Farmaci attivi sulle funzioni tiroidee

FARMACI ATTIVI sulle FUNZIONI TIROIDE

La tiroide ha un ruolo importantissimo sul metabolismo dell'organismo e sul benessere dell'organismo. I suoi principali effetti sono: Il fabbisogno quotidiano consigliato di ioduro è 150 μg (200 μg in gravidanza) Lo ioduro assunto con il cibo, con l'acqua o tramite farmaci è rapidamente assorbito → pool del liquido extra-cellulare La tiroide rimuove circa 75 μg di ioduro al giorno dal pool → importante per la SECREZIONE degli ormoni tiroidei. La rimanente parte è escreta con le urine. Se l'assunzione di ioduro aumenta, la captazione di ioduro da parte della tiroide diminuisce! Lo ioduro è trasportato all'interno delle tiroide grazie al NIS (natrium iodide symporter) presente nella membrana basale delle cellule follicolari. Iperclorati e tiocianati inibiscono l'ingresso di ioduro nell'ipofisi (attenzione ai cibi ricchi di questi ioni). Lo ioduro viene ossidato a iodio e si

combina con i residui tirosinici della tiroglobulina → monoidotirosina(MIT) diiodotirosina (DIT) → processo definito ORGANIFICAZIONE dello IODIO. Questo processo viene inibitoda ioduri e tioamidi.

Due molecole di DIT che si accoppiano all’interno della tireoglobulina (che fa da catalizzatore) → T₄

Una molecola di MIT ed una di DIT che si accoppiano all’interno della tireoglobulina → T₃

La liberazione di T₄, T₃, DIT e MIT dalla tireoglobulina avviene per pinocitosi e proteolisi a livello del bordo coloideo apicale → DIT e MIT vengono deiodate e lo iodio riutilizzato. Il processo di proteolisi è inibito dagli ioduri.

T₄ e T₃ nella tireoglobulina sono in rapporto 5:1

Il T₃ penetra nella membrana cellulare dove trova un recettore, ma prima viene trasformato in T₄ e cioè l’ormone tiroideo in forma attiva, tramite un processo di deionidazione.

Mezzi di contrasto, β-bloccanti, corticosteroidi ed amiodarone bloccano questo

Il processo. L'adenoipofisi secerne l'ormone TSH sotto lo stimolo del TRH (liberato dall'ipotalamo) con stimolazione della tiroide alla captazione dello ioduro ed alla captazione degli ormoni tiroidei. Questi effetti hanno un effetto a feedback inibitorio negativo = sistema autoregolato.

Il recettore per gli ormoni tiroidei si trova nel citoplasma e migra nel nucleo ed è costituito da un eterodimero: due subunità diverse. Una prima è il recettore per gli ormoni tiroidei (T) e l'altro è il recettore per l'acido retinoico. Questo eterodimero si va a posizionare sul promotore dei geni che devono essere trascritti con conseguente sintesi di proteine specifiche e selettive.

Se non è presente T qui si lega solo il recettore per il retinoico con un co-repressore che inibisce il processo.

In presenza dell'ormone, invece, si libera il co-repressore e si lega un co-attivatore.

Effetti degli ormoni tiroidei:

• Responsabili di crescita,

sviluppo funzione e mantenimento ottimali di tutti i tessuti dell'organismo →importanza critica per tessuto nervoso, scheletrico e riproduttivo- Effetti dipendono dalla sintesi proteica e dal potenziamento della secrezione ed azione dell'ormonedella crescita → mancanza della tiroide nelle prime fasi della crescita determina ritardo mentaleirreversibile e nanismo (cretinismo congenito)- Lo stato di funzionalità della tiroide influenza velocità di secrezione e degradazione di svariati ormoni(catecolammine, cortisolo, estrogeni, testosterone e insulina)- Molte manifestazioni della iperattività della tiroide assomigliano all'iperattività del simpatico (sistemacardiovascolare) → livelli di catecolammine non aumentati

Impiego terapeutico degli ormoni tiroide

TERAPIA SOSTITUTIVA: indicata in tutti i casi di IPOTIROIDISMO (sia permanente sia transitorio); trattamentoeffettuato solitamente con L-tiroxina (continuativo e protratto per

L'intera durata della vita). L-T è un precursore ormonale fisiologicamente secreto, convertito a L-T in periferia, ha una lunga emivita4 3 (somministrazione una sola volta al giorno), ottimizzazione agevole del trattamento (monitoraggio FT, FT e3 4TSH). L-T si usa solo in condizioni che rendano inefficace la 5'-deiodasi.

3IPOTIROIDISMO - Sindrome derivante da carenza di ormoni tiroidei. Si manifesta con un rallentamentogenerale di tutte le funzioni dell'organismo:

• Nel bambini: forte ritardo della crescita e dello sviluppo con conseguente nanismo e ritardo mentaleirreversibile
• Nell'adulto: rallentamento di tutte le funzioni dell'organismo

Ipotiroidismo iatrogeno: interruzione terapia con agente tireodeprimente. In tutti gli altri casi si effettua una terapia sostitutiva. La terapia è quella di somministrare l'ormone tiroxina. Ci può essere, però, tossicità derivata dalla dose di tiroxina somministrata. Nel bambino si ha irrequietezza, insonnia,

accelerazione maturazione ossea e crescita. Nell'adulto nervosismo, intolleranza al caldo, palpitazioni, tachicardia, calo ponderale inspiegabile (aumento rischio di fibrillazione atriale ed accelerazione osteoporosi nell'anziano in seguito a trattamento cronico).

Farmaci antitiroidei = TIOAMIDI che bloccano la perossidasi della ghiandola tiroide che trasforma loioduro in iodio, inibiscono la deiodinasi (enzima che porta alla sintesi dell'ormone tiroideo).

Questi farmaci sono: METIMAZOLO (carbimazolo) e PROPILTIOURACILE

Sebbene siano numerosi i composti in grado di interferire direttamente o indirettamente con la sintesi degli ormoni tiroidei, sole le tioamidi ed in particolare metimazolo, carbamizolo e propiltiouracile rappresentano la terapia farmacologica dell'ipotiroidismo.

Sono molecole relativamente semplici contenenti un gruppo sulfidrilico e una tiourea in struttura eterociclica. Il carbamizolo, un analogo del metimazolo che viene quasi completamento convertito

inmetimazolo nell'organismo, è prevalentemente utilizzato nel Regno Unito. Le tioamidi vengono concentrateattivamente contro un gradiente di concentrazione nel tessuto tiroideo. Il loro effetto principale è inibire lasintesi degli ormoni tiroidei interferendo con la iodinazione, mediata dalla perossidasi tiroidea, dei residuitirosinici nella tireoglobulina, un passaggio fondamentale per la sintesi della T3 e della T4. Nel tempo, l'inibizione della sintesi degli ormoni tiroidei porta ad un esaurimento dei depositi tiroidei di tireoglobulinaiodata a cui segue una diminuzione della concentrazione degli ormoni tiroidei circolanti. A questo punto gli effetti terapeutici delle tioamidi diventano evidenti.

Nei pazienti con ipotiroidismo ad eziologia autoimmune (malattia di Graves) questi principi attivi riducono le concentrazioni sieriche degli anticorpi anti recettore TSH, l'espressione cellulare delle molecole di adesione e i livelli circolanti dei recettori.

Solubili di IL-2 e IL-6. Dati sperimentali indicano che i farmaci antitiroidei possano indurre apoptosi dei linfociti intratiroidei e ridurre l'espressione dei HLA classe II. Alcuni studi hanno mostrato che durante il trattamento con antitiroidei aumentano le cellule T-suppressor e diminuiscono i Th, i NK e i linfociti T intratiroidei attivati. È ancora discusso se questi effetti immunosoppressori siano direttamente ascrivibili ai farmaci antitiroidei o se siano secondari al ripristino dell'eutiroidismo indotto dalla terapia. Scomparsa dei granulociti.