Epilessie e farmaci antiepilettici

Spesso gli altri non si accorgono nemmeno della crisi.

Lo stato epilettico è la situazione in cui non c’è conclusione dell’attacco epilettico: più crisi si manifestano in

successione. È una grave emergenza medica perché può indurre ipossia e addirittura entrare in coma.

Diagnosi

Per essere certi si tratti di attacco epilettico, uno dei test più importanti è l’esame elettroencefalografico. Il

tracciato è noto in una persona normale. La misura dell’attività cerebrale è semplice: si usano elettrodi sul

cranio, in punti precisi. Si conoscono tutte le onde del tracciato, per frequenza e ampiezza. Le 4 onde

principali sono: delta, teta, alfa e beta.

Si possono riconoscere le differenze dal tracciato normale nei diversi tipi di epilessia.

Se il tracciato si registra durante l’attacco epilettico del grande male tutti gli elettrodi registrano attività

anomala. In una epilessia focale, l’alterazione del tracciato è registrata solo dall’elettrodo posto nella regione

interessata.

Meccanismi fisio-patologici dell’epilessia

Si ha a che fare con i meccanismi che sottendono al potenziale d’azione e alla depolarizzazione della

membrana. Inoltre quando il neurone scarica possiamo avere un neurone che manda un segnale eccitatorio

o inibitorio.

Quindi la causa dell’attività anomala può essere a carico dei canali ionici, nel rilascio dei neurotrasmettitori

eccitatori oppure a livello post-sinaptico, nel modo in cui riceve il neurotrasmettitore.

Alcune epilessie dipendono da un’eccessiva trasmissione eccitatoria. Il più abbondante neurotrasmettitore

eccitatorio nel cervello è il glutammato.

Il principale neurotrasmettitore inibitorio invece è il GABA: anche un deficit nella trasmissione GABAergica

può contribuire alla iper-eccitabilità del focus epilettico.

I principali meccanismi in gioco quindi sono:

• Alterazioni nei canali ionici

Evidenze: elettroshock sperimentale, modificazione dell’equilibrio elettrolitico, canalopatie (alterazioni

+ 2+ +

genetiche dei canali al Na , Ca , K ).

• Eccesso di trasmissione glutamatergica

Evidenze: alterazioni genetiche sperimentali di recettori o trasportatori del glutammato, uso di F.

• Difetto della trasmissione GABA-ergica

Evidenze: alterazioni genetiche di subunità dei recettori GABA, uso di F.

Farmaci attivi sui canali ionici + 2+

Esistono canalopatie che possono essere a carico di canali al Na o al Ca e sono causa di epilessia su base

genetica. +

Un canale al Na ha un’organizzazione sovramolecolare (più subunità organizzate). La subunità che forma il

poro è la α, organizzata in 6 segmenti trasmembrana, che si ripetono per 4 domini; ci sono diversi tipi di

subunità α, ognuna codificata da un gene diverso.

Alcune epilessie idiopatiche sono su base ereditaria: possono essere dovute a mutazione alla subunità α del

canale del sodio (es BFNIS, GEFS).

Alcuni F usati come antiepilettici hanno come bersaglio i canali al sodio VOC. La loro azione antiepilettica è

dovuta alla modulazione del canale, come ad esempio oxcarbazepina, fenitoina, valproato, zonisamide,

topiramato, carbamazepina. Il problema di questi F è che legano la subunità poro principalmente, ma non

discriminano tra i diversi tipi di subunità. Inoltre sono attivi anche sui canali dei neuroni funzionanti. Hanno

selettività maggiore per la forma inattivata del canale. Per trovare un canale nella forma inattivata, prima

doveva essere aperto: in un’area in cui c’è aumentata eccitabilità dei neuroni sarà maggiore la probabilità di

trovare i canali nella forma inattivata rispetto ad altre aree del cervello.

Tutti questi farmaci prolungano la permanenza del canale nello stato inattivato, traducendosi in una

diminuzione dell’eccitabilità neuronale.

Altro canale coinvolto è quello al calcio VOC. La struttura del poro è simile a quella del canale al sodio, ed

esistono poi subunità accessorie. La subunità α1 compone il poro, mentre le subunità accessorie sono la β

(sempre 4 domini ripetuti), γ (sempre 4 domini) e α2δ: quest’ultima vede due geni diversi che codificano le

subunità α2 e δ. Le due proteine prodotte si assemblano con ponti disolfuro per formare la subunità

completa. Questa subunità vede N-terminale extracellulare e C-terminale intracellulare e attraversa una sola

volta la membrana. Sia la subunità β che γ fanno si che, posizionandosi correttamente, tutto il canale abbia

posizione corretta nella membrana. La subunità α2δ in parte concorre all’assemblamento corretto ed è la

subunità regolatoria più importante. Senza subunità accessorie il canale non sarebbe posizionato

correttamente e non funzionerebbe.

Esistono tanti geni che codificano per tante subunità diverse che concorrono a formare il canale. Si possono

classificare le subunità α come Ca 1, 2 e 3. I canali al calcio VOC sono divisi in HVA e LVA, attivati da alto o

v

basso voltaggio.

Gli HVA sono i canali L: i F più selettivi verso essi sono le diidropidiridine; sono i Ca 1 (che esistono a loro volta

v

come 1.1, 1.2, 1.3 e 1.4), e sono presenti soprattutto nel cuore e nei vasi.

Oltre agli L, ci sono anche i canali P/Q, N e R, che sono i Ca 2 (divisi in 2.1, 2.2 e 2.3) e si trovano a livello

v

neuronale: questi canali sono attivati da voltaggio intermedio.

Gli LVA sono canali di tipo T, chiamati anche Ca 3 (3.1, 3.2 e 3.3). Basta un minimo cambiamento del

v

potenziale di membrana affinchè si aprano. Si chiamano T da talamo, parte del cervello profonda. I canali T

sono presenti meno nel cuore. È stato scoperto che il piccolo male nei bambini è in gran parte dovuto

all’alterato funzionamento dei Cav T. Alcuni F molto utili nel piccolo male modulano l’attività di questi canali.

Sono le succinimidi (etosuccimide) e l’acido valproico.

Si possono sfruttare altri canali al calcio, in particolare quelli di tipo N (neuronale). F che lavorano su questi

canali una volta erano chiamati GABA-pentinoidi, ma oggi sono detti α2δ ligandi: esempi sono gabapentin e



pregabalin in realtà anche se hanno nel nome GABA non sono F GABAergici, ma strutturalmente ne sono

simili, ma non fanno nulla sulla trasmissione GABA-ergica. La subunità più importante è la α2δ1, ed è ad essa

che si legano i F; con ibridizzazione in situ si vede che questa subunità è soprattutto nella corteccia, talamo,

ippocampo e cervelletto. Mutando l’AA 217 del recettore e sostituendolo con un Arg i F non si legano più. La



subunità α2δ modula finemente quanto calcio passa attraverso il canale Cav è espressa laddove ci sia una

sinapsi che ha, a livello pre-sinaptico, i canali Cav da cui dipende la possibilità che all’arrivo del potenziale

d’azione si attivi la fusione delle vescicole contenenti neurotrasmettitore. Quindi da essi dipende quanto

neurotrasmettitore verrà rilasciato. Gli α2δ ligandi riducono l’eccitabilità del focus epilettico perché bloccano

il rilascio di neurotrasmettitore. Nascono come antiepilettici, ma ad oggi vengono usati soprattutto come

analgesici.

Esistono anche F che agiscono sia su canali al calcio, sia su canali al sodio: sono molecole ad azione mista. Un

esempio è l’acido valproico (Nav + Cav-T).

Invece non esistono F che sono attivi sul canale del potassio.

Farmaci attivi sulla trasmissione GABAergica

Si potrebbe spiegare l’ipereccitabilità del focus epilettico anche guardando la trasmissione GABAergica, in cui

il neurone pre-sinaptico rilascia GABA. La sinapsi può essere disfunzionale nell’epilessia: c’è poca inibizione

e quindi eccesso di eccitazione. Con opportuni F si può potenziare l’attività GABA-ergica: si usano agonisti dei

recettori post-sinaptici, bloccanti del trasportatore del GABA, si può lavorare sulla cellula gliare o inibire gli

enzimi del metabolismo.

Il recettore GABA-a è un canale ionico, permeabile al cloro. La struttura è pentamerica. I F più importanti che

legano il recettore GABA-a sono le benzodiazepine (modulatori allosterici positivi): in presenza di GABA

potenziano la trasmissione GABAergica, aumentando la frequenza di apertura del canale.

Tra i barbiturici usati come antiepilettici c’è il fenobarbital. I barbiturici non sono più usati come ansiolitici. I

barbiturici si legano all’interno del canale del recettore, anche in assenza del GABA: per questo i barbiturici

sono molto tossici, mentre le benzodiazepine hanno un buon livello di sicurezza (esiste anche un antidoto).

La tiagabina è un F che blocca il trasportatore del re-uptake del GABA, sia quello sulla membrana pre-

sinaptica, sia sulla cellula gliare.

Il valproato invece stimola la produzione di GABA: dall’acido glutammico, grazie all’enzima GAD (acido

glutammico decarbossilasi) si trasforma in GABA.

Il Vigabatrin (anche il valproato) ha come target la GABA-transaminasi, un enzima del catabolismo del GABA:

inibisce l’enzima e fa si che si risparmi neurotrasmettitore.

I F che agiscono sulla trasmissione GABAergica si dividono in:

1. Diretti

a. Barbiturici (fenobarbitale)

b. Benzodiazepine (diazepam, clonazepam)

2. Indiretti

a. Inibitore uptake (tiagabine)

b. Inibitore della degradazione (vigabatrin)

c. Acido valproico

Farmaci attivi sulla trasmissione glutamatergica

I recettori ionotropici del glutammato si dividono in NMDA e Kainato. Il topiramato è più selettivo per il

recettore kainato.

L’acido valproico ha molti meccanismi d’azione: blocca canali Cav-T e Nav, inibisce la GABA-transaminasi,

potenzia GAD, attività su vie di segnalazione intracellulare, inibitore di HDAC (deacetilasi istoniche).

Levetiracetam è tra le ultime molecole arrivate. Il target è una proteina che sta sulla membrana delle

vescicole (SV2A) e ha attività anticonvulsivante. Per la sua localizzazione, questa proteina fa immaginare che

quando il F si lega ad essa cambia la fusione delle vescicole alla membrana pre-sinpatica. Però questa proteina

si trova sia su sinapsi eccitatorie che inibitorie e il meccanismo d’azione non è ancora del tutto noto.

Strategie per il trattamento delle epilessie e farmaci impiegati

+ 2+

1. Modulazione dei canali permeabili ai cationi (Na , Ca )

2. Attenuazione della trasmissione eccitatoria (glutammato)

3. Aumento della trasmissione inibitoria (GABA)

o Fenobarbital

Prolunga il tempo di apertura dei canali GABA . Oggi è poco usato, perché esistono molecole meno tossiche.