Farmaci diuretici

SINTESI ACETAZOLAMIDE Si parte dal derivato amminosulfidriltiaziolico, la

reazione con anidride acetica porta all’ammide

corrispondente. L’acqua di cloro (lo ione ipoclorito) è

ossidante e determina ossidazione del gruppo

sulfidrilico a SO2 che col cloro diventa il cloro

derivato corrispondente. Soluzione acquosa di

idrossido di ammonio porterà alla solfonammide.

Diuretici dell’ansa o “high ceiling” o drastici

• Bloccano il sinporto Na+/K+/Cl- (interazione sito del

cloro)

• Determinano perdita di Ca2+ e Mg2+

• Agiscono in un tratto del nefrone particolarmente

importante per il riassorbimento del Na+;

particolarmente efficaci

• Hanno una rapida comparsa dell’attività (30min) e

una breve durata d’azione (3-5h);

In questo tratto sodio cloro e K vengono trasporto

insieme per simporto: sodio e cloro vanno insieme e il

K è anche riescreto con i soliti canali. Il Ca può passare insieme al Mg negli spazi interstiziali.

Il sodio è scambiato nell’interstizio sia attraverso la pompa Na/K ATPasi, sia per un simporto col cloruro (quest’ultimo esce

anche attraverso un canale proprio). Tutto questo flusso fa sì che ci sia un’alterazione di cariche (in particolare per via del

clururo) e ciò determina ingresso di Ca e Mg per bilanciare le cariche. Se blocco il sito del cloro per simporto, Na e K non

sono coinvolti direttamente, ma non passano. E se non passa lo ione cloruro non c’è alterazione di carica e non c’è

richiamo di Ca e Mg che vengono eliminati. Sono detti diuretici “drastici” perché agiscono in un tratto in cui il

riassorbimento di Na è assai importante e sono molto efficaci. Che c’entra l’acqua? Se entrano questi ioni aumenta il

gradiente osmotico che richiama acqua, ma se non entrano più, non entra manco l’acqua.

Classificazione chimica La furosemide è uno dei farmaci più

famosi e usati. Qua vediamo la

classificazione a seconda della loro

struttura. L'acido antranilico è il

benzene con un gruppo COOH e

NH2 adiacenti.

Il tetrazolo è bioequivalente al

gruppo carbossilico e quindi vedremo

spesso questa sostituzione.

L'acido etacrinico ha quel C=C

dell'anello aromatico legato

direttamente al C=O, ciò farebbe

pensare che si trattasse di un accettore

di Michael, cioè di un gruppo

suscettibile ad attacco nucleofilo da

parte di nucleofili opportuni come i

gruppi sulfidrilici e in effetti è stato

progettato inizialmente per avere un

meccanismo simile ai mercuriali che

agivano con i gruppi sulfidrilici delle

proteine, in realtà l'acido etacrinico non

funziona con questo meccanismo perché il derivato saturo funziona lo stesso quindi deve esserci un altro meccanismo:

agisce con il sito dello ione cloruro del simporto.

Effetti collaterali

Ipokaliemia (crampi, debolezza muscolare)

Ipomagnesiemia (aumenta il rischio di aritmie)

Ipocalcemia

Iperglicemia (con cautela nei pazienti diabetici)

Ototossici (soprattutto acido etacrinico)

Uso

Ipertensione, in terapia combinata con altri ipertensivi

Edema polmonare che è pericoloso perché può compromettere la capacità respiratoria

Scompenso cardiaco cronico

SINTESI FUROSEMIDE L’acido diclorobenzoico

subisce l’azione dell’acido

cloro solfonico che va

nell’unica posizione possibile,

la meta (non quella fra i due

cloro perché troppo

ingombrata). Successivamente

NH3 porta alla formazione di

sulfanilammide. Dopo l’azione

di questo derivato del furano, la furinmetilammina dà l’attacco nucleofilo nella posizione in orto al gruppo carbossilico

perché risente maggiormente del richiamo elettronico per effetto induttivo (effetto che appunto dipende dalla distanza

dal gruppo in questione). Il diglyme è usato perché è un solvtente alto bollente.

SINTESI ACIDO ETACRINICO Partiamo da un derivato dell’acido acetico

sostituito in posizione 2 da un dicloro fenolo

che è fatto reagire con buttiril cloruro in AlCl3

per dare una Fiedel Craft. L’ossigeno

determinerà la reattività in para. Trattamento

con di metilammina e formaldeide, si forma il

solito elettrofilo di Mannich, e si forma questo

intermedio. A questo punto la metilazione

con ioduro di metile protona l’N, la trimetil

ammina è un buon gruppo uscente e diventa

la driving force della reazione.

Tiazidi (diuretici saluretici)

• Bloccano il simporto Na+/Cl- : determinano

perdita di NaCl (per questo saluretici)

• Sono diuretici di media intensità;

• Determinano anche perdita di K+ (Stimolata la

pompa Na+/K+) ???

• Aumentano il riassorbimento del calcio

• Hanno effetti protettivi su altri tessuti

Siamo a livello del TCD.

Il primo è un simporto Na\Cl dal lume verso

l’interno della cellula, poi dall’interno verso

l’interstizio il flusso coinvolge il solito Na\K ATP

indipendente, canale Cl e canale K. Come al

solito Na e Cl entrano, lo ione Cl esce

attraverso i canali del Cl, lo ione Na viene scambiato con il K e poi di nuovo riesce dai soliti canali. Bloccando il

simporto non entrano Na e Cl, quindi si perde Nacl, perciò saluretici.

Sono di media potenza, più potenti dei diuretici inibitori dell'AC, meno efficaci di quelli dell'ansa, naturalmente sul

riassorbimento d’acqua. C’è in generale una perdita di K perché la pompa resta comunque attiva, se non c’è sodio non

c’è lo scambio col K quindi il K non entra ma continua a uscire. Si è partiti dagli inibitori AC e con l'introduzione

di vari gruppo si è arrivati ad un gruppo di

farmaci che non inibiscono più l'AC ma la pompa

Na/Cl.

SAR:

la saturazione del doppio legame fa aumentare la

potenza.

Leggere. Anche qui abbiamo farmai

importanti, come la CLOROTIAZIDE

e l'IDROCLORORIAZIDE in cui la

differenza è quell'insaturazione del

doppio legame che fa aumentare la

potenza. Durano molto più rispetto

agli altri diuretici. Per un edema

occorre un duretico drastico invece

per una terapia cronica usiamo un

farmaco che aumenta la compliance

del paziente come i tiazidi.

Effetti collaterali

• Ipocaliemia (crampi, debolezza)

• Ridotta tolleranza al glucosio ed iperglicemia (con cautela nei pazienti diabetici)

• Reazioni di ipersensibilità (a casusa dei ruppi solfonammidici)

Uso

• Ipertensione (in associazione: ACE inibitori, diuretici risparmiatori di potassio, betabloccanti, antagonisti

dell’angiotensina) → sono i più usati per la loro lunga durata d'azione

• Edema polmonare

• Scompenso cardiaco cronico

Interazioni tra farmaci

• Digitalici, anastetici, diazossido (potenzia l’azione)

• Insulina, anticoagulanti (diminuisce l’azione)

• Chinidina (Tachicardie potenzialmente fatali) Derivati dei tiazidi

Le SAR sono le stesse. La saturazione

aumenta la potenza,... ecc...

in questo caso abbiamo

CHINETAZONE e METOLAZONE.

• Proprietà simili alle tiazine

• Lunga durata d’azione (legame alle

proteine plasmatiche dovuto al gruppo

solfonamidico, soprattutto elevata

affinità per l’anidrasi carbonica degli

eritrociti (?))

• Picco plasmatico dopo diverse ore

(Eccezione: Mykrox: formulazione ad

azione rapida)

Derivati dalla semplificazione molecolare

• Proprietà simili alle tiazine

• Lunghissima durata d’azione: 48-72h

per clortalidone, 8 settimane per

indapamide (dovto sempre al fatto che

lega le proteine plasmatiche e quindi c'è

una sorta di effetto deposito)

SINTESI TIAZIDI Si parte da un dervato anilinico: la

3Clanilina reagisce con ac

clorosolfonico, avviene una

disostituzione perché la terza

posizione è ingombrata. Poi

ammoniaca. Il sintone viene fatto

reagire con pformaldeide. Due

nucleofili, la formaldeide in mezzo,

avviene la chiusura. Se vogliamo

invece l’insaturazione facciamo la

Cannizzaro con formammide.

SINTESI METOLAZONE Partiamo sempre da un

derivato anilinico che vine

fatto reagire con

cloroformiato di etile e si

forma l’ammide

corrispondente.

Clorosoflonazione e

trattamento con

ammoniaca porta alla

formazione della

solfonammide. Ossidazione,

non è importante come,

l’importante è trasformare il

metile nel gruppo

carbossilico. SOCl2

trasforma il tautomero in Cl,

coordina il gruppo carbonilico e quindi il COOH può fare la chiusura. 2-metil-anilina fa attacco nucleofilo, esce CO-

che diventa COH, l’acido carbammico decarbossila spontaneamente. Addizione di Aldeide dimetil acetale, gli N sono

nucleofili e avviene la chiusura.

SINTESI CLORTALIDONE Acilazione di FC su Cl benzene

fatta con l’anidride dell’ac ftalico

che è una specie acilante. Il

chetone corrispondente viene

nitrato. Questa posizione e non

l’altra perché qui c’è l’effetto sia

del C carbonilico che del Cl, c’è

un effetto additivo. Riduzione

con cloruro stannoso in

ambiente di HCl, che è

fondamentale. Si fa questa

riduzione per non intaccare il

COOH, in ambiente acido

invece il COOH non reagisce.

Nitrosazione e poi trattamento

con anidride solforosa, ac

acetico e un sale di Cu II, porta

alla formazione di un derivato clorosolfonico. Si passa ovviamente per il sale di diazonio. SOCl2 facilita il

comportamento elettrofilo del C , quindi fa in modo che l’ac carbossilico possa fare un attacco nucleofilo

intramolecolare, non attiva il COOH a cloruro (come nella sintesi precedente).

Diuretici risparmiatori di K Siamo nel TCD e dotto

collettore. Sono coinolti i

canali epiteliali del sodio

che funzionano come

quelli che abbiamo già

visto. Abbiamo dei canali

stavolta e no dei simporti

per quanto rigurarda il

lume. Canale del sodio

verso l’interno della

cellula, canale del K in

uscita. Normalmente il Na

entra, viene scambiato col

K e il K esce da una parte

e dall’altra mediante dei

canali opportuni. Sono

canali epiteliali del Na

(Enac). Sono questi che

vengono bloccati, non

entrando il Na non può essere scambiato con il K quindi non c’è ingresso e c’è solo uscita in entrambe le direzioni. C’è

poi una cellula intercalata in cui avviene un meccanismo che coinvolge l’AC, CO2 e H2O che diventano acido

carbonico, H+, bicarbonato che viene scamb