insulina e ipoglicemizzanti orali - ormoni gonadici - farmaci attivi su funzioni tiroidee - farmaci che rimodellano l'osso

FARMACOLOGIA ENDOCRINA

Fattori ipotalamici ed ormoni ipofisari

L'ipofisi è suddivisa in due lobi: adenoipofisi (anteriore) e neuroipofisi (posteriore). L'adenoipofisi è costituita da cellule differenziate che secernono una serie di ormoni, come l'ormone ACTH, TSH, GH, LH, FSH e prolattina (PRL).

La neuroipofisi, invece, contiene le terminazioni nervose di neuroni che nascono nell'ipotalamo e produce due neuroni: ADH (ormone antidiuretico) ed OSSITOCINA (OT).

È presente una doppia capillarizzazione dei vasi sanguigni che si capillarizzano a livello dell'ipotalamo, poi convergono su vasi sanguigni che arrivano all'adenoipofisi dove vanno a capillarizzarsi normalmente con convergenza di vasi sanguigni venosi nel circolo generale.

L'adenoipofisi produce una serie di ormoni che finiscono nel circolo sanguigno e raggiungono gli organi bersaglio. ACTH o adrenocorticotropo agisce sulla corteccia surrenale per la produzione dei glucocorticoidi.

secretosotto l'effetto del CRH.

TSH ormone tireostimolante che è secreto sotto l'effetto del TRH.

Gli ormoni prodotti dalla tiroide sono tiroxina e triiodotironina.

Prolattina, ormone che stimola la montata lattea dopo il parto, che viene liberata per azione della dopamina (neurotrasmettitore).

L'ormone follicolo stimolante e l'ormone luteinizzante sono liberati, a loro volta, dall'azione di ormoni ipofisiotropici ipotalamici (peptidi che stimolano l'adenoipofisi = collegamento tra ipotalamo e adenoipofisi) da parte di TRH (ormone rilasciante le gonadotropine).

ADH libera, anch'esso la ACTH.

GnRH = fattore che libera l'ormone della crescita, somatotropo.

L'ormone della crescita è prodotto dall'adenoipofisi sotto lo stimolo del fattore GHRH. Inoltre, l'ipotalamo produce la somatostatina la quale inibisce l'ormone della crescita = azione stimolante ed inibitoria.

L'ormone della crescita viene secreto e

raggiunge le cellule bersaglio dove va a liberare un fattore secondario, fattore di crescita simile all'insulina (IGF-1), che a sua volta raggiunge i suoi organi bersaglio. MENOTROPINE: gonadotropine estratte dalle urine di donne in post-menopausa che contengono una sostanza simile all'FSH (ma che ha il 4% dell'effetto di questo) ed una sostanza simile all'LH. Oggi, invece, FSH ed LH sono prodotte con la tecnica del DNA-ricombinante. ▪ FSH-ricombinante: follitropina-α e follitropina-β che si differenziano soltanto per la composizione delle catene glucidiche laterali ▪ LH-ricombinante: luteotropina α Gonadotropina corionica umana: è prodotta dalla placenta ed è escreta con le urine da cui si può raccogliere e concentrare. È una glicoproteina con catena α costituita da 92 aa identica alla catena α delle gonadotropine LH ed FSH ed una catena β con 145 aa simile a quella di LH. Esiste anche una gonadotropina

corionica umana ottenuta con le tecniche del DNA-ricombinante. Le forme naturali si somministrano per via intramuscolare, quelle ricombinanti per via sottocutanea.

Impieghi clinici:

• Induzione dell'ovulazione in donne con anovulazione
• Sovra-stimolazione ovarica controllata
• Infertilità maschile

Tossicità:

• Donna: sovra-stimolazione ovarica (ingrossamento delle ovaie, ascite, idrotorace, ipovolemia, raramente shock) e gravidanze multiple (con rischio di diabete gestazionale, pre-eclampsia, parto pretermine), cefalea, depressione, edema e pubertà precoce.
• Uomo: rischio di ginecomastia

Ormone rilasciante le gonadotropine (gonadorelina o GnRH) e i suoi analoghi GOSARELINA, ISTRELINA, LEUPROLIDE, NAFARELINA e TRIPTORELINA. Gli analoghi sono più potenti ed hanno un'azione più prolungata del GnRH.

Impieghi:

• Infertilità femminile
• Infertilità maschile
• Diagnosi di risposta alla secrezione di LH
• Suppressione della produzione di

gonadotropina nei seguenti casi:

1. Sovra-stimolazione ovarica controllata
2. Endometriosi
3. Cancro alla prostata

Tossicità:

• Donna: il trattamento prolungato può causare i classici segni della menopausa (cefalea, senso di testa vuota, nausea, vampate di calore al volto, sudorazione) e tumefazione nel sito di iniezione.
• Uomo: si possono osservare, dopo trattamento cronico, vampate, sudorazione, edema, ginecomastia, riduzione della libido, riduzione dell'ematocrito, ridotta densità ossea e reazioni nella sede di iniezione.

Antagonisti del recettore GnRH:

Decapeptidi sintetici: GANIRELIX, CETRORELIX, ABARELIX e DEGARELIX che inibiscono la secrezione di LH e FSH. Gli usi sono gli stessi degli agonisti che, però, andranno somministrati cronicamente.

Ormoni gonadici:

È presente un'asse (ipotalamo-ipofisi-gonadi) gonadico che regola le gonadi: l'ipotalamo che produce il fattore GnRH, l'adenoipofisi secerne le due gonadotropine (LH e FSH) che agiscono

sulle gonadi con successiva produzione di ormoni, quali testosterone (uomo), estrogeni e progestinici (donna). Gli estrogeni hanno un'azione di feedback inibitorio bloccando a livello dell'ipofisi la secrezione di FSH e LH e a livello dell'ipotalamo la secrezione del fattore rilasciante le gonadotropine (GnRH) = inibizione della secrezione di gonadotropine ipofisarie (FSH e LH) e quindi viene a mancare l'effetto sulle gonadi con conseguente inattivazione del follicolo ovarico e del ciclo mestruale. Oltre a questo feedback inibitorio, gli estrogeni hanno anche un'azione positiva che determina l'attivazione dell'asse. Questa attivazione si verifica in due modi: stimolazione della liberazione del GnRH dall'ipotalamo, il quale agisce positivamente sull'ipofisi e quindi sulla secrezione di FSH e LH che porta alla secrezione di gonadotropine. Quindi gli estrogeni hanno una duplice azione; invece, i progestinici hanno solo l'azione di feedback.negativo.Sintesi di androgeni, estrogeni e progestinici Questo passaggio avviene nella corteccia surrenale, non nelle gonadi. Sintesi del testosterone Il testosterone deriva dal progesterone. Nelle cellule di Leydig dei testicoli si ha la sintesi che porta alla formazione di testosterone. Ciclo mestruale Aumenta la secrezione di LH e FSH perché la concentrazione plasmatica di estrogeni è bassa ed esercita uno scarso feedback negativo → vari follicoli antrali iniziano ad ingrandirsi e secernere estrogeni. Successivamente comincia ad aumentare la concentrazione plasmatica di estrogeni → un follicolo diventa dominante e secerne elevate quantità di estrogeni = ↑ concentrazione plasmatica estrogeni. La secrezione di FSH e la sua concentrazione diminuiscono, causando atresia dei follicoli non dominanti. L’aumento degli estrogeni plasmatici esercita un feedback positivo sulla secrezione di gonadotropine → picco di LH = OVULAZIONE + la cellula uovo completa la sua.

prima divisione meiotica ed il follicolo secerne meno estrogeni. L'ovulazione è quando dal follicolo ovarico si libera l'ovulo che, raggiungendo le tube, può essere fecondato. Nel caso in cui non venga fecondato va incontro a degradazione ed eliminazione. Aumentando le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progesterone date dalla formazione del corpo luteo si ha l'inibizione delle secrezione di LH e FSH e quindi le concentrazioni plasmatiche diminuiscono. Il corpo luteo inizia a degenerare e a diminuire la sua secrezione ormonale. Le concentrazioni di estrogeni e progesterone calano → inizia ad aumentare la secrezione di FSH e LH perché manca il feedback negativo = inizia un nuovo ciclo! L'idea è stata quella di somministrare gli estrogeni alla fine della mestruazione per bloccare l'innesco del ciclo mestruale, prevenendo il picco fisiologico degli estrogeni ed il conseguente picco di LH e FSH. Se si somministra un derivato dell'estradiolo,

Il levonorgestrel (forma stabile per via orale e derivato del progesterone), si può utilizzare in prevenzione dell'ovulazione come contraccettivo. I bersagli sono due: blocco a livello dell'ipotalamo di GnRH ed azione diretta sulle cellule gonadotrope inibendo la secrezione di LH e FSH prevenendo il ciclo mestruale = si inibisce l'avvio (il trigger) del ciclo mestruale.

Se la donna dimentica di assumere per un giorno la pillola contraccettiva non succede nulla, ma se i giorni diventano due si può avere l'avvio del ciclo, quindi bisogna utilizzare per sicurezza altri mezzi contraccettivi.

I progestinici che si utilizzano in associazione con gli estrogeni sono fondamentali poiché i due ormoni cooperano allo stesso effetto. L'estrogeno ad alti dosaggi può essere pericoloso per innesco di carcinoma alla mammella e quindi, il progestinico, cooperando con l'estrogeno, permette di utilizzare una dose inferiore di estrogeno. Inoltre,

Progestinici hanno un altro effetto in quanto alterano il movimento dello sperma che ha raggiunto l'utero e crea un ambiente sfavorente la fecondazione. Progestinici derivati del 19-nortestosterone: - Norethindrone - Levonorgestrel (presenta la più alta attività come androgeno) → modifica di alcuni tratti sessuali secondari (cambiamento della voce, irsutismo, peluria, attività androgenica significativa). Per superare questo problema dei progestinici derivati dal 19-nortestosterone sono stati preparati nuovi progestinici. Nuovi progestinici: - Norgestimano - Desorgestrel - Gestodene Analoghi dello spiranolattone: - Drospirenone: si comporta come gli antagonisti dell'aldosterone (perdita di sodio e ricaptazione del potassio a livello renale) Dose espressa in mg per i progestinici e in μg per l'etinilestradiolo. L'obiettivo è stato quello di ridurre il più possibile la dose di etinilestradiolo che può.indurre tumore alla mammella= variazione delladose diprogestinico e diestradiolo nelladurata del cicloSi somministra una dose maggiore di progestinico nella seconda fase del ciclo = sfavoriscel'ambiente di accoglimento dell'ovulo fecondato dell'utero e si sfavorisce il movimento dello spermaEffetti collaterali degli estrogeni: mal di testa, nausea, vomito, edema a gambe e caviglie, turgore al seno.L'effetto più pericoloso che gli estrogeni possono dare è sulla cascata della coagulazione poiché hanno effettoa livello del fegato dove si ha la sintesi dei fattori della coagulazione. In particolare determinano un aumentodella sintesi del fattore XII = rischio di aumentata sintesi di fibrina e rischio di trombosi venosa profonda allegambe.Inoltre, gli estrogeni a