Farmaci contro le anemie

FARMACI CONTRO LE ANEMIE

EMOPOIESI: produzione da cellule staminali indifferenziate di eritrociti, leucociti, piastrine circolanti → formazione di più di 200 miliardi di nuove cellule al giorno in soggetti sani → richiede la presenza di fattori di crescita emopoietici e l’apporto costante di tre elementi nutritivi → ferro, vitamina B12, acido folico.

ANEMIA: riduzione della massa eritrocitaria nel sangue periferico → livelli di emoglobina ed ematocrito inferiori a quelli di soggetti normali di pari età e sesso. I principali sintomi sono pallore, astenia, tachicardia, dispnea, palpitazioni; più raramente si hanno insufficienza cardiaca congestizia e shock ipovolemico.

Classificazione delle anemie: possono essere suddivise in base alla patogenesi, alla concentrazione di Hb nei eritrociti (MCHC), al volume dei globuli rossi (MCV). In base all’MCV:

• MICROCITICHE (<80 fL): sideropenica, sindromi talassemiche, emoglobinopatie

NORMOCITICHE (80-95 fL): emolitica, aplastica, anemie da emorragie acute• MACROCITICHE (MCV > 95 fL): deficit acido folico, deficit vitamina B12, congenite (Fanconi, Blackfan-Diamond)

FARMACI CONTRO LE ANEMIE → ferro, vitamina B12, acido folico, eritropoietina (endogenamente è il fattoreresponsabile in modo specifico della proliferazione e maturazione dei precursori degli eritrociti, quindi portaal mantenimento ed alla funzionalità corretta degli eritrociti).

ANEMIE DA CARENZA di FERRO

L’anemia sideropenica è la più frequente in pratica clinica.

Il fabbisogno giornaliero medio di ferro è 5 mg negli adulti, 15 mg nei bambini (in gravidanza 2-5 voltesuperiore). Il ferro proviene dalla dieta ed il ferro-eme (più facilmente assorbibile), assorbito con la carne, è3+meglio di quello contenuto in vegetali e cereali (Fe ).

L’anemia sideropenica può essere causata da inadeguato apporto dietetico, riduzione

dell’assorbimento (alivello di duodeno e digiuno prossimale), perdite ematiche (emorragie occulte a livello intestinale).Il trattamento prevede l’identificazione e l’eradicazione della causa di deficit marziale e somministrazione diferro.

N.B: il ferro è l’elemento essenziale per il trasporto dell’ossigeno, per la crescita ed il metabolismo cellulare,per la contrazione muscolare → 80% del ferro impiegato per sintesi Hb, 20 % per sintesi mioglobina ed enzimi.I depositi di ferro a livello epatico nella donna sono inferiori rispetto a quelli nell’uomo.A livello umano non ci sono sistemi di detossificazione di ferro. Il ferro proviene dalla dieta per essereassorbito ed immagazzinato, oppure è trasportato e complessato a proteine di trasporto specializzate (quindidi ferro libero nell’organismo ce n’è poco) ed una piccola quantità (0,5-1 mg/die) è persa per esfoliazionedegli enterociti che muoiono

(cellule della mucosa intestinale) e che vengono eliminati con le feci (e con esse un po' di ferro). Il ferro libero, infatti, se presente in eccesso è estremamente tossico. In caso di necessità di somministrazione di ferro come farmaco, è importante conoscere il percorso che subisce ed i meccanismi di regolazione dell'omeostasi nell'organismo.

Negli ENTEROCITI si vede il ferro che proviene con la dieta che può essere o ferro-eme (prontamente assorbito a livello intestinale e già disponibile) o ferro non-eme (ferrico Fe che non può essere assorbito come tale). Un primo enzima (Dcytb) è la ferrico reduttasi duodenale che riduce il ferro ferrico a ferroso (Fe2+) che entra nell'enterocita attraverso il trasportatore DMT1 che è il trasportatore dei metalli divalenti.

Se il fabbisogno di ferro dell'organismo è elevato (ad esempio durante l'accrescimento o in gravidanza) e i depositi degli enterociti

sono scarsi; il ferro assorbito con la dieta è prontamente immesso nel torrente circolatorio tramite la ferroportina. L'efestina facilita la conversione del ferro ferroso a ferrico per far sì che il ferro possa uscire dalla ferroportina (trasportatore in uscita; da dentro la cellula a fuori), e far sì che si leghi alla transferrina. Se il fabbisogno di ferro dell'organismo è basso ed i depositi sono alti; il ferro assorbito con la dieta è immagazzinato con l'enterocita e l'assorbimento a livello intestinale è ridotto. In questo caso il ferro viene legato all'apoferritina per formare la ferritina. A livello dell'epatocita ci sono recettori per la transferrina e, attraverso un meccanismo di internalizzazione del recettore, il complesso transferrina-ferro entra all'interno. Il fegato è un altro importante sito di immagazzinamento del ferro a livello dell'organismo. Complessi transferrina-ferro ferrico

penetrano nelle cellule eritroidi in maturazione mediante meccanismo specifico recettore-mediato con aumentata emopoiesi che si associa ad aumentato numero di recettori per transferrina.

I macrofagi sono deputati alla fagocitosi degli eritrociti senescenti.

Ormone prodotto dagli epatociti quando c'è un consistente accumulo di cellule per inibire la mobilizzazione di ferro dai depositi = epcidina

Il ferro che si somministra per os come farmaco, segue questi processi e solo una certa quantità può essere assorbita.

Quando, la carenza da ferro patologica corretta con la somministrazione di farmaco è ripristinata con i depositi, verrà prodotta epcidina che inibisce la ferroportina mantenendo il deposito pieno, e riduce l'assorbimento del ferro.

L'assorbimento di ferro a livello intestinale è un processo dinamico entro un certo range.

Non esiste un meccanismo specifico di eliminazione del ferro → esfoliazione cellule mucosa intestinale, feci, bile.

urina, sudore (non più di 1 mg complessivo al giorno). Farmacologia clinica La terapia marziale è indicata per l'anemia sideropenica, in gravidanza a partire dal IV mese (per soddisfare i fabbisogni di madre e bambino), nei neonati prematuri o sottopeso alla nascita, nei bambini in fase di allattamento. Il ferro andrebbe somministrato per os 1 h prima o 2 h dopo i pasti (per via parenterale solo in caso di malassorbimento intestinale, perdite ematiche croniche, intolleranza intestinale al ferro o impossibilità di assunzione del ferro per os). La dose iniziale è di 3 mg/kg/die per tre mesi. La terapia si valuta con aumento dei reticolociti a 7-10 gg, dell'Hb a 2-4 settimane, della ferritina a 3-4 mesi. Per os si impiegano preparati ferrosi o ferrici (meglio i primi); per via parenterale (endovenosa o intramuscolo) si impiegano ferro destrano e ferro sorbitolo. In soggetti con carenza di ferro (per quanto riguarda la somministrazione per os): - possono essere

Quotidianamente incorporati nell'emoglobina circa 50-100 mg di ferro- può essere assorbito circa il 25% del metallo somministrato per via orale come sale ferroso. Somministrazione orale di 200-400 mg di ferro elementare al giorno. Quindi è importante sapere la quantità di ferro elementare per compressa in modo da definire la posologia giornaliera. Ad esempio: se una compressa contiene 65 mg, la posologia giornaliera è di 3-4 compresse al giorno; per il fumarato ferroso che contiene 106 mg di ferro elementare si possono assumere 2-3 compresse al giorno.

Effetti collaterali:

• somministrazione per os: diarrea, nausea, vomito, ipercromia delle feci (informare il paziente poiché potrebbe pensare che sia sintomo di un'altra patologia)
• somministrazione parenterale: ipersensibilità fino a shock anafilattico, disgeusia, mialgia, tachicardia, sudorazione

Tossicità:

• Intossicazione acuta osservabile quasi solo nei bambini- Fase 1 (0,5-1 h

dopo ingestione): dolore addominale, vomito grigio-nerastro, diarrea, leucocitosie iperglicemia; i casi severi presentano acidosi e collasso cardiovascolare, coma, morte.

Fase 2 (durata 6-12 h): caratterizzata da miglioramenti; può risolversi o degenerare alle fasi successive

Fase 3 (48-60 h dopo ingestione): ittero, ipoglicemia, sanguinamenti, encefalopatia, acidosi metabolica, convulsioni seguite da collasso cardiovascolare, coma e talvolta morte; reperti autoptici mostrano danni severi a carico di cervello e fegato.

Fase 4 (1-2 mesi dopo): cicatrici (a livello della mucosa gastrointestinale) e stenosi possono causare ostruzione del tratto gastrointestinale superiore.

Intossicazione cronica (emocromatosi) può essere congenita o acquisita -> depositi di ferro in vari organi -> danni irreversibili -> si tratta con salassi o chelanti del ferro (se presente anemia)

Interazioni:

• Antiacidi e tetracicline riducono assorbimento per os
• Acido ascorbico aumenta

L'assorbimento per os del Ferro sembra ridurre l'efficacia di penicillamina e cloramfenicolo.

Controindicazioni: da non somministrare in soggetti con talassemia, emocromatosi, cirrosi, insufficienza renale, ulcera peptica, rettocolite ulcerosa, anemia emolitica.

ANEMIA DA CARENZA di VITAMINA B12

La vitamina B12 è il cofattore di numerose reazioni biochimiche essenziali nell'uomo; essenziale per sintesi di acidi nucleici ed emopoiesi, cofattore per trasporto e metabolismo del folato.

La manifestazione clinica più caratteristica di una carenza di vitamina B12 è anemia megaloblastica, può provocare sindrome neurologica.

Nell'uomo le forme attive sono deossiadenosilcobalamina e metilcobalamina; la cianocobalamina e l'idrossicobalamina sono presenti nei cibi e disponibili come farmaci.

L'assorbimento giornaliero varia da 1-5 μg negli adulti, depositi epatici di 3000-5000 mg, fabbisogno giornaliero 2 μg → i depositi epatici si

esauriscono in circa 5 anni!

La vitamina B12 proviene dalla dieta: carne, pesce, uova, latticini (vegetali ne sono privi!).

Inusuale è la carenza per inadeguato apporto dietetico, più comuni sono i deficit di assorbimento. Deficit di vitamina B12 si osservano in caso di anemia perniciosa (dovuta alla carenza del fattore di Castle che è un fattore prodotto a livello dello stomaco essenziale per l'assorbimento della vitamina B12 nell'ileo distale), malassorbimento, chirurgia addominale, gravidanza, ipertiroidismo, neoplasie, dieta vegetariana → in caso di queste patologie la terapia è farmacologica con vitamina B12 parenterale.

N.B: Deficit di vitamina B12 si manifesta con sintomi sistemici e neurologici (parestesie, amnesia, perdita dell'equilibrio, depressione). Si tratta somministrando vitamina B12.

La cobalamina è un cofattore essenziale per la formazione della metionina.

Un altro meccanismo importante è l'isomerizzazione

ll'enzima metilmalonil-CoA mutasi. Questa reazione è fondamentale nel metabolismo degli acidi grassi a catena ramificata e nel ciclo di Krebs.