Farmaci diuretici
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Classificazione chimica La furosemide è uno dei farmaci più
famosi e usati. Qua vediamo la
classificazione a seconda della loro
struttura. L'acido antranilico è il
benzene con un gruppo COOH e
NH2 adiacenti.
Il tetrazolo è bioequivalente al
gruppo carbossilico e quindi vedremo
spesso questa sostituzione.
L'acido etacrinico ha quel C=C
dell'anello aromatico legato
direttamente al C=O, ciò farebbe
pensare che si trattasse di un accettore
di Michael, cioè di un gruppo
suscettibile ad attacco nucleofilo da
parte di nucleofili opportuni come i
gruppi sulfidrilici e in effetti è stato
progettato inizialmente per avere un
meccanismo simile ai mercuriali che
agivano con i gruppi sulfidrilici delle
proteine, in realtà l'acido etacrinico non
funziona con questo meccanismo perché il derivato saturo funziona lo stesso quindi deve esserci un altro meccanismo:
agisce con il sito dello ione cloruro del simporto.
Effetti collaterali
Ipokaliemia (crampi, debolezza muscolare)
Ipomagnesiemia (aumenta il rischio di aritmie)
Ipocalcemia
Iperglicemia (con cautela nei pazienti diabetici)
Ototossici (soprattutto acido etacrinico)
Uso
Ipertensione, in terapia combinata con altri ipertensivi
Edema polmonare che è pericoloso perché può compromettere la capacità respiratoria
Scompenso cardiaco cronico
SINTESI FUROSEMIDE L’acido diclorobenzoico
subisce l’azione dell’acido
cloro solfonico che va
nell’unica posizione possibile,
la meta (non quella fra i due
cloro perché troppo
ingombrata). Successivamente
NH3 porta alla formazione di
sulfanilammide. Dopo l’azione
di questo derivato del furano, la furinmetilammina dà l’attacco nucleofilo nella posizione in orto al gruppo carbossilico
perché risente maggiormente del richiamo elettronico per effetto induttivo (effetto che appunto dipende dalla distanza
dal gruppo in questione). Il diglyme è usato perché è un solvtente alto bollente.
SINTESI ACIDO ETACRINICO Partiamo da un derivato dell’acido acetico
sostituito in posizione 2 da un dicloro fenolo
che è fatto reagire con buttiril cloruro in AlCl3
per dare una Fiedel Craft. L’ossigeno
determinerà la reattività in para. Trattamento
con di metilammina e formaldeide, si forma il
solito elettrofilo di Mannich, e si forma questo
intermedio. A questo punto la metilazione
con ioduro di metile protona l’N, la trimetil
ammina è un buon gruppo uscente e diventa
la driving force della reazione.
Tiazidi (diuretici saluretici)
• Bloccano il simporto Na+/Cl- : determinano
perdita di NaCl (per questo saluretici)
• Sono diuretici di media intensità;
• Determinano anche perdita di K+ (Stimolata la
pompa Na+/K+) ???
• Aumentano il riassorbimento del calcio
• Hanno effetti protettivi su altri tessuti
Siamo a livello del TCD.
Il primo è un simporto Na\Cl dal lume verso
l’interno della cellula, poi dall’interno verso
l’interstizio il flusso coinvolge il solito Na\K ATP
indipendente, canale Cl e canale K. Come al
solito Na e Cl entrano, lo ione Cl esce
attraverso i canali del Cl, lo ione Na viene scambiato con il K e poi di nuovo riesce dai soliti canali. Bloccando il
simporto non entrano Na e Cl, quindi si perde Nacl, perciò saluretici.
Sono di media potenza, più potenti dei diuretici inibitori dell'AC, meno efficaci di quelli dell'ansa, naturalmente sul
riassorbimento d’acqua. C’è in generale una perdita di K perché la pompa resta comunque attiva, se non c’è sodio non
c’è lo scambio col K quindi il K non entra ma continua a uscire. Si è partiti dagli inibitori AC e con l'introduzione
di vari gruppo si è arrivati ad un gruppo di
farmaci che non inibiscono più l'AC ma la pompa
Na/Cl.
SAR:
la saturazione del doppio legame fa aumentare la
potenza.
Leggere. Anche qui abbiamo farmai
importanti, come la CLOROTIAZIDE
e l'IDROCLORORIAZIDE in cui la
differenza è quell'insaturazione del
doppio legame che fa aumentare la
potenza. Durano molto più rispetto
agli altri diuretici. Per un edema
occorre un duretico drastico invece
per una terapia cronica usiamo un
farmaco che aumenta la compliance
del paziente come i tiazidi.
Effetti collaterali
• Ipocaliemia (crampi, debolezza)
• Ridotta tolleranza al glucosio ed iperglicemia (con cautela nei pazienti diabetici)
• Reazioni di ipersensibilità (a casusa dei ruppi solfonammidici)
Uso
• Ipertensione (in associazione: ACE inibitori, diuretici risparmiatori di potassio, betabloccanti, antagonisti
dell’angiotensina) → sono i più usati per la loro lunga durata d'azione
• Edema polmonare
• Scompenso cardiaco cronico
Interazioni tra farmaci
• Digitalici, anastetici, diazossido (potenzia l’azione)
• Insulina, anticoagulanti (diminuisce l’azione)
• Chinidina (Tachicardie potenzialmente fatali) Derivati dei tiazidi
Le SAR sono le stesse. La saturazione
aumenta la potenza,... ecc...
in questo caso abbiamo
CHINETAZONE e METOLAZONE.
• Proprietà simili alle tiazine
• Lunga durata d’azione (legame alle
proteine plasmatiche dovuto al gruppo
solfonamidico, soprattutto elevata
affinità per l’anidrasi carbonica degli
eritrociti (?))
• Picco plasmatico dopo diverse ore
(Eccezione: Mykrox: formulazione ad
azione rapida)
Derivati dalla semplificazione molecolare
• Proprietà simili alle tiazine
• Lunghissima durata d’azione: 48-72h
per clortalidone, 8 settimane per
indapamide (dovto sempre al fatto che
lega le proteine plasmatiche e quindi c'è
una sorta di effetto deposito)
SINTESI TIAZIDI Si parte da un dervato anilinico: la
3Clanilina reagisce con ac
clorosolfonico, avviene una
disostituzione perché la terza
posizione è ingombrata. Poi
ammoniaca. Il sintone viene fatto
reagire con pformaldeide. Due
nucleofili, la formaldeide in mezzo,
avviene la chiusura. Se vogliamo
invece l’insaturazione facciamo la
Cannizzaro con formammide.
SINTESI METOLAZONE Partiamo sempre da un
derivato anilinico che vine
fatto reagire con
cloroformiato di etile e si
forma l’ammide
corrispondente.
Clorosoflonazione e
trattamento con
ammoniaca porta alla
formazione della
solfonammide. Ossidazione,
non è importante come,
l’importante è trasformare il
metile nel gruppo
carbossilico. SOCl2
trasforma il tautomero in Cl,
coordina il gruppo carbonilico e quindi il COOH può fare la chiusura. 2-metil-anilina fa attacco nucleofilo, esce CO-
che diventa COH, l’acido carbammico decarbossila spontaneamente. Addizione di Aldeide dimetil acetale, gli N sono
nucleofili e avviene la chiusura.
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher max-92_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Salerno - Unisa o del prof Sbardella Gianluca.
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