Farmaci per il morbo di Parkinson ed altri disturbi del movimento (SLA)

LEVODOPA

La passa facilmente la barriera ematoencefalica, dove diventa dopamina che viene prima accumulata e poi liberata, riducendo la perdita di dopamina. Quindi ogni giorno va somministrata la levodopa poiché costantemente viene metabolizzata. MAO-INIBITORI COMT-Quindi si sono usati degli inibitori degli enzimi che degradano la dopamina: eINIBITORI .La barriera ematoencefalica è costituita da capillari costituiti da un singolo strato di cellule endoteliali. Se ci sono degli spazi, ovvero delle fenestrature, le sostanze che si trovano all'interno dei capillari possono uscire facilmente. Se ci sono delle giunture serrate è più difficile il passaggio delle sostanze. Quindi la caratteristica dei capillari è fondamentale. A livello del fegato i capillari presentano le fenestrature, a livello del cervello, invece, sono presenti le giunzioni serrate tra le varie cellule endoteliali del capillare. Questo perché c'è il pericolo di.

ingestione di sostanze tossiche che possono andare ad intaccare il cervello (meccanismo di difesa da parte del nostro organismo); quindi soltanto le sostanze lipofile possono passare e non le sostanze idrofile. Inoltre, possono passare alcune sostanze grazie a dei carrier-trasportatori che sono selettivi.

La levo-dopa passa la barriera ematoencefalica poiché è lipofila. Quindi viene somministrata per via orale, assorbita a livello intestinale, finisce nel circolo sanguigno periferico dove finisce nei capillari cerebrali. Una volta captata da neuroni dopaminergici diventa dopamina. Questa quantità maggiore di dopamina (indistinguibile da quelli endogeni) viene immagazzinata nelle vescicole per poi essere utilizzata.

La levo-dopa funziona meglio nei pazienti in cui la mancanza di neuroni è minore, quindi questo è il limite della terapia con levo-dopa (questo perché la levo-dopa viene somministrata, ma la patologia prosegue).

Al contrario, la dopamina non passa

la barriera ematoencefalica. In particolare, gli inibitori delle MAO-B sono farmaci che rallentano il metabolismo della dopamina, mantenendola più a lungo. Le MAO-A sono presenti nei neuroni di adrenalina e noradrenalina, mentre le MAO-B sono presenti nei neuroni dopaminergici. Gli inibitori delle MAO-B più comuni sono la selegilina e la rasagilina. Entrambi passano la barriera ematoencefalica e funzionano bene nel cervello. Questi farmaci sono utilizzati anche nella fase iniziale, poiché possono essere somministrati da soli dato che l'organismo sintetizza una quota sufficiente di dopamina. Col passare del tempo, devono essere somministrati insieme alla levo-dopa. Un'altra strada che si può utilizzare è quella di associare alla levo-dopa la carbidopa e la benserazide, che sono inibitori della DOPA-DECARBOSSILASI. Questi farmaci agiscono in periferia, poiché non passano la barriera ematoencefalica. In questo modo potenziano la quantità di levo-dopa che deve passare dalla periferia al cervello.INIBITORI DELLE COMT Tra i farmaci ci sono e che aumentano la quota di levodopa presente, ma soltanto il tolcapone passa la barriera ematoencefalica e blocca la degradazione delladopamina con un'azione centrale, oltre che a quella periferica. La levodopa viene somministrata per via orale ed assorbita a livello dell'intestino tenue. Sul 100% assorbita, il 70% viene persa nel tratto intestinale ed il 30% raggiunge il sangue. Di questo 30% il 27% si distribuisce nei tessuti periferici e quindi l'1-3% di levodopa raggiunge il cervello. Se si aggiunge la carbidopa o la benserazide si inibisce la degradazione della levodopa e dal 70% scende al 40% nel tratto intestinale, quindi il 10% raggiunge il cervello. Studio clinico fatto su pazienti ai quali è stato somministrato un placebo o tre diverse dosi di levodopa (150mg, 300 mg e 600 mg). Poi è stata definita una scala dei sintomi parkinsoniani e, sulla base di questo punteggio si

stabilisce un punto 0 (paziente con tutta una serie di disturbi che viene normalizzato al punto0). Col passare delle settimana si va a monitorare il punteggio clinico. Nel caso del placebo cresce in modo esponenziale perché si ha una progressiva perdita di neuroni. La levo-dopa riduce questo punteggio in base alla dose. A 300 mg l'effetto è più prolungato ma nel tempo peggiora. La dose di 600 mg è la migliore ma tende nel tempo comunque a peggiorare. Con la sospensione del farmaco il punteggio clinico immediatamente peggiora. Questo significa che la levo-dopa è ottima, ma che appena la si sospende i sintomi peggiorano e, come tutti i farmaci, dipende dalla dose. Va incontro a riduzione dell'attività per:

• Desensibilizzazione dei recettori
• Assorbimento della levo-dopa a livello dell'intestino. Questo assorbimento non è costante poiché è legato ad un trasportatore degli amminoacidi aromatici. Se si ha una dieta

ricca di proteine si ha una competizione e quindi l'assorbimento può essere variabile, variando quindi la risposta. Si hanno quindi due fenomeni:

EFFETTO ON-OFF1. : ON quando il paziente non presenta i sintomi, OFF quando improvvisamente finisce l'effetto e quindi il paziente presenta gli effetti = presenza della risposta farmacologica ed assenza della risposta farmacologica. Per ridurre questo effetto si somministra la levo-dopa liquida che è più facilmente assorbibile.

EFFETTO WEARING OFF2. : nel corso della terapia l'efficacia della levo-dopa si riduce.

Altri effetti collaterali causati dalla terapia con levo-dopa sono la COMPARSA DI DISCINESIE (alterazione della programmazione del movimento con impulsi improvvisi dei muscoli, soprattutto di braccia e volto) che possono arrivare a colpire l'80% dei pazienti dopo 10 anni di terapia con levo-dopa.

Si può avere DISTONIA (crampo o spasmo muscolare talora doloroso che nel paziente trattato con

Il levodopa può presentarsi in due momenti: quando il farmaco raggiunge il massimo livello nel sangue oppure prima di assumere la "prima" dose al mattino). Per ridurre la comparsa di questi effetti motori con levodopa, si somministrano gli inibitori delle MAO-B oppure delle COMT, per evitare le variazioni e le fluttuazioni dei livelli dei levodopa nel cervello.

Si ha un sistema di neuroni che producono la dopamina che può andare incontro a neurodegenerazione. Bisogna considerare la presenza di recettori post-sinaptici che si trovano nello striato. Si ha un neurone dopaminergico ed un altro che parte dalla sostanza nera (parte compatta) e proietta allo striato. Da questo terminale viene liberata dopamina che si va a legare ai recettori post-sinaptici presenti nello striato. Con la malattia di Parkinson si ha la riduzione dei neuroni che producono dopamina, senza alterare i neuroni post-sinaptici. Da qui nasce l'idea di somministrare, per

Questa malattia, anche, che si vanno a legare ai recettori post-sinaptici che non sono stati modificati o alterati. Gli agonisti dopaminergici hanno una minor efficacia della levodopa sui sintomi motori. Tutti gli agonisti dopaminergici somministrabili per via orale hanno un'emivita plasmatica più lunga di quella della levodopa; ciò produce una stimolazione più continua dei recettori dopaminergici e riduce il rischio di complicanze motorie. Sono spesso utili nel gestire le risposte on/off delle fluttuazioni dello stato motorio e non presentano problemi di assorbimento o interferenza con cibi proteici.

Questi agonisti dei recettori sono classificati in:

• AGONISTI ERGOLINICI BROMOCRIPTINA: derivati della segale cornuta, che comprendono CABERGOLINA, DIIDROERGOCRIPTINA, LISURIDE, PERGOLIDE, e altri. Sono poco utilizzati perché si possono accumulare a livello polmonare e provocare una pericardite (accumulandosi nel pericardio) inducendo una risposta infiammatoria.

con richiamo di cellule immunitarie con situazione di sofferenza.

• AGONISTI NON ERGOLINICI ROPINIROLO PRAMIPEXOLO: comprendono ropinirolo e pramipexolo. Si legano soprattutto ai recettori D2 e D3. Sono entrambi ben assorbiti dopo somministrazione orale. Possono essere impiegati da soli nella fase iniziale del Parkinson. Il pramipexolo si lega poco alle proteine plasmatiche, viene scarsamente metabolizzato ed è quasi esclusivamente eliminato in forma immodificata con le urine. È efficace nel tremore resistente alla levodopa. La dose terapeutica si raggiunge in una settimana.
• I pazienti affetti da Parkinson hanno la bavetta alla bocca per il mancato controllo della secrezione salivare.
• ANTAGONISTA dei RECETTORI NMDA del GLUTAMMATO: AMANTADINA. È un facilita il rilascio di dopamina nello striato mediante inibizione della sua captazione e possiede attività anticolinergiche. Gli effetti terapeutici dell'amantadina nel PD sono modesti; è utilizzata in monoterapia.

Nel trattamento iniziale di forme lievi in associazione alla levodopa per ridurre le discinesie e le fluttuazioni da essa causate. È ben tollerata e gli effetti collaterali sono lievi; quelli più frequenti sono: edema agli arti inferiori, insonnia, xerostomia, raramente causa psicosi.

Effetti collaterali dei farmaci impiegati nella malattia di Parkinson:

• LEVO-DOPA: Discinesie (improvvisi movimenti involontari) - distonie (postura alterata delle estremità e del tronco) - ipotensione ortostatica - aritmie, disordini psicotici (insonnia, incubi, allucinazioni, confusione) - perdita dell'appetito – nausea – vomito – anoressia - fluttuazioni della risposta motoria - fenomeni di wearing off - sindrome ON e OFF - alterazioni della risposta al farmaco si presentano, entro pochi anni, in almeno il 50% dei pazienti trattati.
• PRAMIPEXOLO e ROPINIROLO e ALTRI AGONISTI DOPAMINERGICI: Discinesia – ipotensione ortostatica – sonnolenza – malessere

generalizzato – allucinazioni – incubi – astenia – amnesia – nausea e vomito – stipsi– stanchezza – sedazione, colpi di sonno, sonnolenza – confusione – ludopatia (pulsione al gioco d’azzardo) -raramente bromocriptina e pergolide possono causare il fenomeno di Raynaud, eritromelalgia, fibrosiretroperitoneale e pleuropolmonare. I derivati ergolinici posso causare raramente anche valvulopatiecardiache.

RASAGILINA e SELEGILINA : Blocco del fascio di His – emorragia gastrointestinale – ipotensione ortostatica– discinesia – rash cutanei – dispepsia – artralgia – mal di testa – perdita di peso – insonnia e confusione (solola selegilina).

TOLCAPONE e ENTACAPONE : Discinesia distonia – allucinazioni – ipotensione ortostatica (solo il tolcapone)– ipertermia (solo il tolcapone) – danni epatici e aumento delle transaminasi (solo il tolcapone)

rabdomiolisi (solo il tolcapone) – Dispep