Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e COXIB

ACIDO ACETILSALICILICO

Farmaco antipiretico, analgesico e antinfiammatorio. Utilizzato da molto tempo, ottenuto dalla corteccia del salice (da qui il nome). È disponibile in molte preparazioni da banco.

Inibisce in maniera irreversibile le COX: - agisce acetilando la parte superiore del canale idrofobico di entrambe le isoforme di COX - la durata d'azione dell'aspirina è correlata alla velocità di sintesi delle COX nei tessuti bersaglio - ciò è particolarmente evidente nelle piastrine, che non avendo nucleo hanno possibilità limitate di sintetizzare nuove proteine: quindi, l'inibizione delle COX piastriniche da parte dell'aspirina dura per tutta la vita delle piastrine → effetto antipiastrinico (dura 8-10 giorni) → utilizzato come antiaggregante piastrinico

Potrebbe ridurre l'incidenza del cancro al colon (approccio a lungo termine per la prevenzione antineoplastica – forme familiari ereditarie di cancro al colon).

Ora si può acquistare come farmaco OTC. L'acido acetilsalicilico ha un'emivita molto breve, di circa 15 min (si riduce del 50% la sua concentrazione), per un metabolismo veloce a livello epatico, diventando acido salicilico. Di questo acido salicilico una parte è coniugata con l'acido glucuronico, una parte viene ossidrilata a livello dell'anello aromatico, o coniugato con la glicina con formazione dell'acido saliciurico. Questa della glicina è la via primaria = circa il 75% dell'acido salicilico diventa acido saliciurico. L'acido salicilico è un debole farmaco antinfiammatorio, si lega in modo reversibile (quindi meno potente e con meno affinità rispetto all'acido acetil salicilico) alle COX-1 e 2. Quindi l'azione analgesica, antinfiammatoria ed antipiretica è dovuta per la maggior parte dall'acido acetilsalicilico, ma in parte anche all'acido salicilico (metabolita che si forma data colon).

La breve emivita dell'acido acetilsalicilico. L'acido acetilsalicilico viene assunto per via orale, e per un 30-40% viene assorbito a livello gastrico (dato che è un acido) e un altro 40% viene assorbito a livello intestinale. Tutto converge nella vena porta al fegato, dove comincia il metabolismo. Una parte, però, supera il fegato e va nella circolazione sistemica dove raggiunge il bersaglio (articolazione, ipotalamo, zona in cui si ha il processo algogeno o infiammatorio). Per ovviare alla perdita, si sono fatte formulazioni con assunzione per via sublinguale = il vantaggio è quello di evitare il metabolismo di primo passaggio dal fegato con livelli più alti di farmaco attivo a livello della circolazione sistemica. Non sono stati rari casi di avvelenamento/intossicazione da salicilati (acido acetilsalicilico + acido salicilico):

• Mal di testa
• Tinnito
• Confusione mentale
• Sudorazione
• Sete
• Disidratazione
• Iperventilazione
• Nausea
• Vomito
• Eruzioni

cutanee; sbilancio acido-base; coma; febbre;fenomeni emorragici- collasso cardiocircolatorio- morte per depressione respiratoria

Sindrome di Reye (medico americano): è una encefalopatia (con epatomegalia) che ha una progressione rapida conseguente ad una disfunzione epatica. Spesso si manifesta alcuni giorni dopo un apparente miglioramento dopo una malattia virale, come la varicella e l'influenza A e B. È caratterizzata da vomito e confusione, con una evoluzione di convulsioni e coma. Si riscontra un aumento delle transaminasi, tempo di protrombina (si rallenta l'aggregazione piastrinica), iperammonemia (per blocco del metabolismo dell'ammoniaca che può essere tossica per il cervello), ipoglicemia, acidosi metabolica. Un aumento della pressione intracranica contribuisce alla morbidità e alla eventuale mortalità. I salicilati sono stati riconosciuti come fattori determinanti per indurre tale sindrome; poiché possono essere

somministrati ai bambini con uno stato febbrile – a volte di origine virale. La proibizione dell'impiego dei salicilati nei bambini al di sotto dei 16 anni ha ridotto drasticamente i casi di sindrome di Reye che sono passati negli USA da 555 casi nel 1980 a 36 casi dal 1987 al 1993 e a 2 casi dal 1994 al 1997. Ovviamente vi contribuiscono altri fattori genetici.

PARACETAMOLO

Importante farmaco antipiretico e analgesico ma con scarsi effetti antinfiammatori. Debole inibitore delle COX. Rappresenta una valida alternativa all'aspirina come analgesico-antipiretico. Analgesico efficace per il trattamento del dolore. È generalmente ben tollerato, anche se determina un transitorio aumento delle transaminasi epatiche (caso in cui una ragazza prese il paracetamolo per la febbre e siccome non scendeva ne prese ancora e finì con un'epatite fulminante). Alle dosi terapeutiche suggerite il paracetamolo non causa rilevanti effetti collaterali. La lesività epatica

èdovuta principalmente ad un singolo metabolita tossico, la N-acetil-p-benzochinonimmina.

La minima dose tossica nell’adulto è tra 7,5 e 10 g e > 150 mg/kg nei bambini.

Un elevato consumo cronico di alcol può abbassare la soglia del danno epatico indotto dal paracetamolo.

Il paracetamolo viene coniugato nel fegato con l’acido glucuronico, per poieliminarlo. Viene anche coniugato con l’acido solfonico.

Se il paracetamolo viene dato in quantitativi eccessivi subisce un processoossidativo da parte del citocromo P450, che lo fa diventare N-idrossi-acetominofene o acetominofene semichinone (specie radicalica). L’N-idrossi-acetiminofene evolve in N-acetil-p-benzochinonimmina el’acetiminofene semichinone viene coniugato con l’acido glucuronico chepoi diventa acido mercapturico che, a sua volta, viene coniugato con lacisteina.

L’eccesso di acetominofene semichinone e N-acetil-p-benzochinonimmina(specie radicaliche libere) può

danneggiare la cellula epatica, causandone la morte. In caso di massiccia epatotossicità non si è più in grado di sopravvivere con rischio di epatite fulminante mortale con assunzione di grandi dosi di paracetamolo. Il paracetamolo dato a dosi elevate (per un certo periodo di tempo) si accumula a livello della papilla renale bloccando la sintesi delle prostaglandine (che sono vasodilatatori renali) con riduzione della filtrazione renale, per vasocostrizione renale. Inoltre, si forma l'N-acetil-p-benzochinonimmina con formazione di metaboliti che causano la perossidazione dei lipidi e arilazione delle proteine tissutali → tossicità renale con necrosi della papilla renale (parte più interna del rene dove si forma l'urina per essere eliminata). L'ASA si può accumulare a livello della corteccia e della papilla renale, riducendo i livelli di glutatione (-SH, una cisteina che può essere ossidata). Depletando il glutatione a causa

dell'infiammazione, del dolore e della febbre. Tuttavia, l'uso prolungato di indometacina può causare effetti collaterali come ulcere gastriche, emorragie gastrointestinali e insufficienza renale. IBUPROFENE: anche questo farmaco è un inibitore non selettivo delle COX, ma è meno potente dell'indometacina. È comunemente utilizzato per il trattamento del dolore, dell'infiammazione e della febbre. L'ibuprofene può causare effetti collaterali come disturbi gastrointestinali, danni al fegato e insufficienza renale. DICLOFENAC: è un altro inibitore non selettivo delle COX con azioni antinfiammatorie, analgesiche e antipiretiche. È spesso prescritto per il trattamento dell'artrite e di altre condizioni infiammatorie. Tuttavia, il diclofenac può causare effetti collaterali come ulcere gastriche, emorragie gastrointestinali, danni al fegato e insufficienza renale. In conclusione, l'uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei come l'acido acetilsalicilico, il paracetamolo, l'indometacina, l'ibuprofene e il diclofenac può comportare rischi per la salute renale. È importante utilizzare questi farmaci solo sotto consiglio medico e rispettando le dosi raccomandate. In caso di sovradosaggio o di effetti collaterali, è fondamentale consultare immediatamente un medico.dell'artrite reumatoide, della spondilite anchilosante e della gotta. È, inoltre, efficace per la chiusura del dotto arterioso pervio in neonati pre-termine. Nonostante la sua elevata potenza (circa 20 volte più dell'aspirina), a causa degli effetti collaterali non può essere usata per lunghi periodi. SULINDAC: sviluppato per avere un'alternativa con minori effetti collaterali rispetto all'indometacina, ma la pratica clinica non ha dimostrato un effettivo vantaggio nel suo utilizzo. È un profarmaco (metabolita solfuro attivo) impiegato nell'artrite reumatoide, nella gotta, nel dolore acuto, nell'osteoartrosi e nella spondilite anchilosante. Presenta, inoltre, un possibile utilizzo antineoplastico nei casi di poliposi adenomatosa familiare. NABUMETONE: utilizzato per il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'osteoartrosi. È un profarmaco e potente inibitore non selettivo delle COX. Presenta

un’emivita 24 h: una somministrazione al giorno.

DICLOFENAC: è uno dei FANS più utilizzati (in Italia si chiama Voltaren). È un inibitore scarsamente selettivo per COX-2. Presenta varie formulazioni: può essere somministrato per via orale, topica, transdermica e al livello oculare. È utilizzato per il trattamento dell’artrite reumatoide, dell’emicrania, della spondilite anchilosante, del dolore e della dismenorrea (mestruazioni dolorose per eccessiva produzione di prostaglandine).

IBUPROFENE: è tra i FANS più venduti al mondo per la sua efficacia, per il costo non elevato e per il buon. D Vprofilo terapeutico isponibile in varie formulazioni (compresse, capsule, crema, sospensione orale). iene impiegato per il trattamento dell’artrite reumatoide, dell’osteoartrosi e del dolore di grado moderato.E . Presenta mfficace per la chiusura del dotto arterioso pervio in neonati pre-termine eno effetti GI

rispetto all'aspirina e agli altri FANS. NAPROSSENE: presenta diverse formulazioni, alcune acquistabili senza prescrizione medica. Viene utilizzata per il trattamento dell'artrite reumatoide, del dolore, dell'osteoartrite, della gotta e della dismenorrea. PIROXICAM: inibitore debolmente selettivo per COX-1. Presenta anche altri meccanismi d'azione: alle dosi più elevate, inibisce l'attivazione e la migrazione leucocitaria. Ha una lunga emivita: unica somministrazione giornaliera. L'effetto terapeutico richiede un tempo abbastanza lungo per manifestarsi: per questo non è indicato nel trattamento del dolore acuto. Determina un'elevata incidenza di ulcera peptica ed emorragie intestinali (per la lunga emivita e tende quindi ad accumularsi nell'organismo). MELOXICAM: parzialmente selettivo per COX-2. Indicato per il trattamento dell'osteoartrite. Presenta meno effetti avversi GI rispetto al piroxicam. NIMESULIDE: La tossicitàepatica dei FANS può essere associata ad un aumento della l