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Farmaci antidepressivi Appunti scolastici Premium

Appunti sulla lezione sui farmaci antidepressivi, con sintesi dei farmaci basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Sbardella dell’università degli Studi di Salerno - Unisa, Facoltà di Farmacia, Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Chimica farmaceutica e tossicologia docente Prof. G. Sbardella

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Tipologia del trasportatore delle monoammine

• 12 TMD

• Elevata omologia nelle sequenze transmembrana che fa si che ci siano molecole che inibiscono selettivamente

più recettori.

• Trasporto delle monoammine implica il co-trasporto di Na+ e Cl- : (Na /K ATPase)

+ +

Strutture Strutture molto simili tra di loro.

Alcuni di essi sono ancora usati.

SAR L'anello a 7 atomi essendo

saturo permette una certa

geometria alla molecola.

Gli anelli aromatici non

vengono sostituiti, tranne con

Cl nella Clomipramina.

La lunghezza deve essere di 3

atomi di carbonio.

Deve protonarsi, ma non

troppo da impedirgli il

passaggio per la BEE.

L'amitriptilina non essendo selettiva ha più effetti

collaterali.

La desipramina è più selettiva verso i sistemi di

trasporto rispetto ai recettori.

Effetti collaterali Sono gli effetti collaterali dovuti all'inibizione

di uno specifico sistema. Ciò è dovuto perché

andiamo ad variare le concentrazioni dei NT

e quindi avremo logicamente una serie di

effetti collaterali. Tutti questi effetti collaterali

spiega il perché tali molecole non siano tra i

farmaci di scelta per tale patologia.

SINTESI IMIPRAMINA

Partiamo dal nitrotoluene che per ossidazione dimerizza, per riduzione avremo le funzioni amminiche che per

riscaldamento avremo la chiusura del ciclo e perdita di ammoniaca a questo punto effettuiamo l'alchilazione che

porta alla molecola desiderata, ovviamente abbiamo bisogno di una base forte per strappare il protone (sodio

ammide).

SINTESI AMITRIPTILINA

Partiamo da un derivato lattonico che ha in una posizione benzilica dei protoni acidi e quindi facendo reagire con

benzaldeide abbiamo la formazione di un doppio legame C=C, dopodiché viene fatta una reazione con acido

iodidrico e fosforo (HI/P) che porta alla formazione di un gruppo carbossilico. L'idrogenazione porta alla

saturazione del doppio legame. Poi facciamo reagire con acido polifosforico che porta alla chiusura del ciclo. Se ci

interessa il doppio legame ci fermiamo all'intermedio prima facendo un acilazione di Friedel Craft e poi viene

trattato in ambiente basico con idrazina (riduzione di Wolff-Kishner) e va via il gruppo carbonilico. Una volta

ottenuto il composto facciamo reagire col Grignard e poi disidratazione a abbiamo il doppio legame.

SINTESI DOXEPINA

Partiamo dall'etile benzoato sostituito con un bromo metile in posizione 2 che viene fatto reagire con un fenolo, in

presenza di una base che neutralizza l'HBr che si sviluppa si forma l'etere corrispondente. Scaldando con un acido

opportuno (di solito quando usiamo acidi carbossilici o esteri di acidi carbossilici non si usano acidi di Lewis come

AlCl3 ma acido polifosforico che come consistenza è simile al miele che lentamente si idrolizza e genera acido

fosforico che fa la friedel craft, fa da ambiente da reazione, è molto concentrato, si scalda anche poiché non

essendo cloruri acilici hnno bisogno di più energia e ottieniamo la ciclizzazione. Si tratta con un magnesiaco

opportuno e con disidratazione abbiamo la molecola.

Antidepressivi di seconda generazione

Poiché gli antidepressivi triciclici avevano molti effetti collaterali si sono ricercate molecole migliori.

Ricerca di inibitori selettivi del reuptake della serotonina senza bloccare i recettori che porta agli effetti collaterali.

(SSRIs, Serotonine Selective Reuptake Inhibitors)

Ruolo della serotonina nella depressione. Evidenze:

Gli antidepressivi triciclici inibiscono il reuptake della 5-HT

La concentrazione di 5-HT e 5-HIAA (acido 5-idrossiindolacetico) è minore nel romboencefalo di pazienti suicidi

La concentrazione di 5-HT e 5-HIAA è minore nel fluido cerebrospinale di pazienti

depressi;

Il trattamento con triptofano ha azione antidepressiva

Sviluppo della Fluoxetina (Prozac)

Ha rivoluzionato il trattamento della depressione. Il suo sviluppo parte sempre dagli

antistaminici: la difenidramina (usato per il mal di moto) è la molecola che inibisce il

reuptake della serotonina e quindi si è cercato di modificare la struttura fino ad

arrivare alla Fluoxetina che è molto simile, ed è un inibitore selettivo del reupake della

serotonina con delle costanti di affinità molto interessanti come possiamo vedere.

Altri SSRIs

Il citalopram è stato commercializato prima come racemo e poi solo l'eutomero. Come possiamo vedere dalla

tabella l'affinità per i recettori è molto bassa mentre è molto alta per i sistemi di trasporto.

SINTESI FLUEXETINA

Partiamo dall'aceto fenone che reagisce con una benzilammina sostituita e danno (con l'intrvento di formaldeide=

reazione di Mannich) il composto che vediamo che viene poi ridotto con un catalizzatore di Rodio chirale che

porta solo all'enantiomero voluto. Un'altra riduzione porta alla rimozione del gruppo benzilico. Il sodio idruro

strapperà il protone e reagirà con un alogenuro opportuno.

SINTESI PAROXETINA Si parte da

quell'intermedio: un

fluorobenzene legato

ad una piperidina

metilata che viene

fatto reagire con

formaldeide in

ambiente acido

(idrossi metilazione), la

HCOH in ambiente

acido si protona e

diventa ancora più

elettofila e il C subisce

l'attacco nucleofilo da

una posizione

abbastanza acida. Si fa

una risoluzione con un

acido otticamente

attivo e si separa poi

per cristallizzazione

frazionaria e

otteniamo la specie

che vogliamo.

Facciamo un

idrogenazione

catalitica (Pd-C) e

abbiamo la

saturazione di quel

legame. SOCl2

trasforma OH in Cl e

viene fatto reagire con

un derivato fenolico in

cui ci sono due gruppi

ossidrilici protetti in un

chetale e l'OH forma

un etere, qui poi sono

varie le vie che

portano tutte allo stesso composto.

In una delle 3 vie c'è un meccanismo simile a questo sotto (la von Brawn ma non si capisce qual è.

SINTESI CITALOPRAM Si parte dalla specie

lattonica simile a quella

vista prima che è

trattata con un

Grignard: abbiamo un

O- coordinato con

MgBr, quegli elettorini

ritornano sull'O e si

rompe il legame con

quell'altro O che diveta

O-, la specie che si

forma viene trattato

con un altro

magnesiaco, a questo

punto protoniamo e

abbiamo OH e OH e

risolviamo la molecola,

trattiamo con un loruro

acilico di un acido

otticamente attivo e li

separiamo,

idrolizziamo l'estere

con t-BuOK e viene

fatto ciclizzare con

MeSO2Cl e otteniamo

la ciclizzazione, in

alternativa possiamo

usare la HPLC.

SINTESI SERTALINA partiamo da un benzofenone 3-4-

dicloro sostituito fatto reagire con

l'estere dell'acido succinico he in

presenza di una base forte formerà

un legame C=C, dopodiché idrolisi

con HBr porterà alla formazione

dell'acido carbossilico che

decarbossila. Riduciamo il doppio

legame. A questo punto SO2CL e

AlCl3 abbiamo la Friedel Craft e poi

trattiamo con metilamminae si forma l

base di Shift che viene ridott e poi

abbiamo la separazione dei

diastereoisomeri.


PAGINE

15

PESO

1.02 MB

AUTORE

max-92_

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Salerno - Unisa
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher max-92_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Salerno - Unisa o del prof Sbardella Gianluca.

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