Farmaci diuretici

Diuretici

Il nefrone è l'unità funzionale del rene. Il rene si suddivide in una porzione midollare ed una corticale. Il nefrone è costituito dal glomerulo che si trova all'interno della capsula di Bowman ed è costituito da una ricca rete capillare che proviene da un'arteriola afferente e da una efferente. La pressione presente a livello arteriolare permette di formare l'ultrafiltrato renale. Il glomerulo si continua con il tubulo contorto prossimale, siamo sempre nella parte corticale del rene; poi continua con l'ansa di Henle che presenta una parte discendente che arriva fino in fondo alla parte midollare del rene e poi risale con un tratto ascendente spesso.

A questo punto si raggiunge il tubulo contorto distale, dove inizia il riassorbimento del sodio e dell'acqua, e poi riscende nel dotto collettore fino ad arrivare all'uretere con la formazione dell'urina vera e propria. Attorno al nefrone ci sono i vasi sanguigni dei capillari che permettono il riassorbimento di sali minerali e di acqua. Circa il 99% dell'ultrafiltrato, infatti, è riassorbito. Quello che viene eliminato sono le scorie azotate come l'urea, l'ammonio e l'ammoniaca che sono frutto del metabolismo dell'organismo.

Riassorbimento nel nefrone

Quando si arriva alla fine del tubulo contorto prossimale ed inizia l'ansa di Henle, è stato riassorbito il 65% del sodio ed altri sali, mentre il cloruro è stato riassorbito per il 60%. All'uscita dell'ansa di Henle rimane il 10% di sodio ed il 10% di cloruro, quindi se ne assorbe il 25%. A livello del tubulo contorto distale e del dotto collettore si riassorbe il 7%. Alla fine del dotto collettore si ha l'uretere in cui di sodio se ne perde il 2% circa. Per far sì che si abbiano tutti questi riassorbimenti sono necessari dei trasportatori per recuperare i cationi, soprattutto il sodio, ma anche il calcio ed il magnesio.

Uso dei diuretici

I diuretici possono servire in caso di edema: si riduce la volemia ed una parte di edema passa nel circolo sanguigno e si ha una conseguente riduzione dell'edema. Il punto in cui si ha il maggiore assorbimento è a livello dell'ansa di Henle ascendente, in quanto è presente un sistema simporto 1Na⁺ -1K⁺ -2Cl^-. I diuretici dell'ansa sono dei diuretici drastici e selettivi che bloccano questo simporto.

I farmaci diuretici sono stati scoperti osservando la struttura sulfonamidica. Una delle prime strategie nel trattamento dell'ipertensione prevede l'utilizzo dei diuretici impiegati in monoterapia nel trattamento dell'ipertensione lieve, in associazione a diverse classi di antiipertensivi per il trattamento dell'ipertensione moderata e grave. I diuretici sono farmaci capaci di incrementare la quantità di ioni sodio nelle urine, il che comporta un'aumentata secrezione di acqua al fine di mantenere l'equilibrio osmotico.

L'aumento della diuresi di acqua e di soluti a livello renale indotta dai diuretici avviene grazie alla capacità di questi ultimi di interferire con specifici meccanismi di riassorbimento ionico, a livello di uno o più segmenti che compongono il nefrone umano. In base alla potenza d'azione sul riassorbimento elettrolitico è possibile distinguerli in diuretici a forte, media e debole intensità d'azione, secondo la percentuale di sodio eliminata dopo l'assunzione del farmaco. La potenza dell'effetto varia dal 2% al 4% per quanto riguarda i diuretici deboli, arrivando fino al 20% con i diuretici drastici.

Classificazione dei diuretici

A oggi però la classificazione più utilizzata è quella che fa riferimento alla porzione del nefrone sulla quale agiscono, pertanto, in base a tale classificazione, i diuretici sono distinti in:

• Inibitori dell'anidrasi carbonica (acetazolamide, metazolamide e diclofenamide)
• Diuretici dell'ansa (furosemide, torasemide, bumetamide e acido etacrino)
• Derivati tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone e indapamide)
• Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplenerone, amiloride e triamterene)
• Diuretici osmotici (mannitolo)
• Antagonisti dell'ADH (conivaptan e tolvaptan)

Tiazidi

Per quanto riguarda la prima classe di farmaci, si tratta di diuretici di media potenza a struttura sulfamidica, il cui meccanismo d'azione consiste nell'inibizione del simporto Na⁺ e Cl^- a livello del primo tratto del tubulo contorto distale. Fisiologicamente tale simporto agisce promuovendo il riassorbimento dai tubuli renali di Na⁺ e Cl^-. L'efficacia del sistema viene potenziata da una pompa del sodio localizzata nella membrana basolaterale. In particolare, il Na⁺ riassorbito penetra all'interno della cellula tubulare e migra verso la membrana basolaterale, dove grazie alla pompa Na⁺/K⁺/ATPasi viene riversato nei liquidi interstiziali e da qui nei capillari peritubulari. Lo ione Cl^- invece, una volta penetrato grazie al simporto nella cellula renale, diffonde verso la membrana basolaterale e fuoriesce mediante un canale specifico. I diuretici tiazidici, inibendo il simporto Na⁺-Cl^-, impediscono il riassorbimento di tali ioni: di conseguenza l'urina si arricchisce di soluti determinando un conseguente richiamo osmotico di acqua, che si traduce in un potenziamento della diuresi.

L'effetto diuretico è tuttavia moderato: l'escrezione massima del filtrato di sodio è pari solo al 5%, poiché circa il 90% del carico filtrato è riassorbito prima di raggiungere il tubulo contorto distale. Le tiazidi sono anche dei deboli inibitori dell'anidrasi carbonica per cui determinano una maggior escrezione di ioni HCO₃^-; tale azione spiegherebbe il debole effetto di questi farmaci anche a livello del tubulo prossimale.

Inoltre, questi farmaci determinano:

• Una maggiore escrezione di K⁺, dovuta alla maggiore quota di Na⁺ che giunge al tubulo contorto distale
• Un aumento dell'escrezione di H⁺, in riferimento all'attivazione dell'antiporto Na⁺/K⁺
• Una riduzione dell'escrezione del Ca²⁺

Dal punto di vista farmacocinetico, le tiazidi sono attive per via orale e sono efficaci in caso sia di acidosi sia di alcalosi. Esistono differenze nell'assorbimento, metabolizzazione ed escrezione dei vari derivati che determinano diversi valori di emivita: per esempio, la clorotiazide e l'idroclorotiazide hanno una durata d'azione di 6-12 h, mentre il clortalidone, un simil-tiazidico, ha una durata maggiore (18-48 h). In genere sono farmaci ben tollerati, tuttavia eventuali effetti tossici si possono presentare a causa dell'eccessiva perdita di potassio.

Questi farmaci possono aumentare la glicemia a digiuno e ridurre la tolleranza al glucosio, pertanto in alcuni individui possono indurre diabete mellito. Si ritiene che l'effetto sulla glicemia sia dovuto a una diminuzione della secrezione di insulina e a una maggiore glicogenolisi. Un altro frequente effetto collaterale di questa classe di farmaci è la ridotta escrezione renale di acido urico con conseguente iperuricemia. Altri effetti collaterali più rari sono: debolezza, parestesia, reazioni allergiche e talvolta riduzione della libido e impotenza.

Meccanismo d'azione dei diuretici tiazidici

Le cellule tubulari distali riassorbono Na⁺ attraverso un co-trasportatore del NaCl posto a livello della membrana apicale (NCC1). Na⁺ viene quindi trasportato attraverso la membrana basolaterale nell'interstizio tramite una Na⁺/K⁺-ATPasi; lo ione Cl^- viene trasportato dal citosol nell'interstizio tramite canali Cl^- (gCl) e forse da un co-trasportatore K⁺-Cl^- (non mostrato). Le cellule epiteliali renali del tubulo contorto distale assorbono anche Ca²⁺ attraverso i canali specifici per il Ca²⁺ posti sulla membrana apicale (TRPV5), e il Ca²⁺ viene trasportato attraverso la membrana basolaterale.