Farmaci antiaggreganti piastrinici, anticoagulanti, fibrinolitici e antiemorragici

Farmaci antiaggreganti piastrinici, anticoagulanti, fibrinolitici e antiemorragici

Introduzione

Se i vasi sanguigni rimangono integri, non ci sono lesioni o ferite, il sangue non deve coagulare ma rimane continuamente circolare. Il sangue coagula in due casi:

• Lesione vasale che innesca un processo di difesa dell’organismo con aumento della coagulazione del sangue per mettere fine all’emorragia = attività pro-coagulante
• Ipercoagulabilità del sangue senza che ci siano lesioni o ferite: si innesca un processo di aggregazione delle piastrine che possono dare origine ai trombi (causa delle patologie più gravi cardiovascolari: infarto del miocardio ed ictus)

Farmaci antagonisti

I farmaci che antagonizzano questi eventi sono:

• Farmaci che bloccano l’aggregazione piastrinica = Antiaggreganti
• Anticoagulanti = farmaci che bloccano la cascata della coagulazione

Il rischio di queste terapie è quello di bloccare eccessivamente la cascata della coagulazione del sangue con conseguente emorragia.

Piastrine

La forma delle piastrine è quella rotondeggiante poiché più facilmente trasportata dal flusso sanguigno. Quindi nel nostro sangue circolano continuamente le piastrine non attive, ma attivabili. Le piastrine circolano come delle sentinelle nel caso in cui ci sia una lesione vasale, che è il punto iniziale della difesa dalla lesione vasale con conseguente aggregazione delle piastrine e loro attivazione con cambio conformazionale. Normalmente le piastrine non si legano all’endotelio intatto, ma quando si ha una lesione del vaso la membrana basale e l’endotelio vengono danneggiati e questo espone la membrana basale lesionata alle piastrine, che si possono legare. Si ha la conseguente adesione delle piastrine all’endotelio danneggiato per far cessare l’emorragia.

Ipercolesterolemia

In caso di ipercolesterolemia si ha un aumento delle lipoproteine LDL. Il colesterolo è complessato con le LDL e quando sono in eccesso si depositano a livello della parete dei vasi formando degli ateromi con cappucci fibrosi esterni (in particolare a livello dei vasi coronarici presenti nel cuore). Quindi il passaggio del sangue viene reso più difficile perché l’ateroma ostruisce parzialmente il vaso sanguigno. Se c’è una lesione del cappuccio fibroso, scatta il processo di attivazione e di aggregazione delle piastrine. Queste piastrine aggregate possono essere staccate dal flusso sanguigno (per il sangue che fluisce velocemente) e si forma un trombo che, staccandosi dall’ateroma, va a ostruire vasi più piccoli (coronarici o trasportati dal flusso ematico arrivano al cervello determinando un ictus).

Trombosi venosa profonda

Un altro problema è costituito dalla trombosi venosa profonda (nelle vene che sono vasi di capacitanza dove è più bassa la pressione sanguigna). Qui si può accelerare il processo di attivazione della cascata di coagulazione con conseguente formazione dei trombi. Nel caso delle piastrine, il coagulo è formato quasi interamente da piastrine ed in piccola parte di fibrina, il coagulo della trombosi venosa profonda è formato maggiormente da fibrina, poiché ci troviamo in una zona diversa con una pressione diversa e ci troviamo a livello delle vene. Quindi per la trombosi venosa profonda si somministrerà non un antiaggregante piastrinico, ma un anticoagulante che blocca la cascata della coagulazione.

Meccanismi di protezione e inibizione

Le piastrine rappresentano, quindi, il primo modello di protezione dalla lesione vasale. Accanto alle piastrine vi è un processo di coagulazione ed attivazione di una cascata di proteasi (enzimi che tagliano le proteine attivandole) che porta all’attivazione della trombina che trasformerà il fibrinogeno in fibrina. La fibrina crea una rete sulla parete del vaso danneggiato sulla quale si attaccano anche le piastrine.

Quando c’è una lesione in un vaso l’organismo si difende promuovendo l’aggregazione delle piastrine e, per sicurezza, attiva la cascata della coagulazione con la formazione della fibrina. Lateralmente alla zona lesionata vengono prodotti dei fattori che inibiscono i processi di attivazione delle piastrine e la cascata di coagulazione. Questi fattori sono il TPA (attivatore tissutale del plasminogeno). Questa proteina attiva il plasminogeno che lo promuove in plasmina. La plasmina causa fibrinolisi e cioè taglia il coagulo di fibrina. Quindi sul vaso danneggiato si deposita la fibrina, ma non lateralmente.

La prostaciclina PGI₂ viene prodotta dalle cellule endoteliali con vasodilatazione che facilita il flusso ematico migliorando la performance vasale e si traduce in un’inibizione dell’aggregazione delle piastrine.

Sulla superficie delle cellule endoteliali è presente un carboidrato complesso simile all’eparina (eparin-like). L’eparina è un anticoagulante prodotto a livello del polmone dei maiali (per evitare che si formino dei trombi). Nel nostro organismo noi non abbiamo eparina, ma la presenza di sostanze simili che bloccano la cascata della coagulazione.

Trombomodulina e fattore di Von Willebrand

La trombomodulina è una proteina che può legare la trombina. Il legame tra trombina e trombomodulina viene in caso di eccesso di produzione di trombina. Insieme vanno ad inibire il fattore V ed il fattore VIII della cascata della coagulazione. Quando si ha un danno a livello dell’endotelio si espone nel sottoendotelio, nella membrana basale, il collagene ed altre proteine quale il fattore di Von Willebrand. Queste sono molecole di adesione. Le piastrine aderiscono all’endotelio danneggiato in quanto trovano queste proteine, quale il fattore di Von Willebrand ed il collagene, che sono delle molecole di adesione. In particolare, l’adesione si ha grazie a dei recettori presenti sulle piastrine ed in generale sulle cellule immunitarie.

Integrina GPIb e glicoproteina GPIIb-IIIa

I fattori di adesione vengono riconosciuti attraverso una integrina GPIb, un recettore che riconosce il fattore di Von Willebrand. Legando il fattore di Von Willebrand fa legare la piastrina in quanto il GPIb è espresso sulla piastrina stessa.

La glicoproteina GPIIb-IIIa permette il legame al fibrinogeno, da parte di un’altra piastrina, che crea una specie di ponte tra due piastrine attivate. Questo sistema favorisce l’aggregazione delle piastrine tra di loro, oltre al legame delle piastrine con l’endotelio.

Trombossano A₂ e acido acetilsalicilico

Un’altra sostanza che viene attivata e prodotta dalle piastrine aggregate è il TXA₂ (trombossano A₂ che è un altro derivato dell’acido arachidonico, acido grasso liberato dai fosfolipidi della membrana cellulare e quindi ha una disposizione ubiquitaria in tutte le cellule, mentre i suoi prodotti non è detto che siano presenti in tutte le cellule). Quando le piastrine sono attivate si innesca il processo di liberazione dell’acido arachidonico dalla membrana della piastrina e la sintesi del trombossano A₂ perché c’è la ciclossigenasi di tipo I e la trombossano A₂-sintasi.

Questo ha un’azione autocrina = quando la sostanza agisce sulla stessa cellula che l’ha prodotta (dopo essere stata liberata) e paracrina = quando la sostanza agisce sulle cellule simili vicine (quindi sulle altre piastrine facendole aggregare). Il TXA₂ produce la liberazione delle sostanze accumulate all’interno di granuli presenti all’interno della piastrina. Tra le sostanze liberate dai granuli c’è l’adenosina difosfato (ADP). Oltre ad ADP viene liberato ATP, calcio e serotonina. Quindi c’è un sistema di autopromozione e autoaggregazione delle piastrine. Se il numero di piastrine attivate è minimo, l’adesione del fattore di Von Willebrand e del collagene è di soltanto poche piastrine che potrebbero non essere sufficienti ad arrestare l’emorragia.

Trombina e fattore tissutale

Altro elemento importante è la trombina che viene trasformata a partire dalla protrombina. La trombina agisce sulle piastrine attivate. Il fattore tissutale è un altro elemento importante che è una proteina che viene esposta dall’endotelio danneggiato. È un fattore importante per attivare la cascata della coagulazione del sangue.

Biosintesi di trombossani, prostaglandine e prostacicline

Dai fosfolipidi della membrana, per azione dell’enzima fosfolipasi A₂ (ubiquitaria delle cellule), si libera acido arachidonico. L’acido arachidonico può seguire un enzima ciclossigenasi che lo trasforma in prostaglandina G₂. La prostaglandina G₂ diventa, per opera di una perossidasi, prostaglandina H₂ che, a sua volta, può essere trasformata in altri prodotti (PGI₂, trombossano A₂, PGE₂). In particolare nelle piastrine, è presente l’enzima trombossano sintasi che catalizza la trasformazione della prostaglandina H₂ in TXA₂. Non in tutte le cellule è presente la cicloossigenasi, nel caso delle piastrine è presente.

Partendo dall’acido arachidonico, acido grasso presente sotto forma di esteri nei fosfolipidi della membrana, quando questo viene liberato per azione della fosfolipasi A₂, grazie alla ciclossigenasi, si forma il TXA₂. Il TXA₂ viene liberato da una piastrina che agisce sulla piastrina o su altre piastrine attraverso dei recettori. Il recettore della TXA₂ è costituito da 7 domini transmembrana ed è accoppiato al sistema delle proteine G dove la subunità è la α. Le proteine G rappresentano l’eterotrimero (costituito da 3 proteine diverse) che, quando un agonista si lega al recettore, si ha il distacco della subunità α dalla β e dalla γ. Le proteine G servono a trasdurre il segnale di comunicazione cellulare. La subunità α si lega alla fosfolipasi C (enzima presente sulla membrana cellulare) che presenta il GTP. La fosfolipasi C produce diacilglicerolo (DAG) ed inositolo trifosfato. Il diacilglicerolo attiva la proteina chinasi C, mentre l’inositolo trifosfato libera Ca²⁺ dal reticolo endoplasmatico. Ca²⁺ e PKC convergono sulla fosfolipasi A₂, enzima che libera acido arachidonico e che produrrà il TXA₂, che porta all’attivazione della glicoproteina GPIIb-IIIa (integrina).

L’integrina è un recettore posto sulla membrana cellulare della piastrina che viene attivato (dall’aggregazione delle piastrine). L’integrina GPIIb-IIIa passa dalla forma inattiva chiusa alla forma attiva aperta in grado di legare il fibrinogeno e di formare un ponte con un’altra piastrina. Quindi c’è un sistema che a cascata si autoalimenta, partendo dal trombossano A₂, azione autocrina o paracrina, che agisce sui recettori presenti sulla membrana cellulare della piastrina (e riparte il ciclo). Come effetto finale si ha la promozione dell’aggregazione piastrinica. Se si somministra un farmaco che è un inibitore della ciclossigenasi viene a mancare il TXA₂ e di conseguenza manca l’aggregazione piastrinica.

Acido acetilsalicilico (Aspirina)

L’aspirina è stato il primo farmaco moderno ad essere stato studiato nella seconda metà dell’800 dall’azienda farmaceutica Bayer. La scoperta è avvenuta quando si scoprì che l’acido acetilsalicilico (aspirina) preveniva l’aggregazione piastrinica in quanto va a bloccare la cicloossigenasi (blocca la cascata fin dall’inizio).

L’acido acetilsalicilico blocca la sintesi della cicloossigenasi ed i fattori a valle in quanto acetila l’enzima cicloossigenasi. La COX-1 e la COX-2 sono due cicloossigenasi che si differenziano in quanto la COX-1 è costitutiva e quindi sempre presente nell’organismo (ad esempio regola la produzione di muco a livello gastrico e riduce la produzione di HCl sempre a livello gastrico. Quindi se si inibisce la COX-1 si blocca l’azione citoprotettiva con conseguente formazione di ulcere gastriche. A livello renale è sempre presente la COX-1 che quando viene inibita si riduce la vasodilatazione dei vasi renali), mentre la COX-2 è inducibile, cioè viene indotta durante il processo infiammatorio con produzione della prostaglandina E₂ che determina vasodilatazione, effetto antipiretico (si abbassa la febbre se presente) e iperalgesia (si abbassa la soglia del dolore e si sente più dolore).

Nelle piastrine è presente la COX-1 costitutiva che, se viene bloccata, determina inibizione della sintesi del TXA₂, che è a valle del processo della coagulazione.

L’acido acetilsalicilico, appartenente alla classe dei FANS, si somministra per via orale e si prescrive per la prevenzione dell’aggregazione delle piastrine. Va ad acetilare l’enzima COX-1 e COX-2, quindi non è selettiva. Questa acetilazione crea un enzima inattivo e perché l’enzima possa essere di nuovo funzionante deve esserne prodotto di nuovo. Il problema è che le piastrine, essendo cellule prive di nucleo, non sono in grado di attivare la trascrizione e la traduzione. Si deve quindi aspettare che si producano delle nuove piastrine dove la COX non sia stata acetilata. Se però, si prende ogni giorno il farmaco, tutte le piastrine presentano l’enzima acetilato.

Molto importante è la dose di acido acetilsalicilico da somministrare.

• Azione antiinfiammatoria circa 300-400-500 mg di una compressa
• Azione antiaggregante piastrinica circa 80-100 mg di compressa = si riduce il rischio di lesioni gastriche e di riduzione del flusso ematico renale

L’ASA si dà per via orale ed in parte viene assorbito a livello gastrico ed in parte a livello intestinale. Poi converge sulla vena porta dove subisce, a livello del fegato, l’effetto di primo passaggio dove viene deacetilato ad acido salicilico. Tra la parete gastrica e la parete intestinale ed il fegato c’è il sangue che, contenendo le piastrine, viene a contatto con il suo bersaglio (piastrine). Per questo non è necessario aumentare la dose di acido acetilsalicilico, ma bisogna somministrarla frequentemente a dose basse in quanto le piastrine sono in continua produzione.

Antagonisti della glicoproteina GPIIb-IIIa

Inoltre, ci sono alcuni farmaci antagonisti della glicoproteina GPIIb-IIIa. Questi farmaci si legano alla glicoproteina ed impediscono la sua attivazione, impedendo l’interazione con il fibrinogeno. In questo modo, il fibrinogeno non può formare il ponte tra due piastrine. Tra questi farmaci è presente l’Abciximab (anticorpo monoclonale), Eptifibatide e Tirofiban.

Recettore per l'ADP

Un altro recettore importante, accoppiato alle proteine G, è il recettore per l’ADP (adenosina difosfato). Queste proteine G sono diverse da quelle a cui è accoppiato il TXA₂, il recettore è accoppiato ad un’α_i inibitoria. Questa α_i inibitoria viene attivata quando l’ADP si lega al recettore e si ha il distacco della subunità α dalla β e dalla γ. A questo punto la subunità α migra per legarsi all’adenilato ciclasi (enzima che catalizza la trasformazione dell’ADP in AMPc). L’AMPc, a sua volta, induce l’attivazione della PKA con conseguente riduzione dell’aggregazione delle piastrine. Quando l’ADP si lega al suo recettore libera la subunità α che inibisce l’adenilato ciclasi, inibendo l’biotrasformazione in AMPc.