Farmaci anti dislipidemici

HDL.

Un'altra ondata di farmaci antidislipidemici si basano sul diminuire il colesterolo cattivo, associato alle LDL, e aumentare il cosiddetto

il colesterolo buono associato alle HDL.

C'è un trasporto al contrario del colesterolo.

Ammettiamo che questa sia una cellula periferica. Il colesterolo tende ad essere drenato dai tessuti periferici. Attraverso questo enzima

LCAT (lecitin cholesterol acetil trasferasi) viene trasformato in estere del colesterolo e incorporato nelle HDL. Le HDL si portano

la lipoproteina A2. Avere le HDL è tranquillizzante, perché non contribuisce agli eventi della placca. Le HDL sono lipoproteine di

facili costumi: prendono e danno con estrema facilità, sono le missionarie del colesterolo. Questo perché le dobbiamo immaginare che

parlano con le IDL, le VLDL e le LDL, cioè tutte molecole che sporcano la parete vascolare, e danno loro quello che vogliono. Possono

scambiare trigliceridi o colesterolo. Tendenzialmente le HDL prendono qualcosa da queste altre e regalano qualcosa. Può funzionare

in tanti versi. Questo è l'atteggiamento che si può vedere. Questo meccanismo attraverso cui le HDL parlano con le altre lipoproteine

è mediato da una proteina CETP (cholesterol ester trasnfer protein). Si è pensato che se inibisco questa proteina, mi ritrovo più

colesterolo nelle LDL e meno colesterolo nelle lipoproteine che infine mi diventano LDL. Se inibisco questo scambio avrò meno

colesterolo ad una proteina che fa la placca. Dopo un po' vedo un aumento delle HDL e una riduzione delle LDL.

Anche un 'analisi del sangue che parla di HDL basso, è considerato un potenziale rischio. Sono stati fatti farmaci per aumentare le

HDL.

Il primo si chiamava torcetrapiv. È stato un fiasco, perché si è visto che effettivamente diminuiva il colesterolo LDL, ma aveva una

serie di effetti collaterali che vanificavano questo effetto benefico: aumento PAS. E se si prendevano come riferimento i parametri

ecografici si vedeva che non aveva l'effetto normalizzante che si voleva. Questo farmaco quindi non ha raggiunto l'approvazione dei

pz. Nel 2008 chi si occupava di questi problemi diceva che era un peccato, ma cmq l'inibizione della CEPT poteva essere utile per

ridurre gli eventi cardiovascolari.

Ma questi effetti collaterali probabilmente sono effetti off-target, cioè non riconducibili a meccanismi non noti. Allora si è andati a

cercare di capire questi effetti. Si è visto che questo torcetrapiv aveva una strana capacità di aumentare i livelli plasmatici di aldosterone,

di corticosterone e mineralcorticoidi. Si è visto che un altro inibitore della stessa famiglia, anacetrapiv, non aumentava l'aldosterone

e i suoi livelli rimanevano sovrapponibili ai soggetti di controllo. La conclusione è che questa categoria di farmaci può essere ancora

esplorata per fare farmaci utili. In effetti l'anacetrapiv, quello che non stimola l'aldosterone, ora è arrivato ad uno studio di fase III.

Se vado a vedere gli eventi cardiovascolari, nonostante non aumenti l'aldosterone, non ho ancora risultati magnificenti. Non vediamo

il grande risultato. Da una parte significa che con meccanismi multifattoriali un farmaco non risolve mai tutto. C'è poi un'altra storia.

Qualcuno comincia a non credere più alle HDL. È stato fato uno studio dove sono stati studiati pz che avevano dei polimorfismi

che si associavano a maggiori livelli di HDL. Si è scelto un polimorfismo che in tutte le coorti di pz che aveva dei livelli aumentati

sempre aumentati nei portatori di questi polimorfismi. Sono andati a guardare questi pz come funzionavano gli eventi cardiovascolari

maggiori. Tutti i pz di tutte le coorti analizzate che avevano questo polimorfismo e avevano le HDL alte, avevano lo stesso rischio di

eventi cardiovascolari.

Per cui conviene usare farmaci che aumentano le HDL? Questo risultato ci aiuta a comprendere perché gli inibitori delle CEPT non ci

danno tanti risultati. Tutto questo grado di protezione non lo danno. Uno studio fatto su animali e su pz potrebbe anche non essere lo

studio migliore.

Fibrati.

Vanno sulla direzione dei trigliceridi. È un campo di applicazione importanti perché abbiamo sia le ipertrigliceridemie congenite sia

quelle miste. Il feza e il gelpigrozil sono i più usati.

I trigliceridi stanno molto dentro le VLDL, le VLDL al livello dell'endotelio sono smangiucchiate da una lipoproteinlipasi che libera

gli acidi grassi. Da qui rimane un rimasuglio di VLDL che poi diventa IDL ecc. I fibrati stimolano la lipoproteinlipasi periferica che

toglie gli acidi grassi che erano lì presenti come trigliceridi. Il trigliceride è un estere di un acido grasso. Questi acidi grassi vengono

captati dai tessuti periferici e possono essere usati per vari scopi, certamente abbiamo una riduzione dei livelli circolanti. Questo effetto

di riduzione può essere dovuto a lipoproteinlipasi ma anche ad effetti più primordiali. Gli acidi grassi, invece che esterificarli, gli vado

a β-ossidare. Posso anche no farmeli proprio, posso cioè avere il fibrato che inibisce la sintesi di acidi grassi. Infine posso avere che il

fegato si fa le LDL e non può più secernerle.

Indicazioni.

Ipertrigliceridemie dalle più lievi alle più gravi.

Interazioni con altri farmaci.

I fibrati possono potenziare l'azione spiazzando gli anticoagulanti dall'albumina.

I fibrati hanno come obiettivo primario quello di ridurre i livelli plasmatici di trigliceridi. Per molto tempo il meccanismo principale è

stato considerato quello di una stimolazione dell'attività di una lipoproteinlipasi che sta sulla superficie dell'endotelio, del tessuto

muscolare e di quello adiposo, che è tra l'altro insulino-sensibile. Questo già ci fa vedere perché il pz diabetico può avere una lipemia

mista fatta di colesterolo e trigliceridi. L'attivazione della lipoproteinlipasi stacca gli acidi grassi insaturi e li fa incorporare nel tessuto

adiposo, che ritrasforma i trigliceridi, o nel tessuto muscolare, che tendenzialmente li ossida. Come vediamo vanno giù i livelli

plasmatici di colesterolo totale e di colesterolo associato a LDL, quindi il fibrato è un antidislipidemico che ha azione mista. In

realtà al livello epatico diminuisce la sintesi degli acidi grassi, diminuisce l'esterificazione e l'escrezione delle LDL. La lipoproteinlipasi

è insulino-sensibile. Infatti se vedo la storia del diabete II passo attraverso una fase di aumento del grasso e poi una fase di perdita di

peso, perché anche la esterificazione dei trigliceridi dipende dall'insulina.

I livelli di colesterolo LDL vanno giù anche perché i fibrati hanno un effetto diretto di blocco della secrezione delle VLDL. Le VLDL

sono l'inizio di tutto, sono la lipoproteina sintetizzata dal fegato e poi riversata nel plasma. Se si riducono le VLDL, per forza si riducono

le LDL.

Aumenta anche il colesterolo associato alle HDL. Indipendentemente da quello che ci siamo detti, questo deve essere considerato

un effetto positivo. Le HDL aumentano perché se questa è la particella di HDL, attraverso la proteina di trasferimento, l'HDL si prende

trigliceridi e dà colesterolo. Se diminuisce il contenuto netto di trigliceridi nel plasma, perché si riduce la quantità di LDL secreta,

perché ho un'aumentata liberazione di LDL, non ho più questo passaggio di trigliceridi alle HDL e non ho più il passaggio di colesterolo.

Quindi il contenuto di colesterolo delle HDL mi va ad aumentare.

Il fibrato viene considerato tutto sommato un farmaco meno bello e nobile delle statine, però quando abbiamo una lipemia mista o un

pz diabetico che ha una sindrome metabolica, i fibrati rappresentano un'aggiunta essenziale. Ad esempio se prendo come riferimento

una tipica complicazione del diabete, cioè la retinopatia, in pz diabetici che facevano T antidiabetica e prendevano anche una statina

per la protezione della ipercolesterolemia, l'aggiunta di un fibrato riduceva significativamente il numero di interventi che dovevo fare

per curare la retinopatia. Il fenofibrato aveva un impatto significativo sulla complicanza vascolare e retinica del diabete.

Questa cosa si vedeva anche se si prendeva come riferimento un altro vaso sottoposto a misurazioni seriali del diametro minimo, medio

e della percentuale di stenosi. Man mano che introduco il fenofibrato ho una minore riduzione del diametro minimo del vaso, una

minore tendenza alla stenosi e una migliore presentazione del diametro medio vasale. Questi sono tutti pz che facevano già statina. È

un effetto aggiuntivo. Se vado a guardare l'impatto dell'aggiunta del fenofibrato su complicazioni macro vascolari, vediamo effetti

significativi sia che guardo l'infarto del miocardio sia tutte le mortalità di natura cardiovascolare; e c'è anche una riduzione del numero

di procedure di rivascolarizzazione: sia prima che seconda rivascolarizzazione. Sono farmaci che in realtà hanno un grosso impatto

sulla sicurezza cardiovascolare in un pz con un rischio.

Per molto tempo si è pensato che il meccanismo d'azione molecolare fosse dovuto ad una interazione tra fibrati e una isoforma dei

PPAR che appartengono alla grande famiglia dei recettori nucleari che mediano la trascrizione di X sequenze geniche. Questi PPAR

sono importanti in tanti campi, per esempio oncologia. Si pensava che fosse la sottofamiglia α ad essere bersaglio di questi fibrati.

Oggi sappiamo che la situazione si è un po' allargata.

I primi fibrati, clofibrato (che non si usa più), ciprofibrato, erano attivi sugli α. Il bezafibrato, più nuovo, è in realtà un ligante

panPPAR, cioè si lega sia agli α, che ai beta, che ai gamma e un po' anche ai delta. Questo allarga molto lo spettro d'azione perché un

fibrato attivo solo sulla sottofamiglia α, fa quello che deve fare e basta; se mi agisce anche sui gamma andiamo a buttare l'occhio sul

diabete II: hanno un'attività intrinseca sul metabolismo adiposo, muscolare e della parete vascolare. È un campo d'azione che prima

sembrava esclusivo dei tiazolidinedioni.

Non sappiamo ancora quali sono le conseguenze del suo agonismo sui beta e delta perché è un'azione complessa sia sul metabolismo

lipidico che glucidico che va dissezionato un po' alla volta.

Indicazioni.

• Ipertrigliceridemie.

Interazioni.

• Interazioni con anticoagulanti → spiazzano dall'albumina gli anticoagulanti.

• Prima di dare un fibrato ad un malato di rene dobbiamo pensarci su.

Effetti collaterali.

La litiasi biliare da fibrati non è un effetto di classe, ma solo il clofibrato la dava e infatti oggi non si dà più.

Possono in alcuni casi interferire con l'aggregazione piastrinica e la sintesi del fattore VII. Questa per&o