Farmaci diuretici

DIURETICI

Il nefrone è l’unità funzionale del rene. Il rene si suddivide in una porzione midollare ed una corticale. Il

nefrone è costituito dal glomerulo che si trova all’interno della capsula di Bowman ed è costituito da una

ricca rete capillare che proviene da un’arteriola afferente e da una efferente. La pressione presente a livello

arteriolare permette di formare l’ultrafiltrato renale. Il glomerulo si continua con il tubulo contorto

prossimale, siamo sempre nella parte corticale del rene; poi continua con l’ansa di Henle che presenta una

parte discendente che arriva fino in fondo alla parte midollare del rene e poi risale con un tratto ascendente

spesso. A questo punto si raggiunge il tubulo contorto distale, dove inizia il riassorbimento del sodio e

dell’acqua, e poi riscende nel dotto collettore fino ad arrivare all’uretere con la formazione dell’urina vera e

propria. Attorno al nefrone ci sono i vasi sanguigni dei capillari che permettono il riassorbimento di Sali

minerali e di acqua. Circa il 99% dell’ultrafiltrato, infatti, è riassorbito. Quello che viene eliminato sono le

scorie azotate come l’urea, l’ammonio e l’ammoniaca che sono frutto del metabolismo dell’organismo.

Quando si arriva alla fine del tubulo contorto prossimale ed inizia l’ansa di Henle è stato riassorbito il 65% del

sodio ed altri Sali, mentre il cloruro è stato riassorbito per il 60%. All’uscita dell’ansa di Henle rimane il 10%

di sodio ed il 10% di cloruro, quindi se ne assorbe il 25%. A livello del tubulo contorto distale e del dotto

collettore si riassorbe il 7%. Alla fine del dotto collettore si ha l’uretere in cui di sodio se ne perde il 2% circa.

Per far sì che si abbiano tutti questi riassorbimenti sono necessari dei trasportatori per recuperare i cationi,

soprattutto il sodio, ma anche il calcio ed il magnesio.

I diuretici possono servire in caso di edema = si riduce la volemia ed una parte di edema passa nel circolo

sanguigno e si ha una conseguente riduzione dell’edema.

Il punto in cui si ha il maggiore assorbimento è a livello dell’ansa di Henle ascendente (parte più spessa) in

+ + -

quanto è presente un sistema simporto 1Na -1K -2Cl . I diuretici dell’ansa sono dei diuretici drastici e selettivi

che bloccano questo simporto.

I farmaci diuretici sono stati scoperti osservando la struttura sulfonamidica. Una delle prime strategie nel

trattamento dell’ipertensione prevede l’utilizzo dei diuretici impiegati in monoterapia nel trattamento

dell’ipertensione lieve, in associazione a diverse classi di antiipertensivi per il trattamento dell’ipertensione

moderata e grave. I diuretici sono farmaci capaci di incrementare la quantità di ioni sodio nelle urine, il che

comporta un’aumentata secrezione di acqua al fine di mantenere l’equilibrio osmotico. L’aumento della

diuresi di acqua e di soluti a livello renale indotta dai diuretici avviene grazie alla capacità di questi ultimi di

interferire con specifici meccanismi di riassorbimento ionico, a livello di uno o più segmenti che compongono

il nefrone umano. In base alla potenza d’azione sul riassorbimento elettrolitico è possibile distinguerli in

diuretici a forte, media e debole intensità d’azione, secondo la percentuale di sodio eliminata dopo

l’assunzione del farmaco. La potenza dell’effetto varia dal 2% al 4% per quanto riguarda i diuretici deboli,

arrivando fino al 20% con i diuretici drastici.

A oggi però la classificazione più utilizzata è quella che fa riferimento alla porzione del nefrone sulla quale

agiscono, pertanto, in base a tale classificazione, i diuretici sono distinti in:

• Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide, metazolamide e diclofenamide)

• Diuretici dell’ansa (furosemide, torasemide, bumetamide e acido etacrino) = diuretici drastici

• Derivati tiazidici (idroclorotiazide, clortalidone e indapamide)

• Diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, eplenerone, amiloride e triamterene)

• Diuretici osmotici (mannitolo)

• Antagonisti dell’ADH (conivaptan e tolvaptan) TIAZIDI,

Ai fini pratici, le varie classi a cui si fa riferimento in ambito cardiovascolare vengono suddivise in:

+

DIURETICI DELL’ANSA e RISPARMIATORI DI K .

TIAZIDI

Per quanto riguarda la prima classe di farmaci, si tratta di diuretici di media potenza a struttura sulfamidica,

+ -

il cui meccanismo d’azione consiste nell’inibizione del simporto Na e Cl a livello del primo tratto del tubulo

contorto distale. Fisiologicamente tale simporto agisce promuovendo il riassorbimento dai tubuli renali di

+ -

Na e Cl . L’efficacia del sistema viene potenziata da una pompa del sodio localizzata nella membrana

+

basolaterale. In particolare, il Na riassorbito penetra all’interno della cellula tubulare e migra verso la

+ +

membrana basolaterale, dove grazie alla pompa Na /K /ATPasi viene riversato nei liquidi interstiziali e da qui

-

nei capillari peritubulari. Lo ione Cl invece, una volta penetrato grazie al simporto nella cellula renale,

diffonde verso la membrana basolaterale e fuoriesce mediante un canale specifico. I diuretici tiazidici,

+ -

inibendo il simporto Na -Cl , impediscono il riassorbimento di tali ioni: di conseguenza l’urina si arricchisce di

soluti determinando un conseguente richiamo osmotico di acqua, che si traduce in un potenziamento della

diuresi.

L’effetto diuretico è tuttavia moderato: l’escrezione massima del filtrato di sodio è pari solo al 5%, poiché

circa il 90% del carico filtrato è riassorbito prima di raggiungere il tubulo contorto distale. Le tiazidi sono

3-

anche dei deboli inibitori dell’anidrasi carbonica per cui determinano una maggior escrezione di ioni HCO ;

tale azione spiegherebbe il debole effetto di questi farmaci anche a livello del tubulo prossimale.

Inoltre, questi farmaci determinano: + +

a) Una maggiore escrezione di K , dovuta alla maggiore quota di Na che giunge al tubulo contorto

distale + + +

b) Un aumento dell’escrezione di H , in riferimento all’attivazione dell’antiporto Na /K

2+

c) Una riduzione dell’escrezione del Ca

Dal punto di vista farmacocinetico, le tiazidi sono attive per via orale e sono efficaci in caso sia di acidosi sia

di alcalosi. Esistono differenze nell’assorbimento, metabolizzazione ed escrezione dei vari derivati che

determinano diversi valori di emivita: per esempio la clorotiazide e l’idroclorotiazide hanno una durata

d’azione di 6-12 h, mentre il clortalidone, un simil-tiazidico ha una durata maggiore (18-48 h). in genere sono

farmaci ben tollerati, tuttavia eventuali effetti tossici si possono presentare a causa dell’eccessiva perdita di

potassio. Questi farmaci possono aumentare la glicemia a digiuno e ridurre la tolleranza al glucosio, pertanto

in alcuni individui possono indurre diabete mellito. Si ritiene che l’effetto sulla glicemia sia dovuto a una

diminuzione della secrezione di insulina e a una maggiore glicogenolisi. Un altro frequente effetto collaterale

di questa classe di farmaci è la ridotta escrezione renale di acido urico con conseguente iperuricemia. Altri

effetti collaterali più rari sono: debolezza, parestesia, reazioni allergiche e talvolta riduzione della libido e

impotenza. Meccanismo d’azione dei diuretici tiazidici

Le cellule tubulari distali riassorbono Na+ attraverso un co-trasportatore del

+

NaCl posto a livello della membrana apicale (NCC1). Na viene quindi

trasportato attraverso la membrana basolaterale nell'interstizio tramite una

+ + -

Na /K -ATPasi; lo ione Cl viene trasportato dal citosol nell'interstizio tramite

- - + -

canali Cl (gCl ) e forse da un co-trasportatore K -Cl (non mostrato). Le

2+

cellule epiteliali renali del tubulo contorto distale assorbono anche Ca

2+

attraverso i canali specifici per il Ca posti sulla membrana apicale (TRPV5),

2+

e il Ca viene trasportato attraverso la membrana basolaterale

+ 2+ 2+

nell'interstizio dallo scambiatore Na /Ca NCX1 e dal canale PMCA Ca (non

mostrato). I tiazidici inibiscono l'NCC1, con conseguente aumento di

+

escrezione di Na . I tiazidici aumentano anche l'assorbimento delle cellule

2+

epiteliali di Ca da parte di un meccanismo sconosciuto (non mostrato).

Efficacia di una dose molto bassa di idroclorotiazide.

Confronto della caduta In pressione sistolica e

variazione della concentrazione plasmatica di potassio

indotta dal placebo, 6,25 mg / die di idroclorotiazide

(HCTZ), 25 mg / die di HCTZ e 6,25 mg / die di HCTZ più

un valore molto basso la dose (2,5 mg / die) di

bisopropolo (B) bloccante B (6,25 mg / die di HCTZ) è

risultata meno efficace della dose più alta. Tuttavia, la

terapia di associazione è risultata efficace quanto 25

mg / die di HCTZ da solo e ha avuto il vantaggio di non

produrre una riduzione significativa della

concentrazione plasmatica di potassio.

Determinanti della risposta ipotensiva al diuretico tiazidico.

Cambiamenti sequenziali della resistenza vascolare in non

responder (quadrati blu) e responder (cerchi rossi) all'effetto

ipotensivo di un diuretico tiazidico in pazienti con ipertensione

essenziale. Sebbene entrambi i gruppi abbiano avuto una diuresi

iniziale e una riduzione del volume plasmatico, non vi è stato un calo

significativo della pressione sanguigna nei non responder a causa di

un aumento della resistenza vascolare mediata in parte

dall'aumento della produzione di angiotensina IH. In confronto, la

resistenza vascolare è caduta nel tempo nei responder attraverso un

meccanismo sconosciuto. Stato stazionario dopo terapia tiazidica. Modifiche del

bilancio del sodio e del potassio (assunzione meno

escrezione) dopo la somministrazione di 100 mg di

idroclortiazide in 3 soggetti normali. Il saldo negativo è

persistito per quarantatré giorni per il sodio e sei giorni

per il potassio prima che fosse ristabilito uno stato

stazionario in cui l'assunzione e l'escrezione erano

all'incirca uguali.

Dose-dipendenza di tiazidi e arresto cardiaco. Il

rapporto di probabilità per arresto cardiaco primario

in soggetti ipertesi trattati con diversi costi caly di

idroclortiazide (HCT2) con o senza somministrazione

concomitante di un diuretico risparmiatore di

potassio (Ksp), quando si confrontano 25 mp di

idroclortiazide al giorno, si rischia un arresto

cardiaco con arretramento progressivo alle dosi di

tiazide, ma è stato ridotto di un diuretico

risparmiatore di potassio.

Aumentando la dose di idroclorotiazide aumenta l’arresto cardiaco improvviso, perché oltre alla perdita del

cloruro di sodio si perde anche cloruro di potassio. Cioè a livello del tubulo con