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Farmaci antivirali Lezione 5

Appunti di virologia sui farmaci antivirali basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof. D'Isanto dell’università degli Studi Sannio - Unisannio, della facoltà di Scienze matematiche fisiche e naturali, Corso di laurea magistrale in biologia. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Virologia docente Prof. M. D'Isanto

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FARMACI ANTIVIRALI

I batteri hanno un metabolismo autonomo e presentano vari target selettivi per i farmaci

specifici che hanno una ridotta tossicità. Numerose sono quindi le molecole antibatteriche.

Per quanto riguarda i virus, parassiti endocellulari obbligati, che sfruttano una parte delle

capacità metaboliche della cellula che infettano, l’azione dei farmaci antivirali interferisce

anche sul metabolismo cellulare. I farmaci antivirali clinicamente utilizzati sono molto

pochi. Molti sono in via di sperimentazione e pochi sono particolarmente specifici legati

proprio al ciclo di replicazione del virus stesso. L’attività del farmaco antivirale andrà a

mediare una delle fasi di replicazione del virus stesso. Soltanto in alcuni casi riuscirà ad

essere specie – specifico. La maggior parte dei farmaci sono rivolti verso i virus

dell’epatite C e B, HIV e influenzale. In quest’ultimo caso la capacità terapeutica del

vaccino coadiuva l’azione del farmaco antivirale. Non è presente oggi una vasta gamma di

farmaci antivirali e la ricerca ha portato all’utilizzo di farmaci che hanno una migliore

specificità e soprattutto una minore tossicità.

L’ideale dell’azione antivirale del farmaco sarebbe quella di bloccare il virus nella fase di

adsorbimento, quando inizia ad interagire con la cellula bersaglio. Molti sono gli studi per

quanto riguarda i virus ad envelope, che posseggono delle glicoproteine che interagiscono

con dei recettori specifici. Si cerca di individuare dei peptidi inibitori, mimetici o competitori

per l’anti – recettore cellulare rispetto alla molecola virale. L’ideale sarebbe quindi bloccare

la penetrazione virale, ed i farmaci con questa azione sono chiamati inibitori dell’entrata.

Ci sono poi farmaci inibitori della scapsidazione (virus influenzale) ed inibitori della sintesi

degli acidi nucleici. Questi agiscono specificamente sull’accrescimento della molecola del

genoma e mimano i nucleotidi che verranno poi aggiunti nella catena. Altri farmaci sono

inibitori delle proteasi, per quei virus che hanno la capacità di creare delle poliproteine.

L’inibizione dello splicing (come nel caso del virus dell’HIV) può determinare la produzione

di proteine non funzionanti che quindi impediscono al virus di procedere nella formazione

delle particelle virali e quindi della progenie virale. Infine esistono inibitori del rilascio come

nel caso del virus dell’influenza.

Si conoscono meno di 50 molecole antivirali e molte di queste sono mirate per l’HIV. Il

decorso delle malattie virali è generalmente a decorso benigno con risoluzione naturale. I

farmaci antivirali sono per questo rivolti a quelle malattie che portano a morte certa.

Anche in questo caso si parla di indice terapeutico, che permette di ottenere un rapporto

tra la tossicità (meno tossico per la cellula in virtù del fatto che i virus sono parassiti

endocellulari obbligati) e la dose minima antivirale efficace, per poter ridurre la progenie

virale.

L’efficacia in vivo è legata ad un farmaco che non deve essere mutageno, teratogeno,

cancerogeno, che non deve indurre reazioni allergiche, che sia stabile ed avere una

farmacocinetica ed un livello sierico che possa raggiungere il virus.

Anche nel caso dei farmaci antivirali si può andare incontro a resistenza. Questo è un

evento abbastanza frequente. Questa resistenza è legata proprio alla variazione di quelli

che sono i target verso cui i farmaci antivirali si rivolgono quali proteine, sequenze

geniche ecc. È possibile definire la barriera genetica che esprime la difficoltà con cui un

virus evolve verso una variante resistente e nel valutare l’efficacia di un farmaco si studia

anche la capacità del farmaco ad indurre resistenza (in quanto tempo il farmaco induce

resistenza). La barriera genetica è data dal numero di mutazioni necessarie affinché il

virus risulti essere resistente e l’impatto che queste mutazioni possono esercitare sulla

capacità di replicazione del virus (come il farmaco riesce a modulare la replicazione del

virus).

Inibitori dell’entrata. Sono inibitori della fase di riconoscimento del recettore. I più utilizzati

sono quelli che vanno a ridurre la capacità, ad esempio dell’HIV di penetrare nei linfociti.

L’evento principale è che il virus riesce a legarsi con il recettore mediante GP120 al CD4 e

l’azione di questi inibitori agisce proprio a questo livello. Esistono poi degli antagonisti del

co – recettore CCR5 che coadiuva alla esposizione del GP41 (che permette la fusione), ed

degli inibitori della fusione, che impediscono appunto il processo di fusione. In più target

sono stati individuati degli inibitori dell’entrata nell’HIV. L’enfuvertite o T20 anti – HIV

(peptide di 36 aa) è l’unico farmaco, inibitore di fusione, di uso clinico. Esso blocca il

cambiamento conformazionale di GP41 dell’HIV necessario al meccanismo di fusione

dell’envelope virale e la membrana cellulare dopo il contatto fra antirecettore virale

(GP120) e il complesso recettoriale della cellula (CD4 + CCR5/CXCR49). Altro inibitore

della fusione in via di sperimentazione è l’anti – Paramixoviridae per quanto riguarda il

morbillo.

Il Maravicor è l’unico farmaco inibitore dei corecettori, anti – HIV approvato per uso clinico.

Esso inibisce l’interazione del corecettore cellulare CCR5 con l’antirecettore virale GP120.

Inibitori della scapsidazione. Il virus una volta penetrato nella cellula ospite deve esporre

l’acido nucleico. Questi inibitori agiscono a questo livello. L’Amantidina e la Rimantidina

sono ammine tetra cicliche che inibiscono la replicazione del virus dell’influenza A e a più

alte concentrazioni agiscono anche sul virus influenzale B e sul virus della rosolia. Essi

differiscono per il tempo di dimezzamento farmacocinetico e per la tossicità, più lento per

la Rimantidina che risulta essere anche meno tossica per il SNC. Il loro meccanismo

d’azione si basa sul legame al canale M2 proteico virale, che impedisce la penetrazione di

+

ioni H , i quali permettono l’acidificazione dell’endosoma e l’uncoating dell’acido nucleico

virale bloccandone l’ingresso. Inoltre risulta alterato anche il pH all’interno del complesso

del Golgi e ostacola la corretta conformazione dell’emoagglutinina (la fusione avviene tra

l’envelope e l’endosoma stesso). Oggi sono questi sono stati sostituiti da inibitori della

neuroaminidasi.

Inibitori della sintesi degli acidi nucleici. Tra questi sono classificati l’Idrossiuridina e

l’Arabinosil – adenina (o Vidarabina). Quest’ultimo è un inibitore dalla DNA – polimerasi e

del ribonucleotide reduttasi. Nel caso dell’herpesvirus è stato sostituito dal nuovo Acyclovir

che blocca la sintesi perche sono dei terminatori della sintesi stessa e non agiscono sulla

DNA – polimerasi. In particolare l’Acyclovir, il Pencyclovir, il Glancyclovir e i loro


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10 mesi fa


DETTAGLI
Esame: Virologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in biologia
SSD:
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher cenerella.90 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Virologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Sannio - Unisannio o del prof D'Isanto Marina.

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