Farmaci antiepilettici

CRISI GENERALIZZATE:

- Tonico – cloniche (grande male): paziente in convulsione, potrebbe mordersi la

lingua e perdere il controllo della minzione e quello intestinale. Alcuni pazienti, una

volta incoscienti, presentano solo la fase tonico delle convulsioni.

- Atoniche: perdita della coscienza, rilassamento muscolare e caduta

- Miocloniche: shock improvviso e breve che può coinvolgere l’intero corpo o essere

limitato al viso, al tronco e alle estremità

- Assenze (piccolo male): momentanea perdita della coscienza senza coinvolgimento

dell’area motoria (molto comune nei bambini dai 4 ai 12 anni

Tra i bersagli terapeutici vi sono:

1. CANALE DEL SODIO (crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate): molti antiepilettici

(FENITOINA, CARBAMAZEPINA, OXCARBAZEPINA, LAMOTRIGINA, VALPROATO,

FELBAMATO, TOPIRAMATO, ZONISAMIDE, LACOSAMIDE, RUFINAMIDE,

ESLICARBAZEPINA) prolungano l’inattivazione dei canali per il sodio, riducendo la

capacità dei neuroni di scaricare ad alta frequenza.

2. CANALE DEL POTASSIO (crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate): la RETIGABINA

è un attivatore del canale del potassio neuronale Kv7

3. SINAPSI GABAergica (crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate): alcuni

antiepilettici amplificano il segnale GABA, con meccanismi diversi BARBITURICI e



BENZODIAZEPINE aumentano il segnale GABA sul recettore GABAa; la TIGABINA

inibisce la ricaptazione del GABA in neuroni e cellule gliali; il VIGABATRIN e VALPROATO

inibiscono la GABA transaminasi.

4. SINAPSI GLUTAMMATERGICA (crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate): alcuni

antiepilettici sembrano ridurre il segnale glutammatergico il GABAPENTIN inibisce il



rilascio di glutammato (per interazione con la subunita a2d del canale del calcio di tipo

L ed inibizione delle correnti del calcio?) senza avere effetti sui recettori GABA; il

FELBAMATO inibisce le risposte eccitatorie (e potenzia le risposte inibitorie mediate dal

GABA); il TOPIRAMATO riduce l’attivazione dei recettori glutammatergici (e riduce la

velocità di recupero dei canali del sodio dall’inattivazione, e potenzia l’attività

GABAergica); il PERAMPANEL è un antagonista selettivo non competitivo.

5. TRASMISSIONE SINAPTICA – si tratta di un nuovo bersaglio (crisi parziali): il

LEVETIRACETAM lega la proteina synaptic vesicle 2A (SV2A), una proteina che si trova

solo nelle vescicole sinaptiche, ubiquitariamente nel cervello e indipendentemente dal

neurotrasmettitore. La funzione di SV2A (e il meccanismo del levetiracetam) sono

ancora incerti.

6. CANALE DEL CALCIO di TIPO T (crisi di assenza): ETOSUCCIMIDE e VALPROATO

riducono la corrente del calcio nei canali di tipo T.

FENITOINA

E’ una idantoina con due gruppi di sostituzione fenilici (possiede proprietà sedative

notevolmente inferiori rispetto ai composti con gruppi di sostituzione alchilici in posizione 5).

MECCANISMO D’AZIONE: esplica la sua azione principalmente tramite il blocco dell’afflusso

di sodio (l’affinità è maggiore sui canali del sodio nello stato inattivo) nell’assone neuronale

con stabilizzazione della membrana, promossa anche dall’interazione del farmaco con i

lipidi di membrana. La stabilizzazione di membrana aumenta la soglia di eccitabilità dei

tessuti e il potenziale di membrana, e riduce la velocità di conduzione e le scariche ripetitive.

Il farmaco modifica la conduttanza di potassio e di calcio; la riduzione della permeabilità

al calcio spiega la capacità della fenitoina di inibire processi secretori, dipendenti dal calcio,

inclusi quelli di ormoni e neurotrasmettitori. A concentrazioni elevate, la fenitoina inibisce il

rilascio di serotonina e di noradrenalina, promuove la captazione di dopamina ed inibisce

l'attività della monoaminossidasi. Inoltre, migliora l’inibizione mediata dal GABA e riduce la

trasmissione eccitatoria sinaptica.

FARMACOCINETICA: Ben assorbita se somministrato per via orale, tuttavia, è anche

disponibile come ev (per emergenza). Un profarmaco più solubile è la fosfenitoina che

viene rapidamente convertito a fenitoina nel plasma ed è ben assorbito dopo

somministrazione intramuscolare (mentre la fenitoina precipita nel muscolo).

L'assorbimento dipende dalla formulazione della dose somministrata, quello della fenitoina

sodica è quasi completo, sebbene il tempo richiesto per raggiungere la massima

concentrazione plasmatica possa variare dalle 3 alle 12 ore. La fenitoina si lega altamente alle

proteine plasmatiche e si accumula e si lega al reticolo endoplasmico delle cellule del

cervello, del fegato, del muscolo e del tessuto adiposo. Metabolizzata dal fegato in

metabolita inattivo e induce gli enzimi epatici (IMPORTANTE!); Il metabolismo mostra

una cinetica di saturazione e quindi l’emivita aumenta all'aumentare della dose ; l'emivita

plasmatica della fenitoina è circa 20 ore (varia da 12 a 36 ore). E’ escreto nelle urine come

coniugato glucuronide.

La dose può variare da 200 a 400 mg/die e la concentrazione plasmatica terapeutica è

 di 10 – 20 microg/ml.

Quando si inizia una terapia orale si è soliti somministrare negli adulti una dose di 300

mg/die indipendentemente dal peso corporeo, ma questo schema terapeutico può

produrre concentrazioni ematiche di equilibrio al di sotto di 10 µg/mL, che rappresenta

la minima concentrazione terapeutica per la maggior parte dei pazienti.

USI CLINICI:

VIA ENDOVENOSA

- E’ efficace nel risolvere le crisi tonico-cloniche generalizzate (grande male) e

parziali, ma totalmente inefficace nei confronti delle assenze (le può addirittura

aggravare)

- E’ utilizzata per trattare e prevenire convulsioni che possono iniziare durante o dopo

un intervento chirurgico al cervello o al sistema nervoso

- Può esser utilizzato in alcuni tipi di aritmia cardiaca; come antiaritmico si usa per

trattare le aritmie ventricolari insorgenti in corso di ischemia miocardica, nelle

aritmie indotte dalla digitale e nelle aritmie ventricolari dei bambini.

VIA ORALE

- Crisi epilettiche generalizzate primarie (ad esclusione del piccolo male) e parziali

- Aritmie cardiache quando i farmaci di prima scelta non hanno dato risultati

soddisfacenti

- Dolore neuropatico (nevralgie trigeminali)

Possono essere utilizzate anche associazioni di fenitoina e barbiturici.

EFFETTI AVVERSI:

DOSE CORRELATI:

- Diplopia (visione doppia) e atassia (difficoltà nei movimenti) sono quelli più

comuni che richiedono una correzione della dose.

- Problemi gastrointestinali, neurologici (mal di testa, verigini nistagmo)

- Danno all’intima e trombosi venosa

- Sedazione (solo ad alti dosaggi)

DOSE NON-CORRELATI:

- Iperplasia gengivale

- Irsutismo

- Reazioni di ipersensibilità (rush e lesioni cutanee, ulceree della bocca)

- Sanguinamento (bambini)

- Sindrome fetale da idantoina rischio della nascita di bambini malformati da



madri epilettiche sotto trattamento con anticonvulsivanti con anormalità facciali,

difetti delle mani, difetti cardiaci, ritardo nello sviluppo psico-fisico.

- Osteomalacia dovuta d un anormale metabolismo della vitamina D

- Anemia megaloblastica

- Epatite (rara)

Gli antiepilettici meglio tollerati in gravidanza sono: carbamazepina, oxcarbamazepina,

lamotrigina, etosuccimide; da associare ad acido folico.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: alcuni farmaci inibitori degli enzimi epatici

(cloramfenicolo, isoniazide) diminuiscono il metabolismo della fenitoina a metabolita inattivo,

aumentando quindi la concentrazione plasmatica della fenitoina. Altri farmaci induttori degli

enzimi epatici (carbamazepina, rifampicina) aumentano il metabolismo della fenitoina e ne

diminuiscono quindi la concentrazione plasmatica.

CARBAMAZEPINA (TEGRETOL)

MECCANISMO D’AZIONE: appare simile a quello della fenitoina, la CBZ blocca il flusso dei

canali del sodio e del calcio nell’assone neuronale, inibisce il rilascio dei trasmettitori

eccitatori e potenzia l’azione del GABA. Essa agisce anche a livello pre sinaptico riducendo

la trasmissione sinaptica e questi effetti determinano probabilmente l'azione

anticonvulsivante della carbamazepina.

FARMACOCINETICA: è disponibile solo per via orale ed è ben assorbita, si lega all’80% alle

proteine plasmatiche. Ha emivita di circa 30 ore e viene metabolizzata dal fegato. E’ un forte

induttore metabolico che può portare al fallimento terapeutico di altri farmaci

(contraccettivi orali, warfarin). E’ escreta nelle urine come glucuronide.

La dose può variare da 200 a 800 mg/die (somministrazione come forma a rilascio

 controllato) e la concentrazione plasmatica terapeutica è di 6 – 12 microg/ml.

USI TERAPEUTICI:

- E’ considerata il farmaco di scelta nelle epilessie parziali, e molti medici la

usano anche come farmaco di prima scelta nelle epilessie tonico-cloniche

generalizzate. In molti pazienti che sono difficili da controllare è utilizzata in

associazione con la fenitoina

- Non dimostra attività sedativa alle normali concentrazioni plasmatiche

terapeutiche. Questo farmaco è anche molto efficace in alcuni pazienti con

nevralgia del trigemino, sebbene i soggetti più anziani tollerino poco dosi più

elevate, per l'insorgere di atassia ed instabilità

- Può essere utile anche in pazienti affetti da mania (disordine bipolare)

- Come la fenitoina, la carbamazepina è attiva nelle convulsioni da elettroshock

massimale.

L’oxcarbazepina è un derivato della carbamazepina, con meccanismo di azione ed effetti

collaterali analoghi. Il nome commerciale più diffuso è Tolep.

EFFETTI AVVERSI:

- I più comuni effetti collaterali dose-dipendenti della carbamazepina sono la diplopia

e l'atassia. La diplopia si manifesta spesso per prima e può durare meno di un'ora

durante un particolare momento della giornata. Correzioni nella suddivisione dalla

dose giornaliera consentono spesso di rimediare a questo disturbo.

- Altri effetti indesiderati dose-dipendenti comprendono leggeri disturbi

gastrointestinali, disturbi dell'equilibrio, e, a dosi molto più alte, sonnolenza.

- Talvolta si sono avute iponatremia ed intossicazione da acqua che possono essere

riferiti alla dose.

- In alcuni pazienti si può osservare anche una lieve leucopenia persistente che

non è necessariamente una indicazione per sospendere il trattamento, ma richiede

un attento monitoraggio.

- La reazione idiosincrasica più comune è un eritema cutaneo; altre risposte

idiosincrasiche come disfunzioni epatiche non sono frequenti.

FENOBARBITALE

Sebbene per lungo tempo sia stato considerato uno degli antiepilettici più sicuri, l'uso di altri

farma