Farmaci antifunginei e antivirali

FARMACI ANTIMICOTICI.

Abbiamo:

• farmaci per le micosi sistemiche

• farmaci sistemici per infezioni cutanee e muco-cutanee

• farmaci topici.

Farmaci per micosi sistemiche.

Amfotericina.

Va ad alterare la normale sintesi della membrana cellulare del fungo. L'anfotericina B è un macrolide polienico. Ha una struttura

lattonica che richiama i macrolidi e poi è poliemico perché contiene molti legami. Ha uno scarso assorbimento al livello

gastrointestinale e infatti si somministra per via endovenosa per lenta infusione. Si elimina con le urine per una piccola quota, mentre

viene eliminata attraverso la bile. Si distribuisce nei tessuti. Nel liquor raggiunge concentrazioni del 2-3%, ma in passato questa

concentrazione era utile per combattere meningiti da funghi. Poi si è visto che per raggiungere concentrazioni buone si doveva dare

così tanto farmaco che dava troppi effetti collaterali.

Effetto.

Si lega all'ergosterolo e va a formare dei pori di membrana che permettono la perdita di macromolecole e ioni intracellulari. Questo

porta alla morte del fungo. È un fungicida. L'anfotericina B ha anche una selettività verso il colesterolo. È affine all'ergosterolo 500

volte di più rispetto al colesterolo. Questa può anche spiegare gli effetti collaterali nell'uomo.

Resistenza.

Si può ridurre il legame con l'ergosterolo:

• l'ergosterolo si modifica

• si riduce la concentrazione di ergosterolo.

In natura esiste anche l'anfotericina A, ma non ha nessun effetto.

Tossicità.

Ha una tossicità immediata caratterizzata da febbre, vomito, diarrea, cefalea, spasmi muscolari. È una tossicità velocità e dose

dipendente. Si può pensare di far fronte a questa tossicità con un antipiretico, un antistaminico oppure c'è questa somministrazione

dose-test. È un vero e proprio test che si fa somministrando non tutta la dose, ma con una prima dose iniziale di farmaco e in questo

modo si cerca di vedere come reagisce il pz e si va poi a decidere quale è il dosaggio per quel determinato paziente. Se dopo 1mg si

osserva il pz per almeno 30 minuti, se no succede nulla allora si può dare. La prima volta che si somministra si deve avere a

disposizione un apparato di defibrillazione e rianimazione per far fronte ad eventuali shock anafilattici.

L'anfotericina B è nefrotossica. Questa se è associata ad una lieve riduzione della perfusione renale allora è reversibile. Se c'è una

somministrazione prolungata, ho un danno tubulare che è irreversibile. La tossicità renale è l'effetto più preoccupante. Dopo

somministrazione intratecale si può avere aracnoidite.

Proprio perché è molto nefrotossica si è pensato di fare delle composizioni d anfotericina B liposomiali. Ci sono queste sfere, i

liposomi, che hanno una membrana lipidica che racchiude il principio attivo del farmaco. Che senso ha farlo? Il rilascio del principio

attivo avviene lentamente nelle sedi opportune. C'è una riduzione del legame non specifico con le membrane umane. Ho un

potenziamento dell'efficacia, perché posso aumentare la dose visto che non va ad interferire con altre strutture. Posso aumentare il

dosaggio fino a 5 volte, in termini di Cmax ho una riduzione, quindi ho riduzione di tossicità. La nefrotossicità si riduce. Il costo

giornaliero del pz è molto più alto.

Usi clinici.

Si usa per infezioni sistemiche: candidosi, aspergillosi, criptococcosi. C'è anche una somministrazione locale sotto forma di gocce

per cheratiti corneali. In gravidanza si da solo in alcuni casi.

Flucitosina.

Va ad inibire la sintesi del DNA. Il nome deriva dal 5-fuoro-citosina. La flucitosina è un analogo del 5-fluoro-uracile. Questo

farmaco nasce come antitumorale. Poi ci è visto che aveva attività anche sui funghi. Penetra bene nei liquidi, compreso il liquor.

Viene eliminato per via renale.

Azione.

Per entrare nel fungo ha bisogno di un enzima citosina permeasi che permette alla citosina di permeare ed è fungo-specifico. Una

volta entrata c'è un altro enzima fungo-specifico che è la citosina deaminasi che la trasforma in 5-fuoro-uracile. Questa va a bloccare

la timidilato sintasi e porta al blocco della sintesi di DNA. Per cui per funzionare ha bisogno di due enzimi fungo-specifici. Si può

associare ad anfotericina B ed ha un sinergismo dal punto di vista dell'attività farmacologica. È come se mi apre la membrana. La

riduzione dell'espressione di quegli enzimi che la fanno entrare o che la deaminano. Si usa per candidosi o criptococcosi.

Effetti avversi. Riguardano tutti gli effetti di depressione del midollo osseo (anemia, leucopenia) che sono dose dipendenti.

Chinocandine.

Si associano al caspofungin. È un farmaco nuovo: nel 2000 è stato introdotto negli USA. Agisce al livello della parete cellulare del

fungo. Blocca la sintesi del 1,3beta-D glucano perché va ad inibire la glucano sintasi. Rimuove un polisaccaride essenziale per la

formazione della parete. Si usa per micosi sistemiche. La tossicità è innocua. Sono eliminate per via renale.

Azoli.

Sono farmaci sviluppati per cercare di fare farmaci per via orale. Agiscono sulla sintesi dell'ergosterolo. Si classificano in imidazoli

che hanno due atomi di azoto nel nucleo e i triazoli che ne hanno te.

• imidazolici: ketoconazolo, miconazolo, clonidazolo

• triazolici.

Azione.

Inibiscono la sintesi dell'ergosterolo, attraverso la inibizione di enzimi funginei che sono p450 dipendenti. La sintesi dell'ergosterolo

parte dall'acetil-CoA, poi squalene fino al lanosterolo. Qui c'è un enzima che è il lanosterolo 1,14 alfa-demetilasi che lo trasforma in

ergosterolo. Questo enzima si trova solo nel fungo. Gli azoli mi bloccano questuo enzima. Hanno azione fungistatica.

Resistenza.

• Alterato accumulo intracellulare.

• Alterata composizione degli steroli di membrana.

• Mutazioni del gene erg11 che codifica per il bersaglio. Ci può essere una up-regulation, oppure ci può essere una

mutazione del gene.

• Pompe di efflusso.

Ketoconazolo.

È il primo farmaco azolico per os. Buon assorbimento meglio se a pH gastrico acido, perché viene assorbito di più. Il fatto che è un

inibitore del sistema citocromo p450, è un fatto che può dare effetti collaterali nell'uomo. Il Ketoconazolo è meno selettivo per il

p450 fungino, interferisce con la sintesi di ormoni steroidei e può dare tossicità endocrina. Questa può essere ginecomastia e

infertilità nell'uomo oppure problemi al ciclo mestruale nella donna. Il ketoconazolo si usa nella sindrome di Cushing perché riduce il

cortisolo.

Il ketoconazolo insieme alla ciclosporina aumenta i livelli di ciclosporina.

Il ketoconazolo insieme agli antistaminici, la terfenadina, inibisce il citocromo che metabolizza la terfenadina per cui questa

aumenta.

Alterazione del metabolismo del ketoconazolo.

• bloccanti dei recettori istaminici H2: se un farmaco alza il pH altero l'assorbimento del ketoconazolo.

• Rifampicina: dà fastidio a diversi farmaci tra cui il chetoconazolo.

Uso clinico.

Candidosi. Lo uso per via orale.

Effetti collaterali.

Ginecomastia.

Itraconazolo.

È specifico sugli enzimi specifici. Non presenza la tossicità endocrina. Ha una minore interazione farmacologica. Ci può essere una

interazione con la rifampicina e con la cisapride che danno aritmie ventricolari. La cisapride è un farmaco pro cinetico, agonista

serotoninergico, usato contro la pirosi notturna. Nel fegato si metabolizza nel metabolita attivo che è il idrossi-ketoocnazolo.

Fluconazolo.

Si usa nella meningite streptococcica.

Farmaci antimicotici sistemici per infezioni cutanee e muco cutanee.

Griseofulvina.

Si usa contro le dermatomicosi sistemiche.

Azione.

Non è ancora ben conosciuto. Ha elevata affinità per le proteine micro tubolari. Inibisce la formazione di microtubuli.

Terbinafina.

Va sempre sulla sintesi dell'ergosterolo. Anche questa si usa per dermatomicosi. Ha un'affinità elevata per la cheratina. Il

meccanismo è diverso per i farmaci azolici. Inibisce un po' più a monte. Va ad inibire la squalene epossidasi funginea. Ho un

accumulo di squalene che è tossica.

Antimicotici topici.

Nistatina.

È un macrolide poliemico simile all'anfotericina B. è troppo tossica per la somministrazione parenterale. Micosi cutanee.

Ci sono anche alcuni azolici usati per uso topico.

Ci sono poi farmaci nuovi.

Nikkomicina.

È una potente classe di farmaci che è diretta contro la chitina. È un componente della membrana cellulare. È in corso di studi e

sembra avere di profili farmacocinetici sfavorevoli.

Sordalina.

È nuovo perché inibisce il fattore di allungamento della traduzione EF2. Questo è importante per la sintesi proteica del fungo.

Vaccino?

C'è stato qualche studio a partire dagli anni '60 e ci sono stati alcuni risultati positivi, ma solo sugli animali.

ANTIVIRALI.

I virus possono infettare vari distretti corporei.

Il virus ha un peri capside esterno, ha un core interno e questo può essere avvolto dal capside. I virus sono dei parassiti endocellulari

obbligati. Si distinguono:

• virus a DNA

• virus a RNA.

Ci sono strutture della cellula ospite che fungono da recettori per il virus. I virus riescono ad agganciarsi. Recettori per le chemochi, e

beta-adrenergici, linfociti T ecc.

modalità di infezione.

• Adsorbimento: attivo, passivo.

• Penetrazione.

• Esposizione o long coding: apertura del genoma del virus.

• Sintesi di acido nucleico.

• Assemblaggio.

• Formazione di nuovi virioni: questi devono poi uscire.

Il rilascio di particelle virali può avvenire per:

• esocitosi.

• Danneggiamento della cellula ospite.

Azione dei farmaci antivirale.

C'è qualche farmaco che riesce a bloccare la penetrazione: enfuvirtide o le gamma globulina. Sono inibitori della fusione virale.

Enfuvirtide.

È un farmaco abbastanza nuovo è un peptide di 36 amminoacidi usato nell'AIDS ed è attivo contro l'HIV. Viene utilizzato in pz con

HIV che presentano una replicazione virale nonostante siano in trattamento con altri farmaci enti-retrovirali.

Immunoglobulina.

IgG, IgM, IgA sono capaci di legarsi al virus andando a coprire la parte virale necessari all'ancoraggio sulla cellula. Neutralizzano il

virus sempre ab inizio.

Se il virus è già entrato e c'è stata già l'esposizione del genoma virale possiamo usare l'amantadina.