Fans: farmaci antiinfiammatori non steroidei

SINTESI SULINDAC

Il Sulindac viene preparato a partire da un indanone che reagisce con il mono nitrile dell’acido malonico che avrà

i protoni in alfa, sia al doppio legame che al CN, relativamente acidi, dando luogo ad un nucleofilo che reagisce

con il gruppo carbonilico dell’indanone, si elimina H20 e si forma un legame CC tipico delle sintesi maloniche.

Dato che gli acidi beta carbossilici sono relativamente instabili possono dar luogo ad una decarbossilazione

termica, anche questa reazione è tipica delle sintesi maloniche; si ottiene questo derivato in cui il doppio legame

esociclico poi isomerizza a legame endociclico essendo più stabile e si ottiene questa specie.

Trattiamo con potassa e avviene un idrolisi del nitrile che passa prima per un’ ammide poi diventa acido

carbossilico, successivamente questo sintone è acido, infatti ci sono dei protoni metilenici reattivi che sono dei

protoni benzilici, e oltre ad avere le porzione aromatica adiacente hanno anche un doppio legame adiacente,

quindi sono molto acidi perché il carbanione che si ottiene viene stabilizzato sia dal doppio legame che dal

nucleo aromatico, e quindi viene fatto reagire con un derivato della benzaldeide, dunque anche in questo caso

abbiamo una reazione aldolica e porta alla formazione di un doppio legame CC, ovviamente viene eliminata H20

secondo un equilibrio, il che vuol dire che dobbiamo eliminare H20 dall’ambiente di reazione grazie ad alcuni

strumenti come il Marcusson. (C’è un pallone di reazione nella quale la miscela di reazione passa allo stato

vapore viene convogliato attraverso un tubo collegato ad un refrigerante in cui è presente anche un agente

disidratante come Calcio Solfato, separando l’H2O dal resto). Trattamento poi con sodio periodato che riesce ad

ossidare lo zolfo e formare il relativo solfossido.

TOLMETINA Un'altra molecola che rientra nella

categoria degli acidi arilalcanoici è

la Tolmetina. (Leggi slides).

La struttura ha la caratteristica di

avere la presenza di un nucleo

pirrolico N-metil sostituito.

Sintesi. Si parte dal N metil pirrolo

che reagisce con para

formaldeide (è quella polimerica

questo perché la formaldeide è

gassosa e quindi difficilmente

maneggiabile, c'è quella solida ma

anche in soluzione e si comporta

esattamente come la

formaldeide). La formaldeide

reagisce con dimetil ammina si forma un doppio legame CN e l’azoto si carica positivamente rendendendo il

carbonio ancora più elettrofilo che reagisce con la posizione nucleofila 2 del pirrolo. Trattiamo con ioduro di

metile e otteniamo un azoto quaternario carico positivamente che è un ottimo gruppo uscente perché

diventerebbe neutro; viene quindi spiazzato da un buon nucleofilo come il cianuro di sodio; trattiamo con

parametil benzoil cloruro sempre con l’acido di Lewis, quindi Fiedel Craft nella posizione 5 e successiva idrolisi del

metile.

Acidi aril propanoici (Profeni) L’ibuprofene,capostipite della classe, è

presente in commercio in varie specialità e

diversi tipi di formulazioni. In alcuni casi si

tratta di formulazioni miste (più di un

principio attivo) in altri si cerca di

ottimizzare la formulazione per il tipo di

patologia da affrontare ( per es. salificare

ibuprofene con sale di lisina permette la

formazione di un sale interno zwitterionico

che velocizzerà fortemente l’assorbimento

specie se somministrato per via

sublinguale).

Strutturalmente è molto semplice, è una

molecola piccola, a basso PM, ed infatti

non è rispettata la regola di Lipinski, però tuttavia funziona e funziona anche molto bene; è un'eccezione.

Pur essendo relativamente vecchio l’ Ibuprofene ancora è molto utilizzato. Ha un potenza minore rispetto

all’indometacina (uno dei più potenti) infatti sia sulla COX1 che sia sulla COX2 abbiamo bisogno di una

concentrazione maggiore di alcuni ordini di grandezza, ma è meglio tollerata, minori effetti collaterali.

Ha un buon effetto antiaggregante ma non paragonabile a quello dell’Aspirina. Viene utilizzata in diversi ambiti,

come antidolorifico di vario genere, come antipiretico e per patologie reumatologiche e muscolo scheletriche,

però per quest'ultime si preferiscono PA come il diclofenac. Non è molto selettivo infatti l’affinità per le due

isoforme della cox è pressoché identica.

Chiralità I profeni presentano un carbonio in alfa

al carbonile chirale e l’entantiomero S

(destrogiro) risulta essere il più attivo,

anzi potremmo dire anche che è l'unico

attivo perché l'altro è molto poco

attivo. (Dire R o S vuol dire identificare

la configurazione assoluta secondo la

terminologia di Cahn, Ingold e Prelog.

Destrogiro o levogiro sono invece delle

evidenze empiriche che ci dicono se il

piano della luce è ruotato verso dx o sx.

Questa è invece una configurazione

relativa alla gliceraldeide).

ER: eudismic ratio (rapporto eudismico:

rapporto tra eutomero (steroisomero

più attivo) e distomero (stereoisomero meno attivo). Nel caso dell’ibuprofene tale rapporto in vitro è 60 (uno

funziona sessanta volte meglio dell’altro). L’ER può essere molto diverso se consideriamo sistemi in vivo o in vitro

in quanto la chiralità può influenzare i vari step che compie il farmaco prima di arrivare al target. Infatti in vivo

infatti il rapporto si assottiglia molto perché la molecola subisce inversione di configurazione. Il meccanismo è

dovuto al fatto che le molecole di natura acida subiscono reazione di coniugazione e sono trasformati per es.in

tioesteri dal CoA, mediata da una transferasi (questo meccanismo è importante perché serve a creare un miglior

gruppo uscente rispetto al corrispondente ossigenato) e in un secondo momento subiscono attacchi da

molecole come il glutatione. La reazione di coniugazione funziona benissimo con il derivato R ma non con S ciò

vuol dire che gli equilibri sono alterati e ciò si tramuta un una differente percentuale di eliminazione dei due

stereoisomeri.

La trasformazione dell'ibuprofene nel suo tioestere lo rende substrato di un'enzima che è una epimerasi che

inverte la configurazione, quindi trasforma l'R in S e viceversa, proprio per questo motivo il farmaco non viene

somministrato in forma pura dell'enantiomero S, questo perchè c'è appunto questo equilibrio e quindi si

somministra in miscela.

Ibuprofene: chiral swich. Dexibuprofene Seractil Il processo per cui una molecola

chirale può essere sviluppata nella sua

forma omochirale è detto Chiral

Swich, è praticamente il processo per

cui si sviluppano i singoli enantiomeri.

Si può operare tale approccio se

conviene economicamente e se i due

enantiomeri presentano grosse

differenze, cioè quando

sostanzialmente uno dei due è molto

più attivo dell'altro, quando in vivo

non c'è una epimerizzazione e

quando per es il distomero meno

attivo ha anche degli effetti collaterali

importanti. L’ibuprofen è

commercializzato come racemo

proprio perché non c’è vantaggio economico sufficiente. L’approccio del chiral swich comporta dei vantaggi: si

somministra una minor quantità di sostanza, la farmacocinetica diventa più facile da determinare (ho solo una

molecola).

Profeni: farmaci in uso clinico Altri Profeni come il Dexketoprofene o il

Naprossene non sono invece

commercializzati come racemo, ma

come enantiomeri puri.

Il Dex-ketoprofene, è l'isomero

destrogiro responsabile dell'attività cioè

l'S; qui c'è un'inversione di

configurazione molto bassa in vivo e

questo fa si che si possa fare un chiral

swich, qui ha senso, quindi quando in

vivo somministriamo l'eutomero solo una

minima parte epimerizza, quindi non si

ha una grossa perdita e dunque ci

conviene fare un chiral swich anche

perchè l'altro eutomero non ha attività e

quindi possiamo anche abbassare i dosaggi. Il ketoprofene però viene anche commercializzato in forma

racemica, come nel caso dell'oki, però esistono anche alcune specialità che contengono solo la forma

omochirale.

Anche nel caso di questa classe si registra una maggiore selettività verso la COX 1, però comunque siamo ancora

nel basso micromolare anche per la COX 2, a differenza dell'acido acetil salicilico.

Il Naprossene è decisamente meno attivo del Ketoprofene e anche di altri visti prima, però tuttavia è una

molecola che viene molto utilizzata ed ha un buon quadro clinico. Il Naprossene non è mai stata sviluppata nella

sua forma racemica ma è stata direttamente introdotta nel mercato nella sua forma omochirale, cioè come

enantiomero S. Esistono anche altri derivati come il

fenoprofene, fluriprofene che è molto

utilizzato nei trattamenti di infezioni

flogistiche delle alte vie respiratorie

(Froben). Tutti quanti hanno un profilo

simile, possono essere impiegati in

trattamenti di malattie reumatiche e in

malattie muscolo-scheletriche. Il

Benoxaprofene è una molecola che è

stata ritirata dal commercio perché

aveva degli effetti collaterali molto

gravi, addirittura si sono verificati

decessi delle persone che li

assumevano.

Meccanismo d’azione dei profeni

Anche in questo caso l’obbiettivo è impedire l’ingresso dell’acido arachidonico nelle cox. Gli aa coinvolti in questo

caso sono la Tyr 355 e la Arg 120 (funziona carbossilica interagisce con le catene laterali dei due), quindi

abbiamo un legame idrogeno con la Tyr e un legame di natura elettrostatica con l'Arg; in più si possono

registrare altre interazioni generalmente interazioni di tipo idrofobico (come le “∏ stacking” con il Trp 387).

SINTESI DEI RACEMATI

Qui è mostrato un meccanismo generale in cui andiamo a sintetizzare un racemo.

Si parte da derivati chetonici (vari acetofenoni) che si trattano con idruro metallico (NaBH4 in questo caso) per

trasformarli negli alcool corrispondenti.

Differenza tra NaBH4 -LiAlH4 : il secondo prevede solventi non protici, il primo anche in solventi non troppo

protici perché se il solvente fosse troppo acido si consumerebbe, se invece non fosse protico la reazione non

avverrebbe perché non riuscirebbe il complesso tra ossigeno e boro e non rilascerebbe H(l’ha spiegato

superficialmente, consiglio vivamente di andarlo a vedere perché da qua non si capisce un cazzo. Bruice cap 20).

Ciò comporta che il Sodio boro idruro può anche essere impiegato in ambienti non