Farmaci antiemetici ed antiulcera

ANTAGONISTI DEI RECETTORI ISTAMINICI H2

Farmacodinamica: questi farmaci sono inibitori competitivi reversibili del recettore H2 della cellula parietale causando il blocco della secrezione gastrica notturna ed, in misura minore, anche della secrezione dopo stimolo (cibo, distensione gastrica, stimolazione vagale). L'inibizione è dose-dipendente. I farmaci in ordine di potenza sono: Famotidina, Roxatidina, Ranitidina, Nizatidina, Cimetidina. Questi farmaci possono indurre anche effetti non correlati al meccanismo d'azione primario:

• Roxatidina: stimola la sintesi e la secrezione di muco gastrico con meccanismi dipendenti da NO
• Ranitidina e Nizatidina: a dosi elevate o dopo somministrazione per via ev, esercitano effetti di tipo colinergico legati principalmente all'inibizione dell'acetilcolinesterasi. Perciò possono causare effetti avversi colinomimetici quali ipermotilità GI e bradicardia.
• Cimetidina: è dotata di effetti antiandrogeni (impotenza).

Cimetidina inibisce le forme CYP-1A2/2C9/2D6/3A4 e riduce il flusso ematico nel fegato interferendo con il metabolismo di Warfarin, Teofillina, Fenitoina, Lidocaina, Alprazolam. Infine inibisce la secrezione tubulare attiva di Chinidina, Diazepam, Ca-antagonisti etc. e Procainamide (uso sconsigliato in pz con IR).

Farmacocinetica: rapido assorbimento per os e biodisponibilità variabile che varia dal 43% (Famotidina) al 90% (Nizatidina). Scarso legame F-P e scarso metabolismo epatico (eccezione: Ranitidina). Eliminazione renale per filtrazione e secrezione tubulare (perciò IR: ridurre dosi). Durata d'azione correlata all'emivita plasmatica e varia da 6h (Cimetidina) a 12h (Famotidina).

Usi: Trattamento e prevenzione delle recidive dell'ulcera peptica: l'uso di questi F garantisce cicatrizzazione dell'ulcera (soprattutto duodenale). Non sono F di prima scelta. Trattamento malattia da reflusso gastroesofageo non complicata. Sono F di 2° scelta.

Scelta nell'esofagite da reflusso grave: somministrare il F la sera per un controllo più efficace e duraturo dell'acidità gastrica.

Tolleranza in cronico: avviene dopo trattamento con dosi elevate. Il meccanismo è sconosciuto ma sembra dipendere da un aumento del numero e/o della sensibilità di R H .2

Gli stessi meccanismi potrebbero essere alla base di fenomeni di rimbalzo che si osservano alla sospensione del F e che si protraggono per 6-8 giorni. Tolleranza e rimbalzo possono spiegare l'alta percentuale di recidive e la ridotta efficacia di questi farmaci in quelle patologie in cui è necessario mantenere un pH gastrico elevato per tempi prolungati (es: esofagiti da reflusso ed ulcere sanguinanti).

Reazioni avverse: le più importanti sono nausea, diarrea, astenia e cefalea.

Interazioni: Questi farmaci, aumentando il pH intragastrico, possono alterare la biodisponibilità dei farmaci. Questi farmaci attraversano la placenta e sono escreti nel latte materno.

ANTAGONISTI DEI R

MUSCARINICI M1

Sono iosciamina, Mepenzolato, pirenzepina, Telenzepina. Riducono la secrezionegastrica basale. Nonostante presentino < effetti collaterali rispetto all’atropina perscarsa affinità su M e M sono impiegati solo in casi di ulcera peptica in pz2 3refrattari agli antistaminici. Pirenzepina e Telenzepina agiscono inibendo lasecrezione gastrica nervosa attraverso il blocco dei R M e quello ormonale attraverso1il blocco dei R M sulle cellule parietali.

INIBITORI IRREVERSIBILI DELLA POMPA PROTONICA

benzoimidazoliI F disponibili per l’uso clinico appartengono alla classe dei ecomprendono: Omeprazolo, Lansoprazolo, Pantoprazolo, Rabeprazolo edEsomeprazolo (enantiomero S dell’Omeprazolo con farmacocinetica diversa). Sonoprofarmaci che devono essere attivati in ambiente acido.

Farmacodinamica: a seguito dell’assorbimento, questi F (basi deboli) raggiungo lecellule parietali attraverso la circolazione ematica e si accumulano all’interno

dei canalicoli secretori in cui, l'ambiente fortemente acido, promuove la conversione di questi F in sulfenamide ciclica. La sulfenamide è un composto instabile in grado di legarsi covalentemente ai gruppi sulfidrilici dei residui di cisteina 813 delle subunità α della pompa protonica causandone il blocco irreversibile; infatti la produzione di HCl da parte delle cellule parietali può essere ripristinata solo di nuove molecole di H-K-ATPasi. Siti aggiuntivi: Pantoprazolo può interagire anche con un residuo di cisteina in posizione 822, mentre Omeprazolo con la cisteina 892 e Lansoprazolo e Rabeprazolo con la cisteina 892 e 321. L'effetto antisecretivo non risulta massimale già dalla 1° somministrazione; infatti, poiché questi F richiedono un ambiente fortemente acido per essere convertiti in sulfenamide ciclica, solo le cellule parietali in fase di attivazione possono subire il blocco farmacologico della.loro funzione secretive, al contrario quelle in fase diquiescenza sfuggono inizialmente all'azione inibitrice. Farmacocinetica: sono instabili in ambiente acido e ciò rende necessaria la loro somministrazione per os sotto forma di preparazioni gastroresistenti. Questi F differiscono tra loro per la biodisponibilità orale: Omeprazolo (bassa poi aumenta), Pantoprazolo e Lansoprazolo (biodisponibilità stabile, 77-90%. Il cibo rallenta l'assorbimento e la somministrazione concomitante di antiacidi ne riduce la sua biodisponibilità). L'emivita è bassa (1h) ma l'effetto antisecretivo acido è lungo a causa della forza di legame tra la sulfenamide ciclica e la pompa protonica. Elevato L FP, ed eliminazione renale-biliare. Questi F vengono metabolizzati da enzimi del CYP450 (isoforme CYP-2C19 e CYP-3A4): Omeprazolo: 2C19. In generale, l'isoforma CYP-2C19 è codificata a un gene soggetto a polimorfismo ed alcuni alleli di questo.

gene esprimono una proteina enzimaticainattiva. Questo spiega perché alcuni individui metabolizzano l'Omeprazolo più lentamente (aumento emivita F) rispetto ad altri. Induce CYP1A1/2 (caffeina, teofillina) ed inibisce CYP2C9 (efenitoina, Warfarin, Carbamazepina, Diclofenac e Tolbutamide) CYP2C19 Substrato ed inibitore della glicoproteina P (Diazepam). (può modificare. In cronico rallenta l'assorbimento della vit. B12 l'assorbimento della Digitale) Lansoprazolo: entrambi ma l'isoforma 2C19 ha un ruolo predominante. Induce CYP1A1/2 Pantoprazolo: entrambi. Rabeprazolo: scarsamente metabolizzato da entrambi. Viene convertito nel fegato atioetere attraverso una reazione non enzimatica di riduzione< interazioni Esomeprazolo: 2C19. Questo F è in grado di inibire lo stesso enzima. Questo è importante per i soggetti metabolizzatori rapidi di CYP-2C19, i quali, come conseguenza dell'inibizione di 2C19 indotta da Esomeprazolo, vengono

convertiti inmetabolizzatori lenti

Usi:

Sindrome da reflusso gastroesofageo: somministrare il F al mattino (20-30 min dopo la colazione) e la seconda dose, se necessaria, dovrebbe essere assunta lasera all'ora di cena

Ulcere gastroduodenali: i più efficaci sono Lansoprazolo, Pantoprazolo e Omeprazolo.

Malattia di Zollinger-Ellison: trattamento di prima scelta (uso di dosi elevate)

Reazioni avverse: cefalea, nausea, dolore addominale e diarrea. La comparsa di reazioni avverse gravi è molto rara; tuttavia sono stati riportati casi di epatite associata all'uso di Omeprazolo o Lansoprazolo, e di nefrite interstiziale indotta da tutti gli inibitori della pompa protonica.

Interazioni: questi F possono potenziare l'assorbimento di antibiotici sensibili all'azione idrolitica dell'acidità gastrica, quali penicilline e macrolidi. Possono ridurre l'assorbimento dell'antimicotico Ketoconazolo. Possono modificare l'assorbimento

dialtri F tramite un aumento del pH gastrico

Limitazioni: non hanno rapidità d'azione, non aumentano il pH intragastrico in maniera consistente e duratura, non effettuano un controllo completo dell'acidità gastrica notturna soprattutto dopo mezzanotte.

INIBITORI REVERSIBILI DELLA POMPA PROTONICA: P-CABF chimicamente eterogenii che agiscono bloccando competitivamente e reversibilmente il dominio di legame dello ione K alla pompa protonica impedendo così alla pp di scambiare il K con H. Il risultato è un blocco della secrezione acida che perdura finché il F non si dissocia dalla pp ed è un blocco rapido perché:

• Sono F stabili in ambiente acido e ciò permette loro di concentrarsi molto di più sui canalicoli secretori
• Non sono profarmaci: questi F come tali si legano immediatamente al sito d'azione -> rapidità d'azione e durata dell'effetto

Mentre la degli inibitori irreversibili dipende

dall'emivita del complesso molecolare tra sulfenamide ciclica e pp, quella degli inibitori reversibili mente l'effetto inibitore massima le dipende dalla loro emivita; inoltre degli irreversibili si ha dopo somministrazioni ripetute, quelle di questi F si ha dopo somministrazione della prima dose. Attualmente è in fase di sviluppo in Europa e negli USA Vonoprazan. ALTRI Antagonisti dei R CCK: Attualmente sono in fase di studio. La Proglumide è un 2 glicopeptide solfato chimicamente correlato con le glicoproteine presenti nel succo gastrico, responsabili della difesa della mucosa GI. Oltre a svolgere un'azione citoprotettiva a livello gastroduodenale mediante l'aumento della normale biosintesi delle PG, inibisce la secrezione gastrica e la motilità intestinale bloccando i R CCK. ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE: Il Misoprostolo è un analogo della PGE 1 utilizzato nella prevenzione e nella terapia dell'ulcera indotta dai FANS. È un

Agonista dei R EP che inibisce la secrezione acida basale e dopo stimolo e favorisce la produzione di muco e bicarbonati. È rapidamente assorbito per os, ha un elevato effetto di 1° passaggio con produzione di un metabolita attivo. Ha breve emivita, la durata dell'effetto è di circa 3h e l'eliminazione è per via renale. L'effetto collaterale principale è la diarrea con crampi addominali. Non può essere usato in gvdz perché causa aborto o parto pretermine per aumento della contrattilità uterina.

CITOPROTETTORI: Proteggono la mucosa gastroduodenale

Sucralfato: complesso costituito da saccarosio octasolfato + idrossido di alluminio. Nell'ambiente acido del lume gastrico (pH<4) l'Al si dissocia e il polimerizza dando luogo alla formazione di un gel viscoso che si deposita sul cratere ulcera.