Farmaci anti dislipidemici

Farmaci anti-dislipidemici

Un altro gruppo di farmaci che troviamo molto spesso in pazienti cardiovascolari sono gli antidislipidemici. Abbiamo fatto gli antianginosi e abbiamo visto che quasi sempre sotto c'è una placca aterosclerotica. Il paziente cardiovascolare complesso è un paziente che prende un antiaggregante o un antianginoso per ridurre la frequenza degli episodi. Ci può essere un meccanismo unico come i nitrati, oppure un meccanismo che non è né di vasodilatazione, né di riduzione del lavoro cardiaco, ma di miglioramento della dinamica diastolica. In più questi pazienti molto spesso prendono il farmaco per ridurre il colesterolo o i trigliceridi, a seconda che abbiano ipercolesterolemia semplice o una dislipidemia mista.

Statine

Il farmaco che domina questo campo sono le statine. Questo è un grafico che risale alla preistoria delle statine e fa vedere come in una popolazione di pazienti a rischio la percentuale di pazienti vivi a X anni dalla randomizzazione a simvastatina rispetto al placebo; la simvastatina aveva un effetto salvavita. Di statine ce ne sono tante, ma tutte agiscono grazie ad un residuo chimico che è un anello lattonico aperto. Possono avere modifiche, variazioni sul grosso della molecola, ma tutte portano l'anello lattonico. Le primissime statine: lovastatina e la simvastatina avevano lo stesso anello, ma chiuso. Diventavano efficaci quando da profarmaco venivano metabolizzate a farmaco attivo con anello aperto.

Perché è importante questo anello? Perché le statine agiscono riducendo la sintesi del colesterolo. La reazione limitante della sintesi del colesterolo parte dal precursore che è l'HMG-CoA, che contiene un anello simile all'anello lattonico aperto delle statine. Questo precursore attraverso una reduttasi viene trasformato da chetone ad alcol e poi sempre grazie alla reduttasi viene staccato il CoA e si forma il mevalonato, da cui parte tutta la cascata biosintetica del colesterolo. Come si mettono di mezzo le statine? Prendiamo la lovastatina, una volta che il suo anello lattonico è aperto, può andare a competere con l'anello aperto dei precursori dell'acido mevalonico. Blocca la reduttasi, sostituendosi come finto substrato. Lo può fare molto bene, perché la costante di inibizione è uguale o inferiore a 1 nanomol. Sono inibitori molto forti. Il meccanismo con il quale riducono la sintesi del colesterolo è quello di inibitori competitivi della HMG-CoA reduttasi.

Quello che dobbiamo sapere è che la statina, bloccando il passaggio ad acido mevalonico fa scendere il colesterolo; ma se fosse tutto qui, le statine non avrebbero effetto, perché quando il colesterolo va giù, si de reprimono alcune sequenze del DNA che sono chiamate colesterol-responsive-elements e sono sequenze regolatorie. È una terminologia generica per dire che il DNA è pieno di sequenze regolatorie che accendono o spengono i geni. Quando i livelli di colesterolo in una cellula vanno giù, queste zone si de reprimono e cominciano a trascrivere HMG-CoA sintasi. Promuovono una sintesi compensatoria di colesterolo, che torna su.

Messo così il farmaco non può avere nessuna forma mirata per l'abbassamento dei livelli circolanti del colesterolo. Il trucco è che, come sappiamo, il nostro bersaglio sono le LDL. L'apolipoproteina delle LDL è quella più propensa ad entrare nei meccanismi della formazione della placca aterosclerotica. Le LDL vengono fisiologicamente formate, immesse e poi tolte dal circolo attraverso un loro recettore molto espresso al livello epatico, e questo rappresenta un meccanismo di clearance plasmatica delle LDL. Non sto parlando di recettore scavenger che si trova sui macrofagi della placca, ma di recettore per le LDL non ossidate. Succede che quando la statina diminuisce la sintesi del colesterolo, si de reprimono i CRE, va su compensatoriamente la sintesi dell'enzima, il colesterolo torna ai livelli normali, ma i CRE fanno aumentare anche la sintesi dei recettori per le LDL. Questa aumenta la clearance plasmatica delle LDL e i livelli circolanti di LDL nel plasma diminuiscono.

Per cui le statine agiscono attraverso un'aumentata clearance plasmatica dovuta all'espressione dei recettori per le LDL e una downregolazione dell'HMG-CoA reduttasi. Se ho davanti un paziente che è omozigote per un deficit di LDLr non potrà operare la clearance plasmatica delle LDL. In quei casi gravi di pazienti le statine non funzionano. Se hanno effetti terapeutici, ed effettivamente le statine si danno anche a questi pazienti, è perché fanno anche altre cose.

Posso dare una statina anche ad un paziente recettore negativo, perché anche nel paziente recettore negativo la statina inibisce la HMG-CoA reduttasi, ma dobbiamo allargare la visione a tutto ciò che il mevalonato può fare in una cellula. Attraverso vari passaggi metabolici, dal mevalonato si arriva al geranilpirofosfato. Questo insieme al ????? va a mediare la prenilazione, che ha tanti effetti sulle proteine. Per esempio la proteina Roh, che modula i livelli intracellulari di GTP, una volta prenilata può mettere in atto tutta una serie di meccanismi che si traducono nell'attivazione di fattori di trascrizione orientati all'attivazione cellulare:

• Sintesi di molecole di adesione,
• Aumento del potenziale trombogeno,
• Formazione di citochine,
• Ridotta sensibilità ad agenti vasodilatanti.

Inibendo l'enzima a monte prevengo questi fenomeni deleteri colesterolo-indipendenti al livello della parete vascolare. Anche un paziente recettore negativo può avere beneficio ad opera di questi eventi. Non posso ottenere la riduzione delle LDL, ma posso ridurre una serie di eventi vascolari orientati alla trombosi, alla vasocostrizione e alla infiammazione. Le statine hanno effetti pleiotropici: cioè nel paziente ideale riducendo la sintesi di colesterolo attivano la clearance delle LDL, ma indipendentemente da questo hanno effetti benefici sulla parete vascolare. Aumentano la sintesi di NO. Non c'è effetto pleiotropico che non sia stato dimostrato dalle statine.

Ci sono pazienti a rischio che sono ancora apparentemente normali e senza dislipidemia, ma che hanno un marcatore di rischio cardiovascolare, come la proteina C reattiva e si comincia a pensare che questo paziente potrebbe beneficiare dalla somministrazione di una statina. Prendo individui normali e individui…