Farmaci che modificano il rimodellamento dell'osso

Paratormone (PTH)

Paratormone (PTH) è un ormone secreto dalle ghiandole paratiroidi. Presenta un doppio effetto. Da un lato, assorbe il calcio dall'osso, mentre dall'altro, il paratormone utilizzato come farmaco (esogeno costituito da 34 amminoacidi) promuove il deposito di calcio nell'osso e favorisce l'accrescimento dell'osso.

A livello renale, il paratormone ha un altro ruolo, ovvero quello di riassorbire calcio, ma aumenta l'eliminazione di fosfato. Di calcio nel rene vengono filtrati 90000 mg, ma solo 1000 mg vengono riassorbiti.

Quando è presente una ipocalcemia, causata da una dieta povera di calcio, viene aumentata la produzione e la secrezione di paratormone. Al contrario, se si hanno livelli elevati di calcemia o in presenza di vitamina D3, la secrezione di PTH viene meno. Per mantenere gli equilibri, è necessario stimolare il riassorbimento di calcio dall'osso e questo processo è stimolato dal paratormone.

(D) Diagramma di flusso delle reazioni di biosintesi del calcitriolo.

Minore è l'esposizione alla luce solare, minore è la secrezione di vitamina D3. Inoltre, bisogna considerare che a livello del fegato c'è un deposito di vitamina D come calciferolo e colecalciferolo.

L'osso è costituito da cellule che sono in continua proliferazione. In modo particolare ci sono due tipi di cellule importanti: osteoclasti ed osteoblasti.

Gli osteoclasti (macrofagi dell'osso) provengono da precursori delle cellule immunitarie che assorbono la matrice ossea e liberano il calcio che va nel circolo sanguigno = riassorbimento. Questa fase dura circa 5 settimane.

All'azione degli osteoclasti, in una zona limitrofa, si ha la presenza degli osteoblasti che sono le cellule progenitrici degli osteociti. Queste cellule mineralizzano l'osso.

Il tutto sta in un equilibrio tra la quantità di osso che viene assorbito e la quantità di osso che viene formato. Il problema si ha quando si riduce il calcio nella dieta con

Conseguente attivazione del paratormone che determina il riassorbimento di calcio dall'osso. Queste due cellule sono tra di loro in comunicazione dovuta al ligando di RANK (ligando del recettore per il fattore NF-AT che promuove la proliferazione e la maturazione degli osteoclasti). Questo ligando, però viene sintetizzato dagli osteoblasti e poi va ad agire sugli osteoclasti attivandoli.

Inoltre, c'è un altro sistema di autocontrollo dovuto alla osteoprotegerina (OPG), proteina che viene secreta dagli osteoblasti, si lega al ligando di RANK inibendolo.

Farmaci ad attività prevalente sul riassorbimento osseo bisfosfonati I si vanno a localizzare nell'osso e si depositano nella matrice ossea, solubilizzandosi gradualmente. In questo modo i bisfosfonati solubilizzati penetrano dentro le cellule (osteoclasti) e ne aumentano il processo di apoptosi poiché riducono la sintesi di acido mevalonico) = si riduce il numero delle cellule che riassorbono l'osso.

Così come penetrano all'interno degli osteoclasti determinando apoptosi, aumentano la sopravvivenza degli osteoblasti. Quindi i bisfosfonati hanno una duplice azione.

La calcitonina inibisce la sopravvivenza degli osteoclasti, ma non ha effetti sugli osteoblasti e per questo è poco utilizzata.

Il denosumab è un anticorpo monoclonale che blocca il legame tra RANKL (ligando) e RANK (recettore) determinando inibizione degli osteoclasti che non possono essere attivati.

Se si aumenta l'assorbimento intestinale di calcio, per somministrazione di vitamina D3, si può aumentare ma non tutto il calcio arriva a livello dell'osso. Un altro meccanismo importante è quello di inibire la sintesi di vitamina D3 calcio nella dieta ed il rilascio di paratormone = somministrare ed aumentare il .

Farmaci attivi sulla neoformazione dell'osso:

Teriparatide: frammento dell'ormone paratiroideo costituito da 34 amminoacidi che agisce sullo stesso recettore.

Presente negli osteoblasti. Però, questo frammento determina un effetto di toccata e fuga (azione breve per evitare che si desensibilizzi, come avviene con l'ormone paratiroideo) potenziando la proliferazione ed il differenziamento degli osteoblasti. Un altro effetto è quello di determinare la riduzione dell'espressione del ligando di RANK (RANKL) con conseguente ritardo della maturazione degli osteoclasti che poi vanno più facilmente in apoptosi poiché teriparatide aumenta l'espressione di osteoprotegerina.

Farmaci ad attività mista: Aumento dell'espressione di osteoprotegerina con blocco del ligando di RANK e protezione dei cristalli di idrossiapatite (nucleo di depositi di calcio nell'osso sotto forma di calcio fosfato).