Farmaci anti-Parkinson

PARKINSON

Il parkinson è una malattia degenerativa; attualmente si può rallentare ma non si riesce a guarire.

Sintomi:

• acatisia (=incapacità di stare fermi, tremori)

• rigidità muscolare → movimenti a scatti

• bradicinesia (=movimenti rallentati)

• instabilità posturale

I neuroni della substantia nigrea (sta nel mesencefalo) producono DA, a partire dalla tirosina, ad

opera dell'enzima tirosina idrossilasi (TH) e la trasportano allo striato attraverso le vie nigrostriatali.

Nel Parkinson c'è una carenza di TH oppure c'è ma non funziona; questo fa si che non arrivi DA ai

gangli della base, localizzati nei nuclei dello striato (area che regola il movimento e la stabilità

posturale).

La DA è in equilibrio con l'ACh quindi se i livelli di DA si abbassano, si alzano quelli di ACh.

Alti livelli di ACh causano:

• scialorrea (=aumentata salivazione liquida)

• continua peristalsi → al malato sembra che deve andare in bagno anche se non ne ha

bisogno

• aumento della motilità vescicale → stimolazione della minzione

• midriasi e aumento P endoculare → fino ad arrivare al glaucoma

Una possibile terapia è quindi quella di usare F dopaminergici o anticolinergici

Nel corpo striato sono anche presenti recettori GABAergici (il GABA è un NT inibitorio che regola

la coordinazione motoria). Il GABA è controllato da DA e ACh:

• la DA inibisce il GABA → stimolazione motoria

• l'ACh stimola il neurone GABAergico → diminuzione della motilità

Nel Parkinson:

• non arriva la DA → diminuzione attività motoria

• resta l'ACh → diminuzione attività motoria

La substatia nigrea è composta da:

• parte compatta

• parte reticolata

I neuroni dopaminergici hanno il soma nella parte compatta e proiettano DA allo striato

Il corpo striato è composto da due nuclei:

• nucleo lenticolare

◦ globo pallido (esterno e interno)

◦ putamen

• nucleo caudato

Una volta arrivata allo striato la DA trova i recettori:

• D1 → eccitatori → via diretta

• D2 → inibitori → via indiretta

In pratica, quando si è fermi, il globus pallidus internus (GPi) e la substantia nigra, pars reticulata

(SNr) inibiscono il nucleo ventromediale del talamo tramite proiezioni GABAergiche, inibendo le

fibre glutamatergiche che dal talamo stimolano la corteccia motoria.

Quando la corteccia prefrontale o la corteccia sensoriale mandano invece un segnale

(glutamatergico) al putamen, per dire di eseguire un movimento, vengono attivate due vie: la via

diretta, che permette l'inizio del movimento e la via indiretta che impedisce movimenti non voluti.

La via diretta consiste di proiezioni GABAergiche dal putamen verso il GPi, con conseguente

inibizione dell'inibizione del GPi sul talamo, e quindi stimolo della corteccia motoria (quindi, il

segnale di iniziare un movimento che arriva dalla corteccia prefontale viene convertito

effettivamente in un segnale motorio).

La via indiretta invece consiste di proiezioni GABAerghiche dal putamen verso il globus pallidus

externus (GPe) che poi proietta neuroni GABAergici verso il nucleo subtalamico (STN) che a sua

volta innerva con neuroni glutamatergici la SNr (oltre a GPi e substantia nigra compacta (SNc)).

Quindi in questo caso si ha il putamen che inibisce il GPe che quindi non inibisce più il STN che

quindi stimola di più la SNr, portando ad un'inibizione del talamo in modo da impedire eccessiva

stimolazione della corteccia motoria.

La SNc manda neuroni DAergici verso il putamen. Qui vi sono 2 tipi di recettori per la DA:

• D1 → stimolatori sui neuroni del pathway diretto

• D2 → inibitori, sul pathway indiretto.

Nel Parkinson, si ha la perdita di questi neuroni DAergici e quindi in sostanza si inibisce il pathway

diretto e si stimola quello indiretto, portando in entrambi i casi ad un aumentato tono GABAergico

sul talamo (come riportato dall'intensità delle frecce nella figura).

L'ACh ha un effetto opposto alla DA, e normalmente questi due neurotrasmettitori sono in

bilanciamento fra loro. Nel Parkinson, la carenza di DA porta ad un aumento degli effetti dell'ACh

(non c'è una quantità maggiore di ACh, solo che i suoi effetti sono più forti perchè mancano gli

effetti opposti della DA). Le maggiori proiezioni ACh coinvolte nel Parkinson vanno dal cervelletto

verso il talamo. La maggiore attività di queste afferenze è la causa della rigidità e dei tremori tipici

del Parkinson.

Riassumendo:

• DA attiva i D1 nel putamen → attivazione neuroni GABAergici → inibizione GPi e SNr →

inibizione trasmissione GABAergica → stimolazione talamo → stimolazione corteccia

motoria → movimento

• DA attiva i D2 nel putamen → attivazione neuroni GABAergici → inibizione GPe →

inibizione trasmissione GABAergica sul nucleo subtalamico → rilascio glutammato

(stimolante) → stimolazione SNr → attivazione neuroni GABAergici → inibizione talamo

→ inibizione corteccia motoria → inibizione attività motoria

Nel Parkinson manca la DA nei gangli della base quindi

• aumenta la via indiretta (via inibitoria)

• diminuisce la via diretta (via stimolatoria)

Ne consegue un'inibizione dell'attività motoria

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL PARKINSON

LEVODOPA

Non si può dare direttamente DA come F perchè non passa la BEE quindi si dà il suo precursore, la

L-DOPA che nel SNC viene decarbossilata e diventa DA.

Problema: quando somministrata per os

• 70% va nell'intestino → effetti collaterali

• 30% va nel sangue

◦ 1-3% passa la BEE

◦ 27% va nei tessuti periferici → tossicità

La L-DOPA viene quindi assunta insieme alla carbidopa, un inibitore periferico della DOPA

decarbossilasi (a livello centrale la L-DOPA deve diventare DA)

Associazioni:

• L-DOPA e carbidopa → Sinemet

• L-DOPA e benserazide → Madopar

• L-DOPA e Deprenyl

Fluttuazione della risposta → la terapia con levodopa è caratterizzata da periodi ON in cui il F

funziona e periodi OFF in cui non funziona perciò ci sono periodi in cui si interrompe il trattamento

(“drug holiday”). La levodopa va assunta per tutta la vita

Effetti collaterali:

• anoressia, nausea, vomito (80% dei pazienti) per stimolazione dei centri emetici

◦ somministrata con carbidopa o benserazide gli effetti collaterali diminuiscono del 20%

• aritmia e tachicardia (per aumento della sintesi di amine biogene)

• discinesie → bisogna andare in drug holiday

• depressione, ansia, insonnia, confusione → si usa clozapina come adiuvante

• midriasi che poi porta al glaucoma

AGONISTI DOPAMINERGICI

Si suddividono in:

• ergolinici → derivati dell'acido lisergico

• non ergolinici

Agonisti dopaminergici ergolinici:

• Bromocriptina → agonista D2

• Pergolide → agonista D2 e D1

Somministata in associazione con L-DOPA prolunga il periodo ON delle fluttuazioni

Effetti collaterali:

• anoressia, nausea, vomito

• ipotensione posturale

• discinesie

• disturbi mentali

• cefalea (per vasocostrizione cerebrale), artralgie

• rossore, dolore, edema ai piedi →tipico dei derivati dell'acido lisergico → possono portare a

cancrena