insulina e ipoglicemizzanti orali - ormoni gonadici - farmaci attivi su funzioni tiroidee - farmaci che rimodellano l'osso

Insuline e ipoglicemizzanti orali

Descrizione delle insuline

Le insuline, noi ne produciamo una sola costituita da due catene di amminoacidi una di 29 e l'altra di 39 aa, unite da un ponte disolfuro.

Il diabete di tipo 1 è una patologia caratterizzata da una risposta autoimmune. Una proteina del pancreas non viene riconosciuta come propria con conseguente risposta immunitaria che coinvolge l'attivazione del complemento con conseguente necrosi delle cellule β del pancreas (uniche cellule che producono insulina). Il diabete di tipo 1 è quasi sempre giovanile, può comparire anche durante la vita adulta o nella terza decade. La distruzione delle cellule β del pancreas porta all'assoluta mancanza di insulina.

Il diabete di tipo 2, insulino-resistente, viene affrontato con i farmaci e con la somministrazione di insuline.

Funzioni dell'insulina

Noi abbiamo due ormoni che sono prodotti dal pancreas: insulina e glucagone. Dopo un pasto, quindi quando siamo sazi, il pancreas secerne insulina che ha l'obiettivo principale di far penetrare il glucosio all'interno delle cellule per poterlo utilizzare o immagazzinare.

L'insulina aumenta l'immagazzinamento di glucosio sotto forma di glicogeno a livello del fegato, quindi la prima riserva energetica è il glicogeno epatico. Altro effetto dell'insulina è la sintesi di lipidi a livello delle cellule adipose. A livello muscolare determina la sintesi di proteina, mentre a livello del sangue si ha l'ossidazione del glucosio. Quindi la glicemia viene ridotta attraverso l'insulina. In mancanza di insulina si ha aumento della glicemia con alterazione delle proteine.

Ruolo del glucagone

In caso di digiuno viene secreto glucagone che attiva la glicogenolisi per liberare glucosio, la gluconeogenesi e la chetogenesi (formazione dei corpi chetonici). Produzione da parte delle cellule epatiche.

Azioni dell'insulina sul metabolismo

Metabolismo del glucosio

• Nel fegato inibisce la glicogenolisi (inibizione della glicogeno fosforilasi)
• Inibisce la gluconeogenesi: riduce il passaggio di acidi grassi dal tessuto adiposo al fegato che costituiscono una fonte di glucosio ed inibisce la liberazione di glucagone
• Aumenta il trasporto di glucosio nel tessuto adiposo e muscolare (tramite il trasportatore GLUT-4: quando l'insulina si lega al suo recettore, viene fosforilato questo trasportatore che migra dal citoplasma alla membrana cellulare, andando a captare il glucosio)
• Stimola la sintesi di glicogeno (per induzione della glicogeno-sintasi)

Metabolismo dei lipidi

• Inibizione della lipolisi nel tessuto adiposo; si riducono i livelli di acidi grassi nel sangue
• Nel tessuto adiposo e nel fegato stimolano la sintesi di acidi grassi e di triacilglicerolo (per dare origine a trigliceridi)
• Aumenta la captazione di trigliceridi nel tessuto adiposo; aumenta l'attività della lipoproteina lipasi nel tessuto adiposo (maggiore captazione di colesterolo)
• Si riducono i processi ossidativi degli acidi grassi nel muscolo e nel fegato

Metabolismo delle proteine

• Aumenta il trasporto di alcuni aminoacidi nel tessuto adiposo, nel fegato ed in altre cellule
• Aumenta la sintesi proteica nel muscolo, nel tessuto adiposo, nel fegato ed in altri tessuti
• Si riduce la proteolisi nel muscolo

Effetti della glicemia e insulina

Dopo assunzione di un pasto aumenta la glicemia. In risposta all'aumento della glicemia aumenta la secrezione di insulina. Finito lo stimolo dell'aumento della glicemia, l'insulina diminuisce. La glicemia si riduce poiché il glucosio viene captato: nel fegato come catene di glucosio, nel muscolo si ha l'ossidazione del glucosio e sintesi di proteine. Se il glucosio non viene captato si ha degradazione delle proteine in aminoacidi che vanno al sangue; poi possono passare nel fegato o nelle urine (glicosuria). Inoltre, si libera il glucosio per aumentare la glicemia poiché il fegato non sa che la concentrazione di glucosio nel sangue è già elevata.

Nel tempo, la carenza di insulina ed iperglicemia può dare la glicazione di una serie di proteine con retinopatia (proliferativa o non proliferativa), nefropatia diabetica, aneurismi, ictus e trombosi (per aumento del colesterolo) ed infarto del miocardio. Nel soggetto sano si ha un aumento della glicemia transitorio poiché il glucosio viene captato dai tessuti e tutto torna normale.

Nel caso di un soggetto che soffre di diabete di tipo 2 (insulino-resistente: inattivazione della via di segnalazione attivata dall'insulina nelle cellule) si ha un picco di glicemia maggiore e più prolungato nel tempo.

Peptidi gastrointestinali: GLP-1 e GIP

Negli ultimi anni sono stati studiati due peptidi gastrointestinali: GLP-1 e GIP. Ci sono due tipi di cellule a livello intestinale: cellule L e cellule K. Le cellule L secernono il GLP-1 (incretina perché incrementa l'azione dell'insulina) che riduce la motilità gastrica e quindi l'assorbimento delle sostanze nutritive, riduce il senso di fame a livello dell'ipotalamo, inibisce la secrezione di glucagone ed aumenta la secrezione di insulina e anilina a livello del pancreas. Come conseguenza dell'aumento della secrezione di insulina e anilina si ha l'inibizione della glicemia perché aumentano la captazione di glucosio nei tessuti. Ovviamente, nel diabete, questi passaggi sono modificati. È complessa.

Somministrazione di insulina

In caso di somministrazione di una dose elevata di insulina si ha una caduta dei livelli di glucosio nel sangue (da alti a bassi), captazione da parte delle cellule adipose con formazione di trigliceridi esterificati col colesterolo (con conseguente ipertrofia della cellula adiposa se l'eccesso di insulina si mantiene), ipertrofia epatica, alterazioni della visione ed il rapido declino del glucosio nel sangue determina la liberazione di adrenalina. In questi casi si somministra il glucosio per ripristinare i livelli ematici di glucosio normale.

Tipi di insulina

Questa insulina regular presenta un inizio veloce, dopo la somministrazione sottocute post-prandiale, il picco è circa dopo 1,4-4 h e finisce di durare dopo 5-8 h. È probabile che si debba ripetere per 2-3 volte in una giornata la somministrazione di insulina. Insulina lispro, aspart e gliulisine = raggiungono il picco dopo 0,5-1,5 h ma la durata termina in 2-5 h; quindi bisogna assolutamente somministrarle più volte (ancora di più per quanto riguarda giulisine che è la più veloce ad agire ma anche la più rapida a finire).

Insulina NPH è definita intermedia. Lo zinco crea un complesso con l'insulina e ne permette un assorbimento più graduale, ne rallenta l'assorbimento. Profilo d'azione degli analoghi dell'insulina in confronto con l'insulina umana ad azione rapida (pronta) e azione ritardata (intermedia). Il profilo d'azione dell'insulina Glargine permane invariato fino a 20-24 h circa. NPH human insulin (neutral protamine Hageman) determina un picco che piano piano cala, mentre l'insulina Glargine non determina un picco e la sua azione dura fino a 24 h.

Agenti secretagoghi

Proprietà degli agenti dell'insulina: La dose micronizzata richiede un prolungamento dell'azione = mima l'azione del GLP-1 = si inibisce la degradazione del GLP-1.

Sulfaniluree: Il meccanismo d'azione delle sulfaniluree è quello di agire sui canali del potassio. Quando c'è il picco glicemico elevato il pancreas secerne insulina. L'insulina è preformata, si trova all'interno di granuli e viene liberata in presenza di calcio che determina la depolarizzazione delle cellule β del pancreas. Il blocco della secrezione di insulina si effettua determinando il blocco della depolarizzazione delle cellule β → fondamentale la fuoriuscita di potassio. Il controllo fallisce con l'uso a lungo termine della sulfanilurea, è possibile aggiungere altri agenti invece di aumentare le dosi di sulfanilurea. Le sulfaniluree sono le migliori per i pazienti con diagnosi dopo i 40 anni o quando la durata della malattia è inferiore a 5 anni, il peso corporeo è quasi ideale e i livelli di glucosio a digiuno sono inferiori a 180 mg/dl. I principali effetti avversi sono ipoglicemia ed aumenti di peso; altri sono legati al sistema gastrointestinale, reazioni allergiche, epatotossicità, ipotiroidismo e reazione al disulfiram (clorpropamide = farmaco utilizzato per dissuadere gli alcolisti per accumulo di acetaldeide che non viene metabolizzata e determina gli effetti collaterali per blocco dell'aldeide deidrogenasi).

Metformina

Metformina è un farmaco che agisce aumentando la captazione di glucosio da parte del fegato, dove viene accumulato sotto forma di glicogeno. Il glucosio ematico scende, appena si somministra il farmaco, nei pazienti diabetici di tipo 2 dove la glicemia è elevata. Nei pazienti non diabetici, poiché i livelli di glicemia sono già bassi, il farmaco non ha effetto. Quello che non cambia sono i livelli ematici di insulina poiché è un farmaco che aumenta la captazione del glucosio da parte delle cellule epatiche. Quindi i suoi effetti sono: ridurre la concentrazione di glucosio epatico ed il metabolismo del glicogeno. Inoltre, migliora la resistenza all'insulina aumentando la captazione del glucosio mediata dal recettore dell'insulina nel muscolo scheletrico e nel fegato. In aggiunta, abbassa i livelli di trigliceridi e colesterolo per azione sugli acidi grassi non esterificati dal tessuto adiposo. Aumenta le proteine HDL (colesterolo buono) e causa perdita del peso corporeo. È utile per stabilizzare i livelli di glicemia nei pazienti che presentano livelli elevati e si può somministrare nei pazienti obesi perché alza le lipoproteine HDL ed abbassa il peso corporeo. Come effetto collaterale, raramente, causa acidosi lattica; cioè blocco della conversione di acido lattico in glucosio = deviazione del metabolismo dell'acido piruvico verso la sintesi e l'accumulo di acido lattico.

Inibitori dell'α-glucosidasi

Miglitolo e acarbosio: L'α-glucosidasi è un enzima presente a livello delle cellule epiteliali intestinali che degrada (scinde) i polisaccaridi complessi in glucosio, per essere poi assorbito. Se si somministra un inibitore, si inibisce questo enzima e di conseguenza l'assorbimento del glucosio risulta ridotto. Nel paziente diabetico si ha un aumento della glicemia che è ridotta se si somministrano questi farmaci che agiscono sulla parete intestinale.

Tiazolidinedioni

Rosiglitazone e pioglitazone: Sono dei farmaci che vanno a ridurre l'iperglicemia e l'iperinsulinemia riducendo la resistenza all'insulina, aumentando la captazione di glucosio mediata dall'insulina e si riduce la secrezione di glucosio da parte delle cellule epatiche (che al contrario lo immagazzinano). Come effetti collaterali possono causare riduzione dell'ematocrito, ipoglicemia e edema, quindi da utilizzare con attenzione nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca.

Farmacologia endocrina

Fattori ipotalamici ed ormoni ipofisari

L'ipofisi è suddivisa in due lobi: adenoipofisi (anteriore) e neuroipofisi (posteriore). L'adenoipofisi è costituita da cellule differenziate che secernono una serie di ormoni, come l'ormone ACTH, TSH, GH, LH, FSH e prolattina (PRL). La neuroipofisi, invece, contiene le terminazioni nervose di neuroni che nascono nell'ipotalamo e produce due neuroni: ADH (ormone antidiuretico) ed OSSITOCINA (OT). È presente una doppia capillarizzazione dei vasi sanguigni che si capillarizzano a livello dell'ipotalamo, poi convergono su vasi sanguigni che arrivano all'adenoipofisi dove vanno a capillarizzarsi normalmente con convergenza di vasi sanguigni venosi nel circolo generale.

L'adenoipofisi produce una serie di ormoni che finiscono nel circolo sanguigno e raggiungono gli organi bersaglio. ACTH o adrenocorticotropo agisce sulla corteccia surrenale per la produzione dei glucocorticoidi, secreto sotto l'effetto del CRH. TSH ormone tireostimolante che è secreto sotto l'effetto del TRH. Gli ormoni prodotti dalla tiroide sono tiroxina e triiodotironina. Prolattina, ormone che stimola la montata lattea dopo il parto, che viene liberata per azione della dopamina (neurotrasmettitore). L'ormone follicolo stimolante e l'ormone luteinizzante sono liberati, a loro volta, dall'azione di ormoni ipofisiotropici ipotalamici (peptidi che stimolano l'adenoipofisi) = collegamento tra ipotalamo e adenoipofisi) da parte di TRH (ormone rilasciante le gonadotropine). ADH libera, anch'esso la ACTH GnRH = fattore che libera l'ormone della crescita.