Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e COXIB

FARMACI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI – FANS e COXIB

I FANS sono ampiamente impiegati per il trattamento del dolore e degli stati infiammatori. Sono tra i farmaci

più utilizzati a livello mondiale e molti sono farmaci da banco.

Tutte le cellule ematopoietiche si sviluppano dalle cellule staminali

ematopoietiche pluripotenti. Questa cellula dà origine alla cellula

staminale linfoide e alla cellula staminale mieloide trilineage. La

cellula staminale linfoide e le sue cellule progenitrici (non mostrate)

danno origine a linfociti maturi (cellule B e cellule T), le cellule che

mediano le risposte immunitarie adattive. Se esposte ad antigeni

specifici, le cellule B si differenziano in plasmacellule che

producono anticorpi e le cellule T adottano un fenotipo attivato. La

cellula staminale mieloide e le sue cellule progenitrici, inclusi

megacariociti, eritroblasti e precursori mieloidi (non mostrati),

proliferano e si differenziano in neutrofili maturi, eosinofili, basofili,

mastociti, monociti, piastrine ed eritrociti. Nei tessuti, i monociti si

differenziano in macrofagi e i precursori dei mastociti si

differenziano in mastociti.

L'organismo reagisce ad una noxa attivando le cellule immunitarie, cellule sentinella che difendono

risposta infiammatoria

l’organismo = panoramica della

I leucociti che circolano nel sangue interagiscono con le seline espresse

sulla superficie delle cellule endoteliali vascolari. In assenza di

infiammazione, l'interazione tra i leucociti e le cellule endoteliali è

debole e i leucociti scorrono o rotolano lungo l'endotelio. Il rotolamento

dei neutrofili è mediato dall'interazione tra la E-selectina delle cellule

endoteliali e il neutrofilo sialyl-Lewisx (s-Lex = proteina espressa sulla

membrana del neutrofilo).

Durante la risposta infiammatoria, le cellule endoteliali regolano in alto

la loro espressione delle molecole di adesione intercellulare (ICAM).

L'espressione dell'ICAM aumenta il potenziale di forti interazioni di

legame tra i leucociti e le cellule endoteliali attivate. Ad esempio, ICAM-

1 su cellule endoteliali si lega strettamente a LFA-1 su neutrofili. La

migliore interazione cellula-cellula porta all'emarginazione dei leucociti

sulla superficie delle cellule endoteliali e avvia il processo di diapesi di

leucociti e trasmigrazione dallo spazio vascolare nei tessuti

extravascolari. I leucociti migrano attraverso il tessuto leso in risposta a

chemochine come IL-8, che sono mediatori infiammatori rilasciati dalle

cellule lese e da altre cellule immunitarie che hanno già raggiunto il sito

della lesione.

Si verifica una vasodilatazione, a cui segue un maggior arrivo di cellule immunitarie nel sito in cui c’è una

noxa, a cui segue uno stravaso (diapedesi) e la migrazione all’esterno del vaso sanguigno delle cellule

immunitarie (chemochine) che ci devono difendere dall’infiammazione.

Nel caso del Covid-19 la risposta immunitaria è stata esagerata (ad opera delle chemochine), dando una noxa

grave con blocco polmonare (con fibrosi per ispessimento delle pareti dei bronchioli che non riescono più a

far passare l’ossigeno). Inoltre, si hanno anche effetti sull’endotelio (sui vasi sanguigni).

Il processo infiammatorio è caratterizzato dalla presenza di una

vasodilatazione. Le sostanze che determinano vasodilatazione sono:

prostaglandine e nitrossido (NO) prodotto attraverso la via che attiva

la guanilato ciclasi.

Ci sono sostanze che aumentano la permeabilità vascolare (stravaso):

istamina, componenti del complemento, bradichinina, leucotrieni,

PAF, sostanza P e CGRP (peptide correlato alla calcitonina).

Chemiotassi = processo di richiamo nei neutrofili e degli altri leucociti

sulla parete cellulare dove prima vengono rallentati dalle selettine e

poi agganciati dalle integrine. Alcune sostanze che determinano

chemotassi sono: C5a, leucotriene B e prodotti della lisi batterica.

4

Una volta che il processo infiammatorio è aumentato si ha un danno

tissutale (danno necrotico, noxa) dove i neutrofili e i macrofagi

attivano i lisosomi, si formano ROS ed aumenta la produzione di NO.

La conseguenza è la febbre, con la produzione di IL-1, TNF e PGE 2

(prodotte dalle cellule immunitarie che raggiungono l’ipotalamo dove

è presente il centro termo-regolatore. La PGE ha dei recettori che

2

vanno a dis-regolare), ed il dolore (osteoarticolare prodotto da

bradichinica, CGRP e PGE ).

2

I linfociti, come gli eosinofili, esprimono le integrine (αβ).

La noxa è qualsiasi fattore esterno che procura fastidio alla nostra,

in seguito alla lesione si ha liberazione di potassio, bradichinina

(prodotta dai vasi sanguigni che la promuovono in seguito a

vasodilatazione causata dalla sostanza P).

A questa iperalgesia

primaria, segue

l’iperalgesia

secondaria

(collaterale) dove

sono presenti le

cellule limitrofe che

possono produrre

istamina (liberata

dai mastociti), la

quale va a

continuare ad

abbassare la soglia

di risposta del

neurone afferente

primario. Inoltre, si

ha anche la

serotonina.

Classificazione dei mediatori putativi dell’infiammazione in relazione alloro sito e meccanismo d’azione sul

letto vascolare: la rete capillare prosegue poi con le venule, che diventano più grandi e cioè vene.

L’istamina viene prodotta dalle arteriole. La bradichinina è un vasodilatatore soprattutto delle venule post-

capillari. La PGE è un potente vasodilatatore delle arteriole. I leucotrieni aumentano lo stravaso (anche per

2

il plasma), creando un edema.

Vie dell'acido arachidonico

La fosfolipasi A2 agisce sui fosfolipidi fosfatidilcolina (PC),

fosfatidiletanolammina (PE) e fosfatidilinositolo (PI) per

rilasciare acido arachidonico. L'acido arachidonico non

identificato viene quindi utilizzato come substrato per le vie

della cicloossigenasi, della lipossigenasi e dell'epossigenasi. Le

vie della cicloossigenasi producono prostaglandine,

prostaciclina e trombossano. Le vie della lipossigenasi

producono leucotrieni e lipossine. La via dell'epossigenasi

produce acidi epossieicosatetraenoici (EET). La perossidazione

non enzimatica dell'acido arachidonico genera isoprostani. La

fosfolipasi A2 scinde il legame estere contrassegnato dalla

freccia (nel "sito di scissione") per rilasciare acido arachidonico.

L’aspirina e i FANS inibiscono gli enzimi COX e la produzione

di prostaglandine; essi non inibiscono la via della

lipossigenasi del metabolismo dell’AA e perciò non

sopprimono la formazione dei leucotrieni.

Biosintesi, funzione e inibizione farmacologica della

prostaglandina.

Sono rappresentati i percorsi biosintetici dall'acido

arachidonico alle prostaglandine, alla prostaciclina e al

trombossano. L'espressione dell'enzima specifico del tessuto

determina i tessuti in cui i vari prodotti derivati da PGH sono

2

biosintesi. I FANS e gli inibitori della COX-2 sono le classi più

importanti di farmaci che modulano la produzione di

prostaglandine. Gli antagonisti del trombossano e gli inibitori

della PGE sintasi sono promettenti strategie farmacologiche

2

attualmente in fase di sviluppo. COX, cicloossigenasi; PG,

prostaglandine; Tx, trombossano; DP, recettore PGD ; EP,

2

recettore PGE2; FP, recettore PGF a; IP, recettore PGI ; TP,

2 2

recettore TxA2; FANS, farmaco antinfiammatorio non

steroideo. Si noti che DP, EP, FP, IP e TP sono tutti recettori

accoppiati alle proteine G.

Biosintesi dei leucotrieni, funzione e inibizione farmacologica.

Vengono mostrate le vie biosintetiche dall'acido arachidonico

ai leucotrieni.

Zileuton e inibitori della proteina 5-lipossigenasi (FLAP)

impediscono la conversione dell'acido arachidonico in 5-HPETE

e LTA4; zileuton è stato usato nella gestione cronica dell'asma.

Zafirlukast e montelukast sono antagonisti del CysLT1, il

recettore di tutti i cisteinil leucotrieni (principalmente LTC4 e

LTD4); questi farmaci sono usati nella gestione cronica

dell'asma. I leucotrieni cisteinilici interagiscono anche con

CysLT2 (non mostrato). BLT1 e BLT2 sono recettori accoppiati

a proteine G correlati a LTB ; BLT1 è il principale recettore LTB .

4 4

BLT2 è il recettore accoppiato alle proteine G per HHT, un

prodotto cicloossigenasi FANS

Gli effetti terapeutici principali dei sono mediati

dall’inibizione delle ciclossigenasi

COX-1

▪ Enzima costitutivo espresso in numerose cellule e tessuti

▪ Coinvolto nel controllo dell’omeostasi

▪ Induce la formazione delle prostaglandine coinvolte nella protezione dell’epitelio gastrico (=

citoprotezione. Inibizione → effetti collaterali nel tratto GI)

COX-2

▪ Enzima chiave del processo infiammatorio

▪ Viene rapidamente espresso nel sito di infiammazione e dalle cellule del sistema immunitario

▪ Contribuisce circa all’85% dei prostanoidi prodotti

▪ È anche in parte costitutivo

Se si utilizza un FANS si va ad inibire, bloccando la COX-1, una serie di

funzioni biologiche (stomaco = vengono a mancare le PGE che

2

determinerebbero citoprotezione; rene = le prostaglandine determinano

vasodilatazione renale ed hanno effetto positivo; piastrine = trombossano

A ; endotelio vasale = produzione di prostaglandine con azione protettiva

2

a livello vasale e si produce la PGE che è vasodilatatore e antiaggregante

2

piastrinico).

Bloccando la COX-2 inducibile, prodotto per stimolo infiammatorio, si

riduce il processo infiammatorio indotto da proteasi, ROS e

prostaglandine infiammatorie.

Esistono due isoforme dell’enzima COX: COX-1 e COX-2.

Si tratta di un eme-enzima con un canale idrofobico nel quale si inseriscono i farmaci inibitori di tale enzima.

Nella COX-1,