Farmaci diuretici

Diuretici

I diuretici sono farmaci che agiscono sul rene aumentando la formazione di urina.

• Azione: incrementano l’escrezione d’acqua riducendo il riassorbimento tubulare degli elettroliti.
• Uso: stati edematosi di diversa origine, patologie caratterizzate da anormale ritenzione idrosalina, patologie cardiovascolari (ipertensione).
• Classificazione: in base al sito d’azione.

È un meccanismo che avviene a livello del nefrone caratterizzato da zone diverse, a diversa permeabilità e con diversa capacità di assorbire acqua ed elettroliti. Si usano quando si vogliono eliminare fluidi in eccesso. Si usano in caso di edema perché se aumento l’eliminazione di acqua e faccio in modo che la concentrazione del sangue sia maggiore, dal punto di vista osmotico questo richiamerà acqua e avrò riduzione di edema.

Fisiologia del rene

Abbiamo in sequenza:

• Capsula di Bowman: riceve il filtrato del glomerulo.
• Tubulo contorto prossimale: permeabile all’acqua, riassorbimento di glucosio, amminoacidi e parte dei sali.
• Tratto discendente dell’ansa di Henle: permeabile all’acqua, poco permeabile agli ioni.
• Tratto ascendente dell’ansa di Henle: impermeabile all’acqua, riassorbimento attivo.
• Tubulo contorto distale: regolazione del pH e della concentrazione elettrolitica.
• Dotto collettore: qui vediamo i siti d'azione dei diuretici.

Tra i primi diuretici usati ricordiamo il calomelano e altre sostanze organo mercuriali. Questo perché Hg interagisce con i gruppi SH delle proteine, che hanno lone pare disponibili e che possono essere facilmente alloggiati in orbitali vuoti. Considerando che sono molte le proteine di trasporto a livello tubulare, e che queste interagivano con questi composti che non venivano assorbiti a livello tubulare si aveva una compromissione dei sistemi di trasporto. Ovviamente non funzionano solo lì e con quelle proteine, per questo sono molto tossici.

Diuretici osmotici

Piccole molecole idrofile inerti.

• Meccanismo: sono riassorbiti in modo limitato da parte dei tubuli renali: formano una soluzione ipertonica richiamando così acqua nei tubuli, incremento di escrezione di acqua e modesto aumento di escrezione di Na⁺.
• Sito d’azione: segmenti del nefrone liberamente permeabili all'acqua.
• Uso: grave riduzione del volume ematico (es. emorragie), ipertensione intraoculare, ipertensione endocranica (edema cerebrale).

Sostanze simili a queste sono usate anche come dolcificanti (xilitolo) → struttura simile agli zuccheri ma non hanno calorie. Gli zuccheri sono metabolizzati e trasformati in qualcos’altro, questi no, sono diuretici.

Anidrasi carbonica (CA)

L’anidrasi carbonica è un metalloenzima (Zn proteina) ubiquitario, cioè diffusa un po’ in tutti i distretti dell’organismo. Lo Zn ha indice di coordinazione 4 e quindi legherà altrettanti ligandi: 3 residui di His e un OH (acqua deprotonata). Catalizza la reazione tra acqua e anidride carbonica. Quando arriva la CO₂ si ha l’attacco nucleofilo da parte dell'OH, si forma un intermedio temporaneamente ciclico, in cui due ossigeni sono legati allo Zn perché si sta formando un’interazione e se ne sta rompendo un’altra. L’acqua comporta il rilascio di ioni bicarbonato e spazzerà il tutto. Una deprotonazione ci riporta all’inizio.

Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAIs): effetto diuretico

C’è un sistema antiporto (proteina di trasporto) tra lo ione Na trasportato dal lume verso l’interno della cellula e dalla cellula verso il lume è trasportato il protone. Il sodio a sua volta dalla parte dello spazio interstiziale trova un sistema di scambio col K, la pompa Na/K ATP dipendente, grazie alla quale il K entra nella cellula e il Na esce. Il K può riuscire per il solito effetto dei canali del K. C’è inoltre un simporto sodio bicarbonato. CO₂ + H₂O dà acido carbonico per effetto dell’anidrasi carbonica, dalla cui idrolisi si forma H⁺ e bicarbonato appunto. I due componenti dell’acido carbonico facilitano il passaggio di Na da una parte all’altra. Da una parte il plasma si basifica, dall’altro per uscita di H⁺ l’urina si acidifica. L’acidificazione neutralizza le sostanze basiche. Più è acida l’urina più è facile eliminare roba basica. Gli inibitori agiscono a livello delle X: l’acido carbonico non diventa CO₂ e H₂O e quindi il bicarbonato anche se si è formato acido carbonico non è assorbito.

Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAIs): strutture

I sulfamidici hanno costituito il punto di partenza per lo sviluppo di queste sostanze.