Farmaci antiaritmici

FARMACI ANTIARITMICI

Bisogna parlare di interventi terapeutici di profilassi delle aritmie, ad eccezione del caso dell’infartuato.

I miociti atriali vanno distinti dai miociti a livello del nodo del seno. Se si va a registrare l’attività elettrica dei

miociti nodali, si vede una veloce

Quando si passa ai miociti dell’atrio, i veri miociti sono quelli che si contraggono. La durata del potenziale

d’azione è più lunga.

Ci sono, inoltre, dei dischi intercalari tra un miocita e l’altro che permette una contemporanea polarizzazione

e successiva ana contemporanea contrazione dei miociti atriali.

Potenziali d’azione nel nodo SA e nei cardiomiociti ventricolari

Il potenziale di riposo della membrana di una cellula del nodo SA

è approssimativamente -55 mV, mentre quello di una cellula

muscolare ventricolare è -86 mV. Le aree ombreggiate

rappresentano il grado approssimativo di depolarizzazione

necessario per l’innesco di un potenziale d’azione nei due tipi di

cellule. I potenziali d’azione cardiaci hanno una durata

complessiva di circa mezzo secondo. Le cellule del nodo SA si

depolarizzano fino a un valore massimo di +10 mV, mentre i

cardiomiociti ventricolari raggiungono un massimo di +47 mV. Si

noti che il potenziale d’azione ventricolare ha una fase di

plateau molto più prolungata. Questa lunga fase di plateau

garantisce ai cardiomiociti ventricolari un tempo adeguato

perché possano contrarsi prima dell’insorgenza del successivo

potenziale d’azione. Le linee orizzontali tratteggiate

corrispondono ai valori del potenziale di equilibrio di Nernst dei

principali ioni (E , E , E ). E , potenziale di membrana.

calcio sodio potassio m

L’attività elettrica che si registra è diversa. Si parte da una base

di -86 mV, poi una depolarizzazione che la fa arrivare a +47 mv

poiché entra sodio. Poi segue una piccola spalla dovuta alla

chiusura dei canali del sodio ed all’apertura dei canali del

potassio. Infine si ha l’apertura dei canali del calcio. Nella fase

calante si chiudono i canali del calcio e si apre il canale del

potassio con ritorno al potenziale di base.

Alla fine si ha un miocita che si è arricchito di sodio e calcio, ma che si è impoverito di calcio. Si deve quinti

attivare una sodio/potassio-ATPasi e uno scambiatore sodio-calcio che fa portare fuori calcio ed entrare

sodio. Questo sodio, però, ritorna fuori attraverso la sodio/potassio-ATPasi con rientro del potassio.

Potenziale d’azione e correnti ioniche nel

miocardio ventricolare

In corrispondenza del potenziale di riposo (fase 4) le

correnti in entrata e in uscita attraverso la membrana si

equivalgono e il potenziale di membrana è prossimo al

+

potenziale di equilibrio di K (E ). Durante la fase di salita

K

del potenziale d’azione (fase 0), si ha un forte aumento

+

transitorio della conduttanza del Na . Questo è seguito

da un breve periodo di ripolarizzazione precoce (fase 1).

POST-DEPOLARIZZAZIONE PRECOCE

Le post-depolarizzazioni precoci si verificano, in genere,

durante la fase di ripolarizzazione del potenziale d’azione,

ma possono avvenire anche durante la fase di plateau. Post-

depolarizzazioni ripetute possono innescare aritmie.

Si ha la parte di depolarizzazione con apertura dei canali del

sodio (catione); quindi si passa da una ddp di -80 mV a +30

mV.

La spalla è data dall’ingresso di calcio, che è il secondo

catione che entra ed è importantissimo per la contrazione

della parte muscolare.

Si può innescare un’aritmia perché i canali del sodio, che si

sono aperti nella fase iniziale, possono essere riaperti e

innescare una depolarizzazione aggiuntiva.

Se passa un certo lasso di tempo i canali del sodio si possono riaprire con uno stimolo maggiore poiché è

passato il periodo refrattario assoluto (sono i primi ad aprirsi, a chiudersi e ad essere nuovamente attivi).

Questa seconda apertura dei canali del sodio è patologica e rientra nelle aritmie poiché se una parte (20-

30%) dei canali del sodio si riapre si può innescare un processo per cui si innesca l’aritmia data da post-

depolarizzazioni ripetute.

Un’altra componente può essere data dallo stress con conseguente innesco di una condizione di post-

depolarizzazioni ripetute.

Modificazioni conformazionali voltaggio-dipendenti determinano un flusso di corrente

+

attraverso i canali del Na

A potenziali iper-polarizzati, il canale è in una conformazione chiusa e non

può fluire nessuna corrente (a sinistra). Quando inizia la depolarizzazione,

i pori si aprono facendo entrare sodio e permettono la conduzione (al

centro). A un certo punto il canale passa alla forma inattiva, che non è

ancora la struttura chiusa (non ci sono gli amminoacidi trasversali che

chiudono il poro), ma si ha una porzione C-terminale del canale che si

trova dentro al citoplasma e che può oscillare impedendo l’ingresso di

altro sodio. Questo avviene prima ancora di poter chiudere il canale. Poi

dalla fase inattiva si passa alla fase di chiusura.

Nella fase di ri-polarizzazione i canali del sodio dovrebbero essere chiusi, invece alcuni possono essere aperti

e si ha, quindi, una ripresa dei canali del sodio dallo stato inattivato.

Aritmia causata da una post-depolarizzazione precoce.

POST-DEPOLARIZZAZIONE RITARDATA

Le post-depolarizzazioni ritardate, di solito, si verificano poco dopo la

ripolarizzazione. Benché il meccanismo non sia stato del tutto

2+

chiarito, sembra che un accumulo di Ca intracellulare attivi lo

+ 2+

scambiatore Na /Ca ; il flusso elettrogenico dato dall’ingresso di 3

+ 2+

Na per ogni Ca estruso dalla cellula determina la depolarizzazione

della cellula.

In caso della post-depolarizzazione ritardata si ha l’apertura dei canali

del calcio. ARITMIA DA RIENTRO

Fisiologicamente l’attivazione cardiaca inizia nel nodo del seno e si propaga per le fibre cardiache fino a

estinguersi mentre ha luogo l’attivazione meccanica. In alcuni casi possono essere presenti aree alterate che

non sono depolarizzate assieme a quelle circostanti, ma possono essere depolarizzate prima della cessazione

dell’attivazione elettrica cardiaca. Le aritmie da rientro vengono divise in rientri su base anatomica (dati dalla

presenza di strutture definite, con diverse proprietà elettriche) o rientri funzionali, per esempio come

conseguenza di ischemia regionale. Tale distinzione è importante per la scelta del tipo di trattamento più

appropriato (ablazione percutanea vs. farmacoterapia).

Vie di conduzione normali e rientranti

A. Nella normale conduzione degli impulsi, un impulso che

viaggia lungo una via di conduzione raggiunge il punto a

da cui può intraprendere due percorsi alternativi, 1 e 2. In

assenza di rientro gli impulsi proseguono nel loro

percorso e depolarizzano regioni diverse del miocardio.

B. Se uno dei rami in cui si divide la via di conduzione è

interrotto per la presenza di condizioni patologiche, si

può sviluppare un circuito rientrante. Quando l’impulso

raggiunge il punto “a” può viaggiare solo lungo il percorso

1, perché il percorso 2 presenta un blocco unidirezionale

(in altri termini, il periodo refrattario effettivo delle

cellule nel percorso “b” è prolungato al punto da non

consentire la conduzione in senso anterogrado).

L’impulso viene trasmesso lungo il percorso 1 e raggiunge

il punto “b”. A questo punto, però, le cellule nel percorso

2 non sono più refrattarie, e l’impulso può essere

condotto lungo il percorso 2 in direzione retrograda fino

al punto “a”. Quando l’impulso retrogrado raggiunge il

punto a può dare inizio a un rientro. Questo può causare

un susseguirsi sostenuto di ripolarizzazioni rapide che

innescano tachiaritmie. Il meccanismo descritto può

riguardare regioni del miocardio più o meno estese.

La depolarizzazione è determinata dall’apertura dei canali del sodio. Se c’è una rete organizzata dei miociti si

ha una diffusione del potenziale d’azione normale. Quando si trova una zona non eccitabile il potenziale si

divide in due strade che poi si vanno a ricongiungere.

Se c’è un danno si ha un blocco della conduzione, ad esempio in seguito ad ischemia dove si ha tessuto

cicatriziale (in seguito ad infarto). Da una parte il potenziale diffonde regolarmente, ma dall’altra parte il

passaggio del potenziale d’azione viene bloccato.

Nel punto B non è arrivata l’onda di depolarizzazione del tratto 2, come accadeva normalmente. Però, questo

tessuto danneggiato può far passare una depolarizzazione retrograda (che torna indietro) più lentamente.

Viene bloccata la conduzione che va da A a B, ma c’è un rallentamento che va in senso opposto da B ad A.

Questa aritmia si chiama da rientro per un tessuto viene colpito due volte dallo stesso stimolo a causa del

circuito rientrante.

La tachicardia da rientro si trova nella sindrome di Wolff-Parkinson-White.

Tachicardia atrioventricolare da rientro nella sindrome di Wolff-Parkinson-White

In questi pazienti è presente una connessione accessoria

atrioventricolare (area in grigio chiaro). Un impulso atriale

prematuro si blocca nella via accessoria (1) e si propaga lentamente

attraverso il nodo AV e il sistema di conduzione. Quando raggiunge

la via accessoria (ora non più refrattaria), l’impulso è soggetto a

rientro nell’atrio (2), dove può rientrare nel ventricolo attraverso il

nodo AV e sostenersi il modo autonomo. I farmaci che bloccano il

nodo AV bloccano rapidamente questa tachicardia. Le recidive

possono essere prevenute da farmaci che prevengono i battiti

atriali prematuri, da farmaci che alterano le caratteristiche

elettrofisiologiche del tessuto nel circuito (per es. prolungano il

periodo di refrattarietà del nodo AV) e da tecniche non

farmacologiche che interrompono la via accessoria.

Cambia la funzione delle cellule cardiache ventricolari che normalmente sono dei miociti, cioè delle cellule

che si contraggono.

Quando l’attività elettrica del cuore non è più mantenuta insorgono delle aritmie. Si possono avere delle

extrasistole o un’interruzione della conduzione atrio-ventricolare (come in questo caso) che portano alle

aritmie.

Questa via accessoria non funziona a causa del blocco della via accessoria 1 dove si propaga il sistema di

conduzione. Nel frattempo l’impulso dall’atrio al ventricolo è passato regolarmente creando un’onda di

depolarizzazione del ventricolo che, risalendo in modo retrogrado, è andato a connettere la zona accessoria

2 alla zona atrio-ventricolare. Il primo impulso è quello regolare, a cui segue la depolarizzazione ventricolare.

In questa zona subisce un arresto, un rallentamento. La depolarizzazione degli atri per il resto prosegue

normalmente. L’onda di depolarizzazione che passa dall’atrio al ventricolo viene rallentata per avere il tempo

necessario. Raggiunto il ventricolo segue la via di depolarizzazione della parete ventricolare e poi torna

indietro all’atrio. Questa volta l’atrio è ri-polarizzato poiché l’onda di depolariz