Farmaci antibatterici

NOTA BENE:

in caso di terapia prolungata è bene valutare gli enzimi tubulari alaninoamino peptidasi (AAP) e N-

▪ acetilglucosamina (NAG): valutazione renale specifica

valutare la Cl : valutazione renale aspecifica

▪ Cr

3) Blocco neuromuscolare

A dosi molto elevate gli aminoglicosidi possono provocare un effetto curaro-simile, con blocco muscolare che

causa paralisi respiratoria con apnea. Generalmente si verifica dopo installazione intrapleurica o

intraperitoneale di un’alta dose di farmaco, tuttavia è stata anche osservata dopo somministrazione via IV,

orale, IM.

i pazienti affetti da miastenia gravi sono particolarmente suscettibili

▪ Gli amminoglicosidi possono inibire il rilascio pregiunzionale di Ach e ridurre la sensibilità post-sinaptica

al neurotrasmettitore, ma il Ca annulla tale effetto

2+

di solito tale effetto avverso è reversibile con utilizzo di Ca gluconato (somministrato subito) o inibitori

▪ di acetilcolinesterasi (neostigmina, edrofonio).

In ordine decrescente di potenza per il blocco neuromuscolare:

neomicina > kanamicina > amikacina > gentamicina > tobramicina

▪

4) Altri effetti sul SN

La somministrazione di streptomicina può causare:

disfunzione del nervo ottico, inclusa la formazione di scotomi (ampliamento del punto cieco).

▪ neurite periferica

▪ parestesia

▪

5) Reazioni allergiche

Sono fenomeni rari, dato che hanno scarso potenziale allergico. Possono causare shock anafilattico e la

sindrome di Steven-Johnson, una reazione da ipersensibilità che coinvolge la pelle e le mucose.

CHINOLONI

Struttura chimica I chinoloni sono antibiotici battericidi a struttura biciclica o triciclica

il cui capostipite, ottenuto nel 1962 per via sintetica è l’acido

nalidixico, un derivato prodotto dalla sintesi della clorochina, una

delle molte sostanze studiate negli USA contro la malaria subito

dopo la 2° guerra mondiale.

Se ne riconoscono 4 generazioni che in ordine crescente portano

all’ampliamento dello spettro antibatterico e delle indicazioni

terapeutiche ed un’azione battericida più rapida caratterizzata da

una differente farmacocinetica. atomo di fluoro

I fluorochinoloni ottenuti a partire dal 1980 si distinguono per la presenza di un in posizione

anello piperazinico

6 dell’anello fenolico centrale (sono analoghi sintetici fluorurati dell’acido nalidixico) e di un

in posizione C7: si tratta di molecole a basso peso molecolare e lipofile (solo l’acido pipemidico è idrofilo).

Meccanismo d’azione

antibiotici battericidi

I chinoloni sono che bloccano la sintesi del DNA batterico inibendo l’azione di due enzimi

appartenenti alla classe delle topoisomerasi:

la topoisomerasi II (DNA girasi): è costituito da due

▪ subunità, la A e la B. L’inibizione della sbunità A da parte dei

chinoloni previene il rilasciamento del DNA superspiralizzato

positivamente, tappa necessaria per la normale trascrizione

e replicazione. Tale enzima è prevalentemente presente nei

Gram-.

La DNA girasi normalmente introduce in modo continuo dei

superavvolgimenti negativi secondo tale modello:

a) rompendo reversibilmente uno dei due filamenti della doppia elica per creare un passaggio di DNA

b) facendo passare la parte sottostante del filamento attraverso la rottura nel filamento sovrastante

c) risaldando la rottura in modo da creare un superavvolgimento negativo (richede ATP) e

dissociandosi dal DNA

d) stabilizzando i filamenti separati

la topoisomerasi IV: la sua funzione è quella di separare le 2 catene di DNA durante la replicazione e

▪ una sua inibizione interferisce con la separazione del DNA cromosomiale replicato nelle rispettive cellule

figlie durante la divisione cellulare. È prevalente nei Gram+.

Le cellule eucariotiche sono prive della DNA topoisomerasi IV ma contengono la topoisomerasi di tipo II che

rimuove i superavvolgimenti positivi nel DNA per evitare che si aggrovigli durante la replicazione (tale enzima

è bersaglio di farmaci antitumorali. I chinoloni inibiscono la topoisomerasi di tipo II eucariotica solo a

concentrazioni nettamente superiori.

Classificazione

1° GENERAZIONE 2° GENERAZIONE 3° GENRAZIONE 4°GENERAZIONE

Chinoloni urinari Chinoloni sistemici Fluorochinoloni Fluorochinoloni

Acido pipemidico 1°generazione: short-acting Lomefloxacina

Acido nalidissico

Acido ossolinico Rosoxacina Norfloxacina Fleroxacina

Cinossacina Milossacina Ofloxacina Sparfloxacina

Flumechina Levofloxacina Moxifloxacina

Acido piromidico Ciprofloxacina Trovafloxacina

Enoxacina Temofloxacina

2°generazione: long-acting Gemifloxacina

Pefloxacina Tosufloxacina

Rufloxacina Clinafloxacina

1° GENERAZIONE 2° GENERAZIONE 3° GENRAZIONE 4°GENERAZIONE

Fluorochinoloni Fluorochinoloni

Chinoloni urinari Chinoloni sistemici

Cocchi Gram + (a. ossolinico) Cocchi Gram + Cocchi Gram + Cocchi Gram +

Bacilli Gram - Bacilli Gram - Bacilli Gram - Bacilli Gram -

Mycoplasma Mycoplasma Anaerobi

Clamydia Clamydia

Per quanto riguarda la potenza di tali antibibiotici:

dalla 1° alla 2° generazione si ha un aumento netto di potenza

▪ dalla 2° alla 4° generazione la potenza è simile tra i vari farmaci.

▪

Per quanto riguarda lo spettro d’azione invece:

la 1° generazione: attiva quasi esclusiva verso batteri Gram- aerobi (Enterobatteri, escluso Pseudomonas)

▪ la 2° generazione: attiva sia contro i Gram- (E. coli, Proteus, Pseudomonas) ed azione limitata verso

▪ Gram+

la 3° generazione: attiva verso Gram+ (S. pneumoniae); meno efficaci verso Pseudomonas

▪ la 4° generazione: spettro allargato verso aerobi Gram+ (Enterococchi, Streptococchi, Stafilococchi),

▪ batteri a localizzazione endocellulare o privi di parete.

Tra le varie caratteristiche di questi farmaci importante è il fatto che si trovano sia nell’ambiente extracellulare

che all’interno della cellula, motivo per cui li posso utilizzare per eliminare batteri che risiedono all’esterno della

cellula oppure per microbi intracellulari come Legionella, Mycoplasma e Clamidia poiché attraversano bene le

membrane cellulari.

CHINOLONI DI 1°GENERAZIONE

azione quasi esclusiva su Gram- aerobi (soprattutto Enterobatteri, escluso Pseudomonas)

▪ somministrazione orale

▪ scarsa diffusione tissutale e rapida eliminazione renale

▪ metabolismo prevalentemente epatico (composti idrossilati ancora attivi

▪ elevata stabilità chimica, attività indipendente dal pH nel range pH=4-9

▪ uso terapeutico: esclusivamente infezioni urinarie

▪

Acido nalidissico

Il composto esercita un’attività di tipo battericida grazie all’inibizione della replicazione del DNA batterico

secondaria al blocco dell’enzima girasi nei batteri. Ha bassa potenza, oggi non più usato ma veniva utilizzato

per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie.

Lo spettro antibatterico dell’antibiotico è ristretto ai Gram- e soprattutto E. coli. Non ha attività contro

Pseudomonas ma è abbastanza efficace contro Proteus, Klebsiella, Shigella. Non è più usato

Acido piromidico

Si differenzia dall’acido nalidissico per maggiore attività (2-4 volte) e t1/2= 3h; il farmaco mostra incremento

di concentrazione nei giorni successivi alla somministrazione.

Acido ossolinico

Lo spettro d’azione comprende oltre ai Gram-, alcuni Gram+ come gli stafilococchi; presenta ridotto legame

farmaco-proteico ed una t1/2 di circa 2h.

La metabolizzazione avviene a livello epatico con la formazione di B-idrossiderivati sull’anello pirrolidinico: i

metaboliti sono più attivi del farmaco da cui derivano.

CHINOLONI DI 2°GENERAZIONE

Sono dotati di uno spettro d’azione più ampio sia sui Gram- (incluso Pseudomonas) che sui Gram+.

Hanno una migliore farmacocinetica e minor metabolizzazione, ma la loro limitazione sta nella bassa

biodisponibilità sistemica.

Acido pipidemico

Scarsamente metabolizzato, raggiunge buone concentrazioni plasmatiche e presenta bassi legami farmaco-

proteici; la t1/2 è pari a 3h. Ha migliore diffusione tissutale

Flumechina

Ha una struttura benzochinozolinica che la differenzia da altri chinoloni; il farmaco è attivo sui Gram- e su

alcuni Gram+ (Stafilococchi).

La MIC è migliore rispetto all’acido nalidissico; ha elevato legame farmaco-proteico e t1/2 di circa 7h.

CHINOLONI DI 3° GENERAZIONE

Sono attivi contro le infezioni da S.pneuomoniae e altri batteri Gram+, risultano però un po’ meno efficaci nel

trattamento delle infezioni da P. aeruginosa; esempi sono i seguenti farmaci.

Ciprofloxacina Pseudomonas, E.

Molto usata nelle infezioni delle vie urinarie, nelle infezioni delle vie respiratorie da Gram- (

coli, Klebsiella, Shigella ). Stafilococco

Ha una buona attività verso lo anche se non è il farmaco di riferimento e verso la

▪ Legionella

efficace verso il B. antracis.

▪

L’utilizzo esteso è legato alla lenta capacità di sviluppare resistenza verso di essa. Ha un’ottima escrezione

urinaria e questo è fondamentale affinchè si possano trattare bene le infezioni delle vie urinarie.

È utilizzata nelle seguenti condizioni cliniche:

infezioni polmonari nosocomiali HAP (pazienti intubati, con respirazione assistita), sostenute da Gram-

▪ rispetto alle polmoniti acquisite in comunità CAP, dove predomina lo Pneumococco

infezioni addominali

▪ infezioni delle vie urinarie complicate (presenza di alterazioni anatomiche, calcolosi, dilatazioni,

▪ reflusso vescico ureterale) e non complicate che non dipendono da alterazioni morfologiche delle vie

urinarie.

antrace: profilassi antimicrobica per sospetta esposizione

▪ meningite: immunoprofilassi negli adulti (500 mg), come alternativa alla rifampicina

▪

Dosaggio: 500-750 mg ogni 8-12 ore.

Levofloxacina

È l’enantiomero levogiro della ofloxacina. Efficace contro i Gram-, aumenta l’attività verso i Gram+ (buona

ma non eccezionale verso lo Streptococco pneumoniae e lo Stafilococco) ed è attiva verso Mycoplasma e

Clamidia.

È’ usata per trattare le infezioni batteriche come:

sinusite batterica acuta

▪ 500mg; 10-14 giorni

o

esacerbazioni batteriche acute di bronchite cronica (adeguatamente diagnosticata in riferimento

▪ alle linee guida nazionali e/o locali sul trattamento delle infezioni delle vie respiratorie), quando è

considerato inappropriato l’uso di agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento

iniziale di tale infezione o quando hanno fallito la risoluzione dell’infezione

250-500mg; 7-10 giorni

o

polmoniti acquisite in comunità (CAP): quando è considerato inappropriato l’uso di a