Farmaci antiaggreganti piastrinici, anticoagulanti, fibrinolitici e antiemorragici

La durata d'azione delle eparine a basso peso molecolare è più lunga rispetto all'eparina non frazionata; la singola somministrazione giornaliera sottocutanea ne rende l'utilizzo conveniente. Le eparine a basso peso molecolare sono anche usate nel trattamento delle trombosi venose profonde, dell'embolia polmonare e delle sindromi coronariche acute. Di solito è necessario il controllo di routine dell'attività antifattoriale Xa, ma può rendersi necessario nei pazienti con rischio aumentato di sanguinamento (per esempio nell'insufficienza renale e nei soggetti sovrappeso o sottopeso).

Dal momento che non attraversano la barriera placentare, le eparine sono utilizzate per la gestione della malattia tromboembolica in gravidanza. Si preferisce l'impiego di eparine a basso peso molecolare per il minor rischio di osteoporosi e trombocitopenia indotta da eparina. In gravidanza, le eparine a basso peso molecolare sono metabolizzate.

La eparina è un anticoagulante che agisce inibendo l'attività dell'antitrombina III perché il peso molecolare è insufficiente. Quindi le eparine a basso peso molecolare sono meno potenti rispetto alle eparine non frazionate.

Le eparine non frazionate ad alto peso molecolare, pur essendo più potenti, agiscono indistintamente sull'eparina e sui fattori e per questo presentano maggiori effetti collaterali poiché possono dare origine a delle emorragie dovute alla mancata coagulazione del sangue.

L'eparina ad alto peso molecolare può generare anticorpi IgG e questa produzione viene aumentata quando l'eparina lega la proteina PF4. Gli anticorpi non vengono immediatamente formati, ma servono 2-3 settimane.

L'anticorpo lega il complesso eparina-PF4 e si viene quindi a formare un complesso immune che si lega al recettore Fc presente sulla membrana delle piastrine. Questo legame promuove due eventi diversissimi tra loro:

1. Le piastrine vengono rimosse dai macrofagi della milza e distrutte, causando una penia dei fattori di coagulazione.

trombociti o trombocitopenia o piastrinopenia2. Attivazione delle piastrine con conseguente rilascio dei granulicontenuti nelle piastrine che attivano l'aggregazione delle piastrine→ trombosi

Un altro problema di effetto collaterale che può essere causato dall'eparina ad alto peso molecolare è la TROMBOCITOPENIA carenza di trombociti (cioè piastrine) con conseguente rischio di emorragia.

Effetti distinti dell'eparina non frazionata e dell'eparina a basso peso molecolare sull'attivazione dei fattori della coagulazione

Effetto sulla trombina: per catalizzare l'inattivazione della trombina, l'eparina deve legarsi sia all'antitrombina III, attraverso 5 unità saccaridiche ad alta affinità (indicate in figura non: "5"), sia alla trombina, attraverso 13 ulteriori unità saccaridiche (in figura: "eparina").

L'eparina a basso peso molecolare (LMWH) non contiene un numero

diunità saccaridiche sufficiente a consentire il legame con la trombina ed è quindi poco attiva nel catalizzare l'inattivazione.

Effetto sul fattore Xa: l'inattivazione del fattore Xa richiede unicamente il legame dell'antitrombina III alle 5 unità saccaridiche ad alta affinità (in figura: "5"). Sia l'eparina non frazionata sia quella a basso peso molecolare sono quindi in grado di catalizzare l'inattivazione del fattore X.

INIBITORI DIRETTI della TROMBINA

Altra classe di farmaci è costituita dagli (per distinguerli dalle eparine che sono inibitori indiretti della trombina = eparine a basso peso molecolare). La trombina ha 3 siti di riconoscimento importanti:

• Sito di riconoscimento esterno
• Sito catalitico
• Sito di riconoscimento dell'eparina

Sono stati sviluppati una serie di composti che bloccano direttamente la trombina. ARGATROBAN è un inibitore della trombina poiché si lega al sito catalitico.

Quello che attiva i fattori dellacoagulazione dalla forma inattiva alla forma attiva. EPIRUDINA (deriva dalle irudine prodotte dalle sanguisughe che si chiamano "irudo medicinalis" e "irudo officinalis". Oggi sono quasi del tutto scomparse per la distruzione del loro microambiente) riconosce il sito di riconoscimento esterno ed il sito catalitico.

Tra fine '800 ed inizio '900 l'applicazione delle sanguisughe sulla cute del malato veniva fatta in modo ordinario e le sanguisughe venivano dispensate dai farmacisti (speziali). La saliva della sanguisuga contiene l'irudina (sostanza simile all'epirudina) che ha azione anticoagulante. Alla sanguisuga serviva avere queste sostanze poiché poteva mettere i suoi denti per succhiare il sangue non coagulato.

Altri farmaci anticoagulanti inibitori diretti della trombina. La lepirudina e la desirudina (derivato sintetico) vanno a bloccare due siti della trombina impedendo l'attivazione catalitica.

La bivalirudina è un altro inibitore indiretto. L'argatroban e la dabigatran agiscono soltanto sul sito attivo dell'enzima bloccandolo.

LEPIRUDINA: è un polipeptide costituito da 65 aminoacidi derivato dall'irudina, estratta dalla saliva della sanguisuga (hirudo officinalis). Si ottiene attraverso le metodiche del DNA ricombinante. È un inibitore irreversibile della trombina ed interagisce legandosi a due siti differenti, in questo modo la trombina non è in grado di attivare il fibrinogeno ed il fattore XIII. La lepirudina è in grado di legarsi alla trombina quando questa è già legata alla fibrina, inibendone l'azione. Viene utilizzata nei pazienti che sono affetti da trombocitopenia da eparina, in sostituzione di quest'ultima.

BIVALIRUDINA: è un peptide sintetico costituito da 20 amminoacidi. Impiegato nei pazienti che sono sottoposti a giografia o angioplastica coronarica. Anch'essa si lega a due siti differenti della trombina, inibendone l'azione.

siti differenti della trombina.

ARGATROBAN: inibisce un solo sito della trombina. Viene utilizzato nei pazienti che sono affetti da trombocitopenia da eparina, in sostituzione di quest'ultima.

DABIGATRAN ETEXILATO: è somministrabile per via orale per la prevenzione e trattamento del tromboembolismo venoso ed arterioso.

I fattori più importanti della cascata sono:

• II e cioè la protrombina (poiché la trombina è il fattore IIa)
• VII
• IX
• XI fattori della coagulazione sono delle proteine sintetizzate dal fegato.

Questi quattro, in particolare, richiedono una modificazione post-traduzionale che consiste nell'introduzione di un gruppo carbossilico nei residui di acido glutammico (gamma-carbossilazione).

La vitamina K è un fattore importante perché catalizza la gamma-carbossilazione. Durante la reazione di carbossilazione, la vitamina K è ossidata nella propria forma 2,3-epossido, inattiva. In particolare,

è possibile attraverso la presenza di anidride carbonica, ossigeno,catalizzatore e vitamina K. Questo processo di trasformazione dellavitamina K dalla forma ridotta alla forma di epossido favorisce l’attivazionedella vitamina K-carbossilasi (enzima). L’enzima epossido reduttasiconverte la vitamina K 2,3-epossido nella forma ridotta, attiva, dellavitamina. La rigenerazione di vitamina K ridotta è essenziale per la continuasintesi dei fattori della coagulazione II, VII, IX e X, biologicamente attivi.

ANTICOAGULANTI ORALIGli (WARFARIN e DICUMAROLO appartengono alla famiglia della dicumarine)agiscono sulla reazione di carbossilazione inibendo l’epossido reduttasi, necessaria alla rigenerazione dellavitamina K in forma ridotta e attiva. La vitamina K viene quindi sottratta da questo ciclo e si blocca la gamma-carbossilazione dei residui di acido glutammico. Quindi gli anticoagulanti orali vanno a bloccare l’ultimopassaggio di maturazione dei fattori

della coagulazione ^II, ^VII, ^IX