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Fans: farmaci antiinfiammatori non steroidei Appunti scolastici Premium

Appunti sui "FANS" completi di slides e sintesi dei farmaci basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Sbardella dell’università degli Studi di Salerno - Unisa, Facoltà di Farmacia, Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Chimica farmaceutica e tossicologia docente Prof. G. Sbardella

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SINTESI INDOMETACINA

Sintesi: Si parte dalla 4 metossi fenil idrazina che reagisce con un acido-2-osso pentanoico esterificato con un

metile, si forma un fenil idrazone per effetto dell’azoto nucleofilo. Abbiamo poi una catalisi acida, si potrebbe

utilizzare anche un acido di Lewis, e avviene una reazione conosciuta come sintesi indolica di Fischer quindi

formazione di un nucleo indolico ed eliminazione di ammoniaca. A questo punto soda e quindi idrolisi, e dopo

riacidificazione otteniamo l'acido corrispondente. Si tratta con un alcol superiore che serve per proteggere la

funzione carbossilica dato che non vogliamo che reagisca; successivamente usiamo para cloro benzoil cloruro

che reagisce con l’unico nucleofilo rimasto ovvero l’NH indolico sempre mediante una base che blocchi l’HCl che

si forma; deprotezione che si fa in ambiente acido.

L’altra via possibile prevede sempre lo stesso intermedio di partenza mi si fa la reazione con acetaldeide, si

ottiene l'idrazione, poi facciamo un'acilazione all'azoto, poi si fa un trattamento inn ambiente acido e si ottiene

l'idrolisi di quella porzione che serviva solo a proteggere la funzione amminica terminale, poi facciamo reagire

con lo stesso intermedio di prima, indolica di Fisher e otteniamo l'idometacina; sostanzialmente cambia l’ordine

delle cose ma i meccanismi sono gli stessi.

Vediamo il meccanismo dell'insolica di Fisher nel dettaglio: Una volta che so è formato

l'idrazone, la catalisi acida

porta alla protonazione

dell'N più esterno, quello

distale della porzione

idrazinica, ciò porta ad una

isomerizzazione, quindi

spostamento del doppio

legame in posizione

adiacente ed eliminazione

del protone. A questo punto, dato il doppio legame e la presenza di un gruppo reattivo si forma quel prodotto:

gli elettroni di legame dell'anello benzenico vanno in quella posizione facendo spostare di nuovo quel doppio

legame sull'azoto che comunque richiama elettroni poiché è carico positivamente, si rompe il legame N-N. A

questopunto si ha di nuovo una isomerizzazione, l'azoto attacca il C formando un anello indolico, dopodiché

viene strappato un elettrone e si ha la fuoriuscita di ammoniaca.

SINTESI SULINDAC

Il Sulindac viene preparato a partire da un indanone che reagisce con il mono nitrile dell’acido malonico che avrà

i protoni in alfa, sia al doppio legame che al CN, relativamente acidi, dando luogo ad un nucleofilo che reagisce

con il gruppo carbonilico dell’indanone, si elimina H20 e si forma un legame CC tipico delle sintesi maloniche.

Dato che gli acidi beta carbossilici sono relativamente instabili possono dar luogo ad una decarbossilazione

termica, anche questa reazione è tipica delle sintesi maloniche; si ottiene questo derivato in cui il doppio legame

esociclico poi isomerizza a legame endociclico essendo più stabile e si ottiene questa specie.

Trattiamo con potassa e avviene un idrolisi del nitrile che passa prima per un’ ammide poi diventa acido

carbossilico, successivamente questo sintone è acido, infatti ci sono dei protoni metilenici reattivi che sono dei

protoni benzilici, e oltre ad avere le porzione aromatica adiacente hanno anche un doppio legame adiacente,

quindi sono molto acidi perché il carbanione che si ottiene viene stabilizzato sia dal doppio legame che dal

nucleo aromatico, e quindi viene fatto reagire con un derivato della benzaldeide, dunque anche in questo caso

abbiamo una reazione aldolica e porta alla formazione di un doppio legame CC, ovviamente viene eliminata H20

secondo un equilibrio, il che vuol dire che dobbiamo eliminare H20 dall’ambiente di reazione grazie ad alcuni

strumenti come il Marcusson. (C’è un pallone di reazione nella quale la miscela di reazione passa allo stato

vapore viene convogliato attraverso un tubo collegato ad un refrigerante in cui è presente anche un agente

disidratante come Calcio Solfato, separando l’H2O dal resto). Trattamento poi con sodio periodato che riesce ad

ossidare lo zolfo e formare il relativo solfossido.

TOLMETINA Un'altra molecola che rientra nella

categoria degli acidi arilalcanoici è

la Tolmetina. (Leggi slides).

La struttura ha la caratteristica di

avere la presenza di un nucleo

pirrolico N-metil sostituito.

Sintesi. Si parte dal N metil pirrolo

che reagisce con para

formaldeide (è quella polimerica

questo perché la formaldeide è

gassosa e quindi difficilmente

maneggiabile, c'è quella solida ma

anche in soluzione e si comporta

esattamente come la

formaldeide). La formaldeide

reagisce con dimetil ammina si forma un doppio legame CN e l’azoto si carica positivamente rendendendo il

carbonio ancora più elettrofilo che reagisce con la posizione nucleofila 2 del pirrolo. Trattiamo con ioduro di

metile e otteniamo un azoto quaternario carico positivamente che è un ottimo gruppo uscente perché

diventerebbe neutro; viene quindi spiazzato da un buon nucleofilo come il cianuro di sodio; trattiamo con

parametil benzoil cloruro sempre con l’acido di Lewis, quindi Fiedel Craft nella posizione 5 e successiva idrolisi del

metile.

Acidi aril propanoici (Profeni) L’ibuprofene,capostipite della classe, è

presente in commercio in varie specialità e

diversi tipi di formulazioni. In alcuni casi si

tratta di formulazioni miste (più di un

principio attivo) in altri si cerca di

ottimizzare la formulazione per il tipo di

patologia da affrontare ( per es. salificare

ibuprofene con sale di lisina permette la

formazione di un sale interno zwitterionico

che velocizzerà fortemente l’assorbimento

specie se somministrato per via

sublinguale).

Strutturalmente è molto semplice, è una

molecola piccola, a basso PM, ed infatti

non è rispettata la regola di Lipinski, però tuttavia funziona e funziona anche molto bene; è un'eccezione.

Pur essendo relativamente vecchio l’ Ibuprofene ancora è molto utilizzato. Ha un potenza minore rispetto

all’indometacina (uno dei più potenti) infatti sia sulla COX1 che sia sulla COX2 abbiamo bisogno di una

concentrazione maggiore di alcuni ordini di grandezza, ma è meglio tollerata, minori effetti collaterali.

Ha un buon effetto antiaggregante ma non paragonabile a quello dell’Aspirina. Viene utilizzata in diversi ambiti,

come antidolorifico di vario genere, come antipiretico e per patologie reumatologiche e muscolo scheletriche,

però per quest'ultime si preferiscono PA come il diclofenac. Non è molto selettivo infatti l’affinità per le due

isoforme della cox è pressoché identica.

Chiralità I profeni presentano un carbonio in alfa

al carbonile chirale e l’entantiomero S

(destrogiro) risulta essere il più attivo,

anzi potremmo dire anche che è l'unico

attivo perché l'altro è molto poco

attivo. (Dire R o S vuol dire identificare

la configurazione assoluta secondo la

terminologia di Cahn, Ingold e Prelog.

Destrogiro o levogiro sono invece delle

evidenze empiriche che ci dicono se il

piano della luce è ruotato verso dx o sx.

Questa è invece una configurazione

relativa alla gliceraldeide).

ER: eudismic ratio (rapporto eudismico:

rapporto tra eutomero (steroisomero

più attivo) e distomero (stereoisomero meno attivo). Nel caso dell’ibuprofene tale rapporto in vitro è 60 (uno

funziona sessanta volte meglio dell’altro). L’ER può essere molto diverso se consideriamo sistemi in vivo o in vitro

in quanto la chiralità può influenzare i vari step che compie il farmaco prima di arrivare al target. Infatti in vivo

infatti il rapporto si assottiglia molto perché la molecola subisce inversione di configurazione. Il meccanismo è

dovuto al fatto che le molecole di natura acida subiscono reazione di coniugazione e sono trasformati per es.in

tioesteri dal CoA, mediata da una transferasi (questo meccanismo è importante perché serve a creare un miglior

gruppo uscente rispetto al corrispondente ossigenato) e in un secondo momento subiscono attacchi da

molecole come il glutatione. La reazione di coniugazione funziona benissimo con il derivato R ma non con S ciò

vuol dire che gli equilibri sono alterati e ciò si tramuta un una differente percentuale di eliminazione dei due

stereoisomeri.

La trasformazione dell'ibuprofene nel suo tioestere lo rende substrato di un'enzima che è una epimerasi che

inverte la configurazione, quindi trasforma l'R in S e viceversa, proprio per questo motivo il farmaco non viene

somministrato in forma pura dell'enantiomero S, questo perchè c'è appunto questo equilibrio e quindi si

somministra in miscela.

Ibuprofene: chiral swich. Dexibuprofene Seractil Il processo per cui una molecola

chirale può essere sviluppata nella sua

forma omochirale è detto Chiral

Swich, è praticamente il processo per

cui si sviluppano i singoli enantiomeri.

Si può operare tale approccio se

conviene economicamente e se i due

enantiomeri presentano grosse

differenze, cioè quando

sostanzialmente uno dei due è molto

più attivo dell'altro, quando in vivo

non c'è una epimerizzazione e

quando per es il distomero meno

attivo ha anche degli effetti collaterali

importanti. L’ibuprofen è

commercializzato come racemo

proprio perché non c’è vantaggio economico sufficiente. L’approccio del chiral swich comporta dei vantaggi: si

somministra una minor quantità di sostanza, la farmacocinetica diventa più facile da determinare (ho solo una

molecola).

Profeni: farmaci in uso clinico Altri Profeni come il Dexketoprofene o il

Naprossene non sono invece

commercializzati come racemo, ma

come enantiomeri puri.

Il Dex-ketoprofene, è l'isomero

destrogiro responsabile dell'attività cioè

l'S; qui c'è un'inversione di

configurazione molto bassa in vivo e

questo fa si che si possa fare un chiral

swich, qui ha senso, quindi quando in

vivo somministriamo l'eutomero solo una

minima parte epimerizza, quindi non si

ha una grossa perdita e dunque ci

conviene fare un chiral swich anche

perchè l'altro eutomero non ha attività e

quindi possiamo anche abbassare i dosaggi. Il ketoprofene però viene anche commercializzato in forma

racemica, come nel caso dell'oki, però esistono anche alcune specialità che contengono solo la forma

omochirale.

Anche nel caso di questa classe si registra una maggiore selettività verso la COX 1, però comunque siamo ancora

nel basso micromolare anche per la COX 2, a differenza dell'acido acetil salicilico.

Il Naprossene è decisamente meno attivo del Ketoprofene e anche di altri visti prima, però tuttavia è una

molecola che viene molto utilizzata ed ha un buon quadro clinico. Il Naprossene non è mai stata sviluppata nella

sua forma racemica ma è stata direttamente introdotta nel mercato nella sua forma omochirale, cioè come

enantiomero S. Esistono anche altri derivati come il

fenoprofene, fluriprofene che è molto

utilizzato nei trattamenti di infezioni

flogistiche delle alte vie respiratorie

(Froben). Tutti quanti hanno un profilo

simile, possono essere impiegati in

trattamenti di malattie reumatiche e in

malattie muscolo-scheletriche. Il

Benoxaprofene è una molecola che è

stata ritirata dal commercio perché

aveva degli effetti collaterali molto

gravi, addirittura si sono verificati

decessi delle persone che li

assumevano.

Meccanismo d’azione dei profeni

Anche in questo caso l’obbiettivo è impedire l’ingresso dell’acido arachidonico nelle cox. Gli aa coinvolti in questo

caso sono la Tyr 355 e la Arg 120 (funziona carbossilica interagisce con le catene laterali dei due), quindi

abbiamo un legame idrogeno con la Tyr e un legame di natura elettrostatica con l'Arg; in più si possono

registrare altre interazioni generalmente interazioni di tipo idrofobico (come le “∏ stacking” con il Trp 387).

SINTESI DEI RACEMATI

Qui è mostrato un meccanismo generale in cui andiamo a sintetizzare un racemo.

Si parte da derivati chetonici (vari acetofenoni) che si trattano con idruro metallico (NaBH4 in questo caso) per

trasformarli negli alcool corrispondenti.

Differenza tra NaBH4 -LiAlH4 : il secondo prevede solventi non protici, il primo anche in solventi non troppo

protici perché se il solvente fosse troppo acido si consumerebbe, se invece non fosse protico la reazione non

avverrebbe perché non riuscirebbe il complesso tra ossigeno e boro e non rilascerebbe H(l’ha spiegato

superficialmente, consiglio vivamente di andarlo a vedere perché da qua non si capisce un cazzo. Bruice cap 20).

Ciò comporta che il Sodio boro idruro può anche essere impiegato in ambienti non anidri purchè la reazione sia

veloce altrimenti si consumerebbe il reattivo ( fa reazioni acido base con il solvente per es. metoh,etoh che fanno

da acidi).

Si forma l’alcol che viene trattato con PBr3, bromuro do fosforo, per formare il bromuro corrispondente (derivati

del P hanno orbitrali vuoti, subiscono attacchi nucleofili che permettono all’O di uscire per attacco del Br). Il

bromuro funge poi da gruppo uscente per CN e l’idrolisi porta alla formazione di un acido carbonilico (occhio

che nel composto finale c’è un C in più).

Un altro metodo prevede di partire da un fenilacetato che viene fatto reagire con NaH il quale strappa il protone

al carbonio che poi si metila attaccando CH3I si ottiene qel derivato che ovviamente è un racemo. L’idrolisi ci da

l’acido corrispondente.

Possiamo infine avere un altro derivato chetonico (etil fenil chetone) che viene trattato con bromo (attacco

nucleofilo nella forma enolica) ottenendo un alfa bromo derivato; si tratta con etanolo che reagisce con il

carbonile ed infine si ha uno shift 1-2 dell’anello aromatico che migra in un'altra posizione permettendo l’uscita di

Br, un buon gruppo uscente, portando alla formazione di una specie più stabile, e inoltre il gruppo carbonilico

che viene ripristinato a livello terminale, una volta rimossa la protezione, da luogo alla formazione dell'acido

carbossilico (questa migrazione è molto importante per la sintesi del Naprossene).

SINTESI DEI SINGOLI ENANTIOMERI Se ci interessa lo sviluppo omochirale esistono diversi modi

per risolvere miscele racemiche o per sviluppare una sintesi

stereoselettiva. Come abbiamo già detto, quando si ha a

che fare con grosse quantità, quindi quando siamo a livello

industriale, è impensabile fare un separazione del racemo

con una colonna cromatografica, quindi si può fare, nei casi

in cui è possibile, una sintesi selettiva; oppure per esempio

si può trattare un racemo di acidi con una base

otticamente attiva quale la cinconidina, si ottiene il sale

diasteroisomerico che si risolve per cristallizzazione

frazionata; oppure una risoluzione cinetica con lipasi

(spesso di origine batterica), come per es la lipasi antartica

che abbiamo già visto, che non fanno altro che idrolizzare esteri ed essendo enzimi hanno un intorno chirale che

permette solo ad uno dei due enantiomeri può reagire. La sintesi enantioselettiva, cioè la sintesi asimmetrica,

può essere condotta in vari modi per esempio con metilazione di acidi 2-arilacetici, idrogenazione asimmetrica,

la variante di katsuki all’epossidazione di Sharpless e varie altre cose (tutte prevederanno l’impiego di catalizzatori

chirali o di altri sistemi asimmetrici). Scegliendo il catalizzatore opportuno si può scegliere di avere o la forma S o

la R.

SINTESI ASIMMETRICA: metilazione degli acidi 2-arilacetici Qui abbiamo un esempio di sintesi

asimmetrica.

Si esterifica con questo binaftile e pur non

essendoci carboni chirali, l’asimmetria nella

molecola è data dall’ingombro sterico che

non permette una rotazione completa che la

rende diversa dall’altra molecola possibile

(atropoisomeri). Tutto cio fa si che l’ingombro

sterico su una delle facce sia tale che si può

avere una reazione (in questo caso

metilazione) supra o antarafacciale. Il

carbonio in questione si definisce prochirale,

passa da una conf. Sp2 cosi da poter essere

attaccato da entrambi i lati del piano. Il trattamento è fatto come basi particolari come LDA (litio

diisopropilammide) che è un nucleofilo scarso perchè troppo ingombrato ma un’ottima base cosi da sfavorire le

reazioni SN per favorire le E. IL Litio inoltre funziona meglio in questi casi perché riesce ad essere coordinato

dall’ossigeno e in qualche modo regola ancora meglio l’ingresso del metile (contribuendo all’ingombro). HMPA

(esametil fosforammide) è il solvente della reazione che funziona bene qui essendo polare aprotico. Si ha in

questo caso un ottimo eccesso enantiomerico.

SINTESI ASIMMETRICA: Shift arilico 1,2 Qui abbiamo uno shift arilico, un

tipo di meccanismo che viene

spesso impiegato nelle sintesi

industriali e prevede la

formazione di un intermedio con

un gruppo uscente nella

posizione adiacente a quella

carbonilica, quindi si protegge il

gruppo carbonilico, avviene lo

shift, e poi si ripristina il tutto;

ovviamente vi deve essere

l'idrolisi per dar luogo alla formazione dell'acido.

SINTESI NAPROSSENE (processo Zambon)

Zambon era una compagnia farmaceutica presente nel territorio italiano fino a poco tempo fa.

Il processo di sintesi prevede:

Si parte da un derivato naftalenico due metossi sostituito che si fa reagire con propionil cloruro in AlCl3 per

avere quindi una Friedel-Crafts, questo sostituente orienta nelle posizioni orto-para (nel caso del naftalene quella

occupata è la posizione preferita per questioni di ingombro). Si ottiene il 2-metossi-6-propionil naftalene che si

fa reagire con l’estere dimetilico dell’acido tartarico nella forma R,R (il processo di sintesi è enantioselettivo). Il

diolo vicinale dell’acido reagisce con il gruppo carbonilico formando un chetale che presenta due carboni chirali,

questo fa si che l’intorno chimico della molecola sia asimmetrico e cio comporta che anche le parti adiacenti ai

carboni chirali reagiranno stereoselettivamente (una delle due facce è ingombrata). Quindi la reazione successiva

di introduzione del gruppo metile deve avvenire mediante l’intervento di Br, però le condizioni sono tali che non

si riesce a bromurare solo il gruppo che ci interessa ma anche l'anello nella posizione favorita, e si ottienequel

derivato. Quello che ci interessa è che solo una delle facce viene interessata (il rapporto tra gli stereoisomeri è

94:6). A questo punto si ha l’idrolisi acida e riscaldamento che ripristina l’acido, si ha uno shift arilico1-2 nella

quale il Br fa da gruppo uscente; l'idrolisi successiva fa si che si rimuova la protezione con l'acido tartarico, si

rigenera la funzione carbossilica terminale perché essendo in ambiente acquoso diventa carbossilico con la

stereochimica controllata. Alla fine si elimina Br(sull’anello) per riduzione; in questa reazione è fondamentale

controllare la pressione altrimenti rischieremmo di perdere il metossile.

Quindi la stereochimica si è avuta grazie all'utilizzo di gruppi con ingombro sterico.

SINTESI IBUPROFENE

Si parte da un derivato benzenico, un alchil benzene. Avviene un acilazione di Fridel-Chraft. A questo punto c'è

la reazione di Willgerodts-Kindler: trattamento con morfolina in presenza di Zolfo, avviene un'isomerizzazione

che porta alla formazione di quell'acido.

Ci sono alcuni passaggi banali che saltiamo. La morfolina e il derivato carbonilico reagiscono formando un

derivato enamminico abbastanza scontato (attacco nucleofilo, si forma la base si Shiff, si ha una carica positiva

sull'N che riarrangia in maniera tale da formare una forma enamminica che in presenza si Zolfo si forma quel

derivato. Lo S ha dei Lone pair quindi può reagire col doppio legame formando quell'intermedio, un'altra

morfolina strappa quel protone acido e si arriva alla tioammide che è sufficientemente idrolizzabile in ambiente

acido acquoso formando l'acido carbossiilico. Dopodiché esterificazione dell'acido che si è formato,

trattamento con un cloro carbonato di etile che in ambiente basico (etossico di sodio) si strappa il protone

formando un derivato malodico. Metilazione con metilsolfato, riscaldiamo e abbiamo la decarbossilazione tipica

dei gruppi malonici ed ecco l'Ibuprofene in forma racemica.

Derivati eterociclici: Pirazoli I più importanti sono il Metamizolo (nor-

amido pirina metan solfonato sodico), PA

della Novalgina, e l’Amminofenazone. Il

metansolfonato sodico del Metamizolo

permette la somministrazione in soluzione

acquosa perché rende la molecola più

polare e solubile, infatti la novalgina è

commercializzata in soluzione; quindi la

noramido pirina metansolfonato sodico in

vivo si trasforma nella 4-ammino antipirina.

Sono molecole vecchie e danno diversi

effetti collaterali abbastanza gravi a carico

della crasi ematica, in particolare danno

agranulocitosi, oltre a dare i classici

problemi di gastrolesività; proprio per questo motivo la vendita di questi prodotti, compresi la novalgina, in molti

stati è vietata, ovviamente dipende molto dal dosaggio che utilizziamoe poi dipende anche dal tipo di paziente,

quindi se abbiamo un paziente che ha già problemi ematici sicuramente questi farmaci sono da evitare.

Meccanismo d'azione

La Tyr 385 (quella responsabile del meccanismo catalitico) fa un interazione ∏-∏ con la porzione aromatica della

molecola, e in questo modo vanno a bloccare, non proprio l'ingresso dell'acido arachidonico, ma bloccano

l'inizio della reazione enzimatica bloccando quella Tyr. Inoltre si instaurano legami H con Tyr 355 e Arg 120;

prima con l'Arg avevamo un legame di natura elettrostatica, ora invece è un legame idrogeno in cui è coinvolto il

C=O, anche con la Tyr abbiamo un legame idrogeno ma questa volta non coinvolge l'OH ma coinvolge l'NH.

Sono coinvolte entrambe le Tyr del sito attivo!

SAR: Fenilbutazone

È importante che gli anelli non devono essere sullo stesso piano.

Inizialmente usato come componente solubilizzante acida dell’amminofenazone

(1949)

Oltre agli effetti collaterali tipici dei FANS, può dare agranulocitosi. Usato

soprattutto in veterinaria

Tollerabile la sostituzione in para sull’anello

Un fenile è indispensabile

Gli anelli non sono complanari (45°)

Necessaria la funzione acida

Sostituibile con altri alchili a C-3 o C-4 saturi e insaturi

Pirazoli in uso clinico

Quindi principalmente in tutte quelle patologie a lungo termine, però non sono F di scelta per gli effetti

collateralI.


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2.20 MB

AUTORE

max-92_

PUBBLICATO

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Salerno - Unisa
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher max-92_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Salerno - Unisa o del prof Sbardella Gianluca.

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