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SINTESI ISOCARBOSSAZIDE
Si parte da quel tipo di derivato che viene fatto reagire con idrossilamina, si formerà un composto che è in
equilibrio tautomerico, i due gruppi possono reagire tra di loro per dare luogo al nucleo isossazolico. A questo
punto reazione con idrazina (manca un N nella formula) e successivamente con benzaldeide e riduzione abbiamo
la nostra molecola (manca un C nella formula finale).
SINTESI TRANILCIPROMINA
Partiamo dallo stirene, che viene fatto reagire con diazoacetato (sintesi di Darzens) che porta alla formazione di
derivati ciclopropanici: esce N . A questo punto la base idrolizza l'estere formando l'acido, ovviamente viene
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risolto perché ci intressa il TRANS che è quella attivo. SOCL e si ha il cloruro acilico e poi abbiamo la reazione di
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Hoffman-Curtius-Smith: l'azide attacca il cloruro acilico formando acilazide, trattamento acido porta prima
all'isocianato e poi al carbammato, che spontaneamente decarbossila e dà NH2.
SINTESI MOCLOBEMIDE Si parte da un derivato che ha una funzione aziridinica (l'N
legato al C=O fa parte di un ciclo) e viene trattato con un
nucleofilo (morfolina) si apre il ciclo e si forma la molecola.
Antidepressivi triciclici. Scoperta dell’imipramina
Dagli antistaminici si è arrivato per serendipidy alla Clorpromazina che è un antipsicotico classico fino ad arrivare
all'Imipramina grazie a varie sostituzioni: lo S è stato sostituito da un CH CH che fa cambiare la geometria della
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molecola.
Meccanismo
-Blocco dei trasportatori di ammine biogene; dopo essere sintetizzato il NT viene immagazzinato nelle vescicole
presinaptiche, grazie a varie proteine e allo ione Ca vi è la fusione di queste vescicole con la membrana esterna,
2+
vine rilascito il NT e poi vi è un meccanismo di ricaptazione (sia ad opera delle terminazioni sinaptiche che quelle
presinaptiche) e quindi il NT non viene rimosso e stimola altri recettori.
-Ulteriore conferma dell’ipotesi chele monoammine sono alla base dell'eziopatogenesi della depressione
-Anche azione antagonista su diversi sistemi recettoriali (H1, 5-HT, M,NA): effetti collaterali
Tipologia del trasportatore delle monoammine
• 12 TMD
• Elevata omologia nelle sequenze transmembrana che fa si che ci siano molecole che inibiscono selettivamente
più recettori.
• Trasporto delle monoammine implica il co-trasporto di Na+ e Cl- : (Na /K ATPase)
+ +
Strutture Strutture molto simili tra di loro.
Alcuni di essi sono ancora usati.
SAR L'anello a 7 atomi essendo
saturo permette una certa
geometria alla molecola.
Gli anelli aromatici non
vengono sostituiti, tranne con
Cl nella Clomipramina.
La lunghezza deve essere di 3
atomi di carbonio.
Deve protonarsi, ma non
troppo da impedirgli il
passaggio per la BEE.
L'amitriptilina non essendo selettiva ha più effetti
collaterali.
La desipramina è più selettiva verso i sistemi di
trasporto rispetto ai recettori.
Effetti collaterali Sono gli effetti collaterali dovuti all'inibizione
di uno specifico sistema. Ciò è dovuto perché
andiamo ad variare le concentrazioni dei NT
e quindi avremo logicamente una serie di
effetti collaterali. Tutti questi effetti collaterali
spiega il perché tali molecole non siano tra i
farmaci di scelta per tale patologia.
SINTESI IMIPRAMINA
Partiamo dal nitrotoluene che per ossidazione dimerizza, per riduzione avremo le funzioni amminiche che per
riscaldamento avremo la chiusura del ciclo e perdita di ammoniaca a questo punto effettuiamo l'alchilazione che
porta alla molecola desiderata, ovviamente abbiamo bisogno di una base forte per strappare il protone (sodio
ammide).
SINTESI AMITRIPTILINA
Partiamo da un derivato lattonico che ha in una posizione benzilica dei protoni acidi e quindi facendo reagire con
benzaldeide abbiamo la formazione di un doppio legame C=C, dopodiché viene fatta una reazione con acido
iodidrico e fosforo (HI/P) che porta alla formazione di un gruppo carbossilico. L'idrogenazione porta alla
saturazione del doppio legame. Poi facciamo reagire con acido polifosforico che porta alla chiusura del ciclo. Se ci
interessa il doppio legame ci fermiamo all'intermedio prima facendo un acilazione di Friedel Craft e poi viene
trattato in ambiente basico con idrazina (riduzione di Wolff-Kishner) e va via il gruppo carbonilico. Una volta
ottenuto il composto facciamo reagire col Grignard e poi disidratazione a abbiamo il doppio legame.
SINTESI DOXEPINA
Partiamo dall'etile benzoato sostituito con un bromo metile in posizione 2 che viene fatto reagire con un fenolo, in
presenza di una base che neutralizza l'HBr che si sviluppa si forma l'etere corrispondente. Scaldando con un acido
opportuno (di solito quando usiamo acidi carbossilici o esteri di acidi carbossilici non si usano acidi di Lewis come
AlCl3 ma acido polifosforico che come consistenza è simile al miele che lentamente si idrolizza e genera acido
fosforico che fa la friedel craft, fa da ambiente da reazione, è molto concentrato, si scalda anche poiché non
essendo cloruri acilici hnno bisogno di più energia e ottieniamo la ciclizzazione. Si tratta con un magnesiaco
opportuno e con disidratazione abbiamo la molecola.
Antidepressivi di seconda generazione
Poiché gli antidepressivi triciclici avevano molti effetti collaterali si sono ricercate molecole migliori.
Ricerca di inibitori selettivi del reuptake della serotonina senza bloccare i recettori che porta agli effetti collaterali.
(SSRIs, Serotonine Selective Reuptake Inhibitors)
Ruolo della serotonina nella depressione. Evidenze:
Gli antidepressivi triciclici inibiscono il reuptake della 5-HT
La concentrazione di 5-HT e 5-HIAA (acido 5-idrossiindolacetico) è minore nel romboencefalo di pazienti suicidi
La concentrazione di 5-HT e 5-HIAA è minore nel fluido cerebrospinale di pazienti
depressi;
Il trattamento con triptofano ha azione antidepressiva
Sviluppo della Fluoxetina (Prozac)
Ha rivoluzionato il trattamento della depressione. Il suo sviluppo parte sempre dagli
antistaminici: la difenidramina (usato per il mal di moto) è la molecola che inibisce il
reuptake della serotonina e quindi si è cercato di modificare la struttura fino ad
arrivare alla Fluoxetina che è molto simile, ed è un inibitore selettivo del reupake della
serotonina con delle costanti di affinità molto interessanti come possiamo vedere.
Altri SSRIs
Il citalopram è stato commercializato prima come racemo e poi solo l'eutomero. Come possiamo vedere dalla
tabella l'affinità per i recettori è molto bassa mentre è molto alta per i sistemi di trasporto.
SINTESI FLUEXETINA
Partiamo dall'aceto fenone che reagisce con una benzilammina sostituita e danno (con l'intrvento di formaldeide=
reazione di Mannich) il composto che vediamo che viene poi ridotto con un catalizzatore di Rodio chirale che
porta solo all'enantiomero voluto. Un'altra riduzione porta alla rimozione del gruppo benzilico. Il sodio idruro
strapperà il protone e reagirà con un alogenuro opportuno.
SINTESI PAROXETINA Si parte da
quell'intermedio: un
fluorobenzene legato
ad una piperidina
metilata che viene
fatto reagire con
formaldeide in
ambiente acido
(idrossi metilazione), la
HCOH in ambiente
acido si protona e
diventa ancora più
elettofila e il C subisce
l'attacco nucleofilo da
una posizione
abbastanza acida. Si fa
una risoluzione con un
acido otticamente
attivo e si separa poi
per cristallizzazione
frazionaria e
otteniamo la specie
che vogliamo.
Facciamo un
idrogenazione
catalitica (Pd-C) e
abbiamo la
saturazione di quel
legame. SOCl2
trasforma OH in Cl e
viene fatto reagire con
un derivato fenolico in
cui ci sono due gruppi
ossidrilici protetti in un
chetale e l'OH forma
un etere, qui poi sono
varie le vie che
portano tutte allo stesso composto.
In una delle 3 vie c'è un meccanismo simile a questo sotto (la von Brawn ma non si capisce qual è.
SINTESI CITALOPRAM Si parte dalla specie
lattonica simile a quella
vista prima che è
trattata con un
Grignard: abbiamo un
O- coordinato con
MgBr, quegli elettorini
ritornano sull'O e si
rompe il legame con
quell'altro O che diveta
O-, la specie che si
forma viene trattato
con un altro
magnesiaco, a questo
punto protoniamo e
abbiamo OH e OH e
risolviamo la molecola,
trattiamo con un loruro
acilico di un acido
otticamente attivo e li
separiamo,
idrolizziamo l'estere
con t-BuOK e viene
fatto ciclizzare con
MeSO2Cl e otteniamo
la ciclizzazione, in
alternativa possiamo
usare la HPLC.
SINTESI SERTALINA partiamo da un benzofenone 3-4-
dicloro sostituito fatto reagire con
l'estere dell'acido succinico he in
presenza di una base forte formerà
un legame C=C, dopodiché idrolisi
con HBr porterà alla formazione
dell'acido carbossilico che
decarbossila. Riduciamo il doppio
legame. A questo punto SO2CL e
AlCl3 abbiamo la Friedel Craft e poi
trattiamo con metilamminae si forma l
base di Shift che viene ridott e poi
abbiamo la separazione dei
diastereoisomeri.
SSRIs: limitazioni
• Non efficaci in tutti i pazienti;
• Effetti collaterali
Complicazioni gastrointestinali
Disfunzioni sessuali
Nervosismo ed agitazione
Aumento di peso (la serotonia controlla anche lo stimolo dell'appetito)
• Inizio dell’azione non immediato
Dovuto agli autorecettori serotoninergici presinaptici 5-HT1A
Si può ovviare co-somministrando antagonisti 5-HT1A (pindololo)
Antidepressivi di seconda generazione
Sono specifici per altri sistemi di trasporto.
Reboxetina Mazindol, Vestra, Prolift, Integrex, Norebox
Inibitori del reuptake della noradrenalina
NaRIs (noradrenaline reuptake inhibitors)
Venlafaxina Efexor
Inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina
SNaRIs (serotonin noradrenergic reuptake inhibitors)
Bupropione Wellbutrin, Zyban
Inibitori del reuptake della dopamina e della noradrenalina
NaDRIs (Noradrenaline-dopamine reuptake inhibitors)
Usato nelle dipendeze, soprattutto quelle del tabagismo.
Il problema principale del Bupropione è che in alcuni pazienti d rush cutanei. Agendo sulla
dopamina agisce anche sul sistema di gratificazione ed è per questo che viene usato nelle
dipendenze. Antidepressivi adrenergici e serotoninergici
specifici
NaSSAs (adrenergic and specific serotonergic
antidepressants)
• Potente antagonista α2 aut