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Farmaci anti dislipidemici

Appunti di farmacologia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

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Esame di Farmacologia generale e farmacoterapia docente Prof. G. Minotti

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FARMACI ANTI-DISLIPIDEMICI.

Un altro gruppo di farmaci che troviamo molto spesso in pz cardiovascolari sono gli antidislipidemici. Abbiamo fatto gli antianginosi

e abbiamo visto che quasi sempre sotto c'è una placca aterosclerotica. Il pz cardiovascolare complesso è un pz che prende un

antiaggregante o un antianginoso per ridurre la frequenza degli episodi. Ci può essere un meccanismo unico come i nitrati, oppure un

meccanismo che non è né di vasodilatazione, né di riduzione del lavoro cardiaco, ma di miglioramento della dinamica diastolica. In

più questi pz molto spesso prendono il farmaco per ridurre il colesterolo o i trigliceridi, a seconda che abbiano ipercolesterolemia

semplice o una dislipidemia mista.

Statine.

Il farmaco che domina questo campo sono le statine. Questo è un grafico che risale alla preistoria delle statine e fa vedere come in una

popolazione di pz a rischio la percentuale di pz vivi a X anni dalla randomizzazione a simvastatina rispetto al placebo; la simvastatina

aveva un effetto salvavita.

Di statine ce ne sono tante, ma tutte agiscono grazie ad un residuo chimico che è un anello lattonico aperto. Possono avere modifiche,

variazioni sul grosso della molecola, ma tutte portano l'anello lattonico.

Le primissime statine: lovastatina e la simvastatina avevano lo stesso anello, ma chiuso. Diventavano efficaci quando da profarmaco

venivano metabolizzate a farmaco attivo con anello aperto.

perché è importante questo anello? perché le statine agiscono riducendo la sintesi del colesterolo. La reazione limitante della sintesi

del colesterolo parte dal precursore che è l'HMG-CoA, che contiene un anello simile all'anello lattonico aperto delle statine. Questo

precursore attraverso una reduttasi viene trasformato da chetone ad alcol e poi sempre grazie alla reduttasi viene staccato il CoA e si

forma il mevalonato, da cui parte tutta la cascata biosintetica del colesterolo. Come si mettono di mezzo le statine? Prendiamo la

lovastatina, una volta che il suo anello lattonico è aperto, può andare a competere con l'anello aperto dei precursori dell'acido

mevalonico. Blocca la reduttasi, sostituendosi come finto substrato. Lo può fare molto bene, perché la costante di inibizione è uguale

o inferiore a 1nanomol. Sono inibitori molto forti. Il meccanismo con il quale riducono la sintesi del colesterolo è quello di inibitori

competitivi della HMG-CoA reduttasi.

Quello che dobbiamo sapere è che la statina, bloccando il passaggio ad acido mevalonico fa scendere il colesterolo; ma se fosse tutto

qui, le statine non avrebbero effetto, perché quando il colesterolo va giù, si de reprimono alcune sequenze del DNA che sono chiamate

colesterol-responsive-elements e sono sequenze regolatorie. È una terminologia generica per dire che il DNA è pieno di sequenze

regolatorie che accendono o spengono i geni. Quando i livelli di colesterolo in una cellula vanno giù, queste zone si de reprimono e

cominciano a trascrivere HMG-CoA sintasi. Promuovono una sintesi compensatoria di colesterolo, che torna su.

Messo così il farmaco non può avere nessuna forma mirata per l'abbassamento dei livelli circolanti del colesterolo. Il trucco è che,

come sappiamo, il nostro bersaglio sono le LDL. L'apolipoproteina delle LDL è quella più propensa ad entrare nei meccanismi della

formazione della placca aterosclerotica. Le LDL vengono fisiologicamente formate, immesse e poi tolte dal circolo attraverso un loro

recettore molto espresso al livello epatico, e questo rappresenta un meccanismo di clearance plasmatica delle LDL. Non sto parlando

di recettore scavanger che si trova sui macrofagi della placca, ma di recettore per le LDL non ossidate. Succede che quando la statina

diminuisce la sintesi del colesterolo, si de reprimono i CRE, va su compensatoriamente la sintesi dell'enzima, il colesterolo torna ai

livelli normali, ma i CRE fanno aumentare anche la sintesi dei recettori per le LDL. Questa aumenta la clearance plasmatica delle

LDL e i livelli circolanti di LDL nel plasma diminuiscono.

Per cui le statine agiscono attraverso un'aumentata clearance plasmatica dovuta all'espressione dei recettori per le LDL e una

downregolazione dell'HMG-CoA reduttasi.

Se ho davanti un pz che è omozigote per un deficit di LDLr non potrà operare la clearance plasmatica delle LDL. In quei casi gravi di

pz le statine non funzionano. Se hanno effetti terapeutici, ed effettivamente le statine si danno anche a questi pz, è perché fanno anche

altre cose.

Posso dare una statina anche ad un pz recettore negativo, perché anche nel pz recettore negativo la statina inibisce la HMG-CoA

reduttasi, ma dobbiamo allargare la visione a tutto ciò che il mevalonato può fare in una cellula. Attraverso vari passaggi metabolici,

dal mevalonato si arriva al geranilpirofosfato. Questo insieme al ????? va a mediare la prenilazione, che ha tanti effetti sulle proteine.

Per esempio la proteina Roh, che modula i livelli intracellulari di GTP, una volta prenilata può mettere in atto tutta una serie di

meccanismi che si traducono nell'attivazione di fattori di trascrizione orientati all'attivazione cellulare:

• sintesi di molecole di adesione,

• aumento del potenziale trombogeno,

• formazione di citochine,

• ridotta sensibilità ad agenti vaso dilatanti.

Inibendo l'enzima a monte prevengo questi fenomeni deleteri colesterolo-indipendenti al livello della parete vascolare. Anche un pz

recettore negativo può avere beneficio ad opera di questi eventi. Non posso ottenere la riduzione delle LDL, ma posso ridurre una serie

di eventi vascolari orientati alla trombosi, alla vasocostrizione e alla infiammazione.

Le statine hanno effetti pleiotropici: cioè nel pz ideale riducendo la sintesi di colesterolo attivano la clearance delle LDL, ma

indipendentemente da questo hanno effetti benefici sulla parete vascolare. Aumentano la sintesi di NO. Non c'è effetto pleiotropico

che non sia stato dimostrato dalle statine.

Ci sono pz a rischio che sono ancora apparentemente normali e senza dislipidemia, ma che hanno un marcatore di rischio

cardiovascolare, come la proteina C reattiva e si comincia a pensare che questo pz potrebbe beneficiare dalla somministrazione di una

statina.

Prendo individui normali e individui normali ma con PCR alta e li normalizzo a placebo e statina, vedo che dove metto la statina ho

una riduzione degli eventi cardiovascolari possibili dalla PCR. In questi pz la statina agisce attraverso gli effetti pleiotropici di prima.

La PCR ha una serie di reazioni che portano alla instabilità di placca:

• diminuisce la prostaciclina,

• aumenta molecole di adesione,

• riduce fattori di fibrinolisi,

• diminuisce la NOsintasi,

• aumenta le metallo-proteasi di matrice → proteasi che mangiano la matrice interstiziale e sono responsabili di instabilità di

placca.

Per cui la PCR è un fattore di rischio cardiovascolare.

Indicazioni.

Ipercolesterolemie familiari, poligeniche, secondarie a ipotiroidismo, sindrome metabolica, diabete ecc.

Interazioni con farmaci.

Le statine sono farmaci abbastanza sicuri. Attraverso il loro effetto pleiotropico, e a maggior ragione attraverso la riduzione delle LDL

circolanti, rendono la parete vascolare meno propensa a eventi occlusivi. Se a un'azione delle statine ci metto un anticoagulante,

posso avere un potenziamento del farmaco anticoagulante. Il pz va monitorato.

Effetti tossici.

Se prendiamo un pz e lo mettiamo in terapia con una statina non dobbiamo spaventarci se troviamo un aumento delle transaminasi.

Questo è normale, perché il colesterolo è importante per la biogenesi delle membrane, per la trasmissione di segnale, quindi un po' di

sofferenza ce la dobbiamo mettere in conto.

I primi risultati sulle statine furono deludenti, perché si era visto che abbassavano il colesterolo plasmatico, ma aumentavano l'incidenza

dei suicidi. Questa osservazione fu fatta su popolazioni scandinave che sono depresse per conto loro.

Un altro effetto è la possibile sofferenza miocellulare, nei casi estremi rabdomiolisi. Si misura come un aumento della CPK. Le

statine in quanto tali molto raramente provocano un vero e proprio danno miocellulare. Il problema è l'associazione tra statine e un'altra

categoria di farmaci che sono i fibrati che invece è aggravata da un rischio maggiore.

La miosite nasce da quanto si è verificato in Europa nel 1988 in cui ci fu il caso di lipoBY. Praticamente la cerivastatina si fece

conoscere al livello mondiale perché uccise un certo numero di pz per rabdoiolisi. Ci furono casi anche in Italia. Quando si va ad

analizzare bene il caso, si scopre che molti pz erano stati impropriamente messi sotto terapia con la statina e con un dosaggio di fibrato.

Erano pz che erano stati prescritti in modo errato. La statina fu tolta dal mercato. Da quel giorno sono stati accesi i fari sulla sicurezza

delle statine. Un 'analisi dell'ente regolatorio americano dice che i benefici delle statine sono evidenti, il rischio di rabdomiolisi è molto

basso. Per massimo scrupolo misuriamo l CPK al pz, ma eventi clamorosi sono rari. Se si verificano è perché si associano statine e

fibrati.

La statina non va data in gravidanza, perché possiamo alterare irreversibilmente la biogenesi delle membrane del SNC e SNP e quindi

possiamo provocare gravi danni al SN dell'embrione.

I casi di vera e propria epatite tossica sono molto bassi e lo stesso vale per le malattie renali.

Quando è uscita la rosuvastatina, che è una delle ultime, le agenzie europea e americana l'hanno accettata e hanno richiesto più dati

di sicurezza. Se somministrata in modo appropriato è in linea con le altre. Non ha rischio di tossicità muscolare maggiore rispetto alle

altre. Si è pensato un aggancio tra potenza inibitoria e complicanze, ma si può concludere che le statine sono farmaci ragionevolmente

molto tranquilli e con un rapporto rischio-beneficio a favore del beneficio.

Inibizione dell'assorbimento del colesterolo.

La statina è solo uno dei farmaci per abbassare il colesterolo. È un intervento farmacologico molto sfizioso. L'approccio più intuitivo

è ridurre l'assorbimento del colesterolo. Un bersaglio è un trasportatore del colesterolo che si trova sull'orletto a spazzola degli

enterociti. Ezetimibe è un farmaco che blocca questo recettore. Si usa in pz dislipidemici molto complessi.

Bisogna stare attenti alla funzione epatica: può essere epatotossico con un meccanismo che no ha nulla a vedere con quello delle

statine.

Un altro meccanismo su cui si può intervenite è quello del danakol. Quello che si può dire è che gli stanoli vegetali, che poi sono delle

miscele, possono interferire con l'assorbimento intestinale del colesterolo e aumentano la sua eliminazione fecale, perché formano delle

micelle che intrappolano il colesterolo e se lo portano via verso le feci. Affinché abbiano un'azione misurabile, ne dobbiamo dare una

quantità piuttosto importante ogni giorni, circa 2g totali. Per dosi inferiori ai 2g l'aumentata perdita di colesterolo è modesta, per dosi

uguali o superiori, diventa significativo.

Non facciamo prevenzione con danakol, facciamo prevenzione con uno stile di vita corretto: buona alimentazione, esercizio fisico

ecc. Al ciccione che si ingozza e non fa le scale da 10aa non dobbiamo dare danakol.

Un altro modo per diminuire l'assorbimento intestinale di colesterolo è quello di usare farmaci chimicamente definibili come resine

complessanti, chelanti gli acidi biliari.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e farmacoterapia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Minotti Giorgio.

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