Fabbricazione industriale dei medicinali

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INTRODSLIDE tutto ruota intorno ai 3 pilastri, correlati tra di loro e nessuno può prescindere

dall’altro. L’industria farmaceutica produce sia medicinali ad uso umano o veterinario, medicinali

biologici e biotecnologici e nutraceutici (ambito food che hanno processi produttivi simili a quelli

medicinali). Vedi slide. Ci sono tantissime aziende che producono integratori che usano processi di

produzione sovrapponibili a quelli usati per i medicinali (gli integratori sono però meno normati, con

meno controlli sulla produzione e sul prezzo).

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SLIDE le aziende farmaceutiche grandi sono chiamate big pharma (vedi nomi su slide). la bristol-

myers squibb è stata la prima azienda che in italia ha portato la penicillina. Di GSK è rimasta solo la

produzione a parma (ha i bioreattori per poter produrre vaccini, però producono il vaccino per la

meningite che è di tipo batterico per cui non si può fare la produzione di un vaccino virale), la johnson

e johnson ha comprato la iansen. Per essere definiti big pharma devono avere un ricavo superiore a 3

milioni di dollari e aver investito in ricerca e sviluppo contemporaneamente più di 500 milioni di

dollari.

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SLIDE 1 in italia ci sono delle medie imprese (vedi slide). alfa sigma è nata dall’unione di alfa

vasserman e sigma tau-> sono nate in italia e hanno sedi in europa o in parti del mondo: la sede di

produzione può avvenire in varie parti del mondo dato che si sono allargate o hanno acquisito aziende

estere.

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SLIDE1 terzisti: sono quelle aziende che producono contuterzi (non svolgono solo la parte di

produzione, ma possono condurre ricerca contuterzi e sviluppare tecnologia contuterzi)-> nel mondo

dei terzisti ci sono realtà italiane, come la doppel che è vicino a piacienza (vedi slide): una azienda

commissiona al terzista una mansione; la fidia farmaceutici è un altro terzista italiano che produce per

multinazionali, ha dato la sua disponibilità per produrre vaccini covid. Catalent è un terzista

internazionale, che si trova a pomezia in italia (le aziende farmaceutiche sono dislocate soprattutto in

lombardia e sotto roma dovuto agli incentivi per la creazione di aziende nel mezzogiorno): produce

sia medicinali, ma fa anche studi clinici contuterze, svilluppa tecnologie e formulazioni (ora sta

infialando il vaccino di astra zeneca). Aptuit, è un terzista internazionale, ha preso il polo di GSK

sulla ricerca e produzione contoterzi.

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SLIDE1 non è detto che un’azienda debba avere la ricerca, ma può avere solo la produzione e il

marketing (devono essere strettamente correlati tra di loro)-> vedi slide. La produzione continua a

trasformarsi in una industria digitale (industria 4,0) dove si riescono a controllare tutti i processi e si

producono grandi quantità di dati (big data) da usare in modo corretto (vedi slide). Il marketing è

importante perché permette la vendita e il ricavo che l’azienda ha dopo aver investito nella ricerca

(vedi slide)-> l’informatore farmaceutico è un dipendente dell’azienda farmaceutica che va dal

medico a informarlo sulle caratteristiche del medicinale così che il medico possa prescriverlo.

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SLIDE 1 guardando l’europa, l’italia ha avuto un percorso diverso rispetto alla germania, svizzera,

inghilterra e francia che sono gli stati con una produzione farmaceutica industriale elevata. Vedi slide.

verso la fine dell’800 sono state scoperte le prime sostanze attive e le prime sintesi per cui è da qui

che si parla di azienda farmaceutica.

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SLIDE 1 vedi slide. i paesi con industria chimica forte furono i primi a sviluppare e produrre nuovi

medicinali perché avevano il supporto di base per produrre i medicinali.

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SLIDE 1 vedi slide. negli anni sono nate tante discipline che hanno contribuito alla scoperta di nuovi

rimedi.

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SLIDE 1 in italia si può parlare di industria farmaceutica, anche se prima c’erano le officine

farmaceutiche grazie a chimici e farmacisti illuminati (la carlo erba produce ora solo materie prime

cioè pa ed eccipienti, non produce + medicinali finiti). Vedi slide

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SLIDE 1 il motivo principale per cui in italia, le multinazionali non investivano nella ricerca di

nuovi medicinali era la presenza di una legge che vietava la concessione di brevetti per medicinali di

qualsiasi genere: la legge ha impedito l’entrata di capitale estero che investisse in ricerca di nuovi

medicinali-> in italia però è nata l’industria dei medicinali equivalenti, che non hanno il brevetto

scaduto. Vedi slide

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SLIDE 1 farm industria è un’associazione di varie imprese del F, nata nel 1978, associata a

confindustria e riunisce, su base volontaria, la > parte delle aziende farmaceutiche a capitale italiano e

estero; ogni anno riassume l’andamento della ricerca e produzione farmaceutica industriale italiana->

le imprese del F sono situate in lombardia (vedi slide->l’indotto è tutto quello che ruota intorno alla

produzione del F tipo chi fa marketing, chi produce gli impianti ecc), in emilia romagna gli addetti

diretti sono inferiori rispetto all’indotto poiché in emilia romagna ci sono i principali produttori di

impianti e di confezionamento, poi c’è la toscana e il lazio (vedi riquadro); ci sono anche delle realtà

in sicilia e puglia.

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SLIDE 2 nella slide ci sono tutto ciò che gira intorno al F, ovvero l’indotto (vedi slide). Il personale

che ruota intorno al medicinale è alto.

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SLIDE 2 l’italia quest’anno e nel 2019 è ritornata ad essere il leader nella produzione e nell’export

di F e vaccini in europa. Vedi slide. R&S è il reparto ricerca e sviluppo: ci sono però tanti campi di

impiego all’interno dell’azienda.

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SLIDE 2 anche nella ricerca e sviluppo c’è stato un’innovazione: il blu è l’andamento dell’europa e

quello arancione dell’italia-> negli anni c’è stato un trend in crescita in investimenti e ricerca.

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SLIDE 2 vedi slide. i farmaci orfani sono per le malattie rare, mentre le terapie avanzate sono

prodotti biotecnologici (la ricerca sta andando verso questo settore delle terapie avanzate). L’italia sta

facendo anche tanti studi clinici che stanno crescendo (vedi slide). una malattia per essere definita rara

deve avere un’incidenza bassa, tipo 1 caso ogni 10 mila: l’85% dei casi riguardano i bambini-> ci

sono stati forti incentivi da parte degli stati, rivolti a aziende o centri di ricerca per studiare queste

malattie (dalla cura delle malattie non c’è un grande ritorno economico perché i casi sono pochi).

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SLIDE 2 farm industria fa vedere come negli ultimi anni ci sia stato un boom nella crescita dei

prodotti biofarmaceutici mondiali. Adesso è cambiato il concetto di fare ricerca: prima l’80% della

ricerca era fatta dall’azienda, mentre solo il 20% era appaltato fuori-> dalla closed innovation (tutto

era studiato all’interno dell’azienda e solo il minimo indispensabile era fatto fuori) si è passato

all’open innovation perché si era capito che era insostenibile sostenere le spese per l’evoluzione della

ricerca (l’azienda è aperta a collaborazioni esterne con università, centri d’eccellenza che hanno

specializzazioni di nicchia in alcuni settori e così risulta meno dispendioso in termini di tempo e

denaro nel produrre un medicinale); ora si è passati all’innovation network, cioè una rete di

innovazione basato sulla multidisciplinarità di aziende diverse.

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SLIDE 2 ci sono state importanti scoperte nell’epatite C ad es a livello biofarmaceutico per cui si è

avuto un aumento della % di persone curata e diminuzione della durata del trattamento. Altro ambito

in cui si sono fatti grandi passi avanti è stato quello oncologico in cui la vita dei pazienti è aumentata

in modo significativo. Vedi slide.

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SLIDE 2 per quanto riguarda i nuovi F che sono stati sviluppati negli ultimi 20 anni, la crescita ha

riguardato F specialistici (dal 38 al 65%): per ogni gruppo di 4 anni sono stati messi sul mercato molti

F. vedi slide.

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SLIDE 2 vedi slide. la > parte rientrano nel settore oncologico (24%), neurologia e malattie

infettive. Vedi slide.

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SLIDE 2 è cambiata anche la gestione della terapia che non è più un rapporto biunivoco paziente-

farmaco, ma l’approccio olistico dà una visione della helf-care è a 360 gradi per cui si considera il F,

le cure, l’assistenza sanitaria e l’informazione sulla salute.

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SLIDE 2 vedi slide. nella tabella riporta le sfide future nel campo di ricerca e sviluppo e le

competenze che si devono avere in questo ambito. Vedi slide

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SLIDE 3 vedi slide. la > parte di F in studio sono quelli oncologici , malattie neurologiche e malattie

infettive.

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SLIDE 3 nella slide sono riportati i tipi di tumori divisi in distretti e di fianco le molecole approvate

per la cura dei tumori. Quelli che finiscono con mab, ab sono anticorpi monoclonali mentre quelli che

finiscono in ib sono molecole piccole inibitori target, specifici della crescita tumorale (riconoscono

una dedterminata proteina tumorale bloccandone la crescita).

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SLIDE 3 F biologici e biotecnologici (vedi slide).

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SLIDE 3 dal punto di vista produttivo i F biologici e biotecnologici sono molto + complicati da

produrre: ho molecole differenti anche nel PM (vedi slide)-> il trastuzumab è usato nel trattamento del

tumore al seno ed è un anticorpo monoclonale umanizzato.

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SLIDE 3 hanno una complessità strutturale, non sono stabili in soluzione e nel tempo e ci possono

essere problemi dati dalla cellula ospite che può essere di origine non umana (dà intolleranze). È un

processo unico tanto che si è visto che la struttura molecolare del F biotecnologico dipende dal

processo di produzione (ne determina l’unicità)-> se lo stesso prodotto viene fatto da un’altra parte, in

modo diverso o con tecnologia simile posso avere delle variazioni anche rilevanti nel prodotto (le

variazioni devono essere studiate): la produzione di queste molecole è molto complessa per cui deve

essere seguita in modo + controllato e dettagliato rispetto a un normale medicinale. Vedi slide

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SLIDE 3 per questi medicinali quindi abbiamo due gradi di complessità in +: abbiamo la

complessità per valutare l’efficacia del prodotto e la complessità dal punto di vista produttivo;

considerando un grafico spostandoci verso destra abbiamo un aumento della complessità.

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SLIDE 3 vedi slide.

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SLIDE 3 negli ultimi anni la ricerca si è orientata moltissimo verso gli anticorpi monoclonali: è

sostituita una parte della sequenza del DNA, che viene riprogrammata per interagire con un target

specifico. Sicuramente le tecniche biotecnologiche di modifica della struttura competono ai

biotecnologi, però la parte successiva per arrivare al medicinale finale segue una serie di processi

produttivi uguali a quelle dei medicinali (alcune aziende biotecnologiche sono aperte verso i laureati

CTF) (video-> gli anticorpi si producono in condizione di sterilità e la crescita viene fatta nei

fermentatori, però se ne producono pochi-> si separano con la centrifuga e si purificano). Si stima che

un flaconcino di anticorpi monoclonali costa 2000 euro, però se si pensa alle ricadute sul sistema

sanitario si ha un guadagno.

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SLIDE 3 a seconda della cellula di partenza abbiamo diversi tipi di anticorpi monoclonali (vedi

slide): quelli murini danno una > possibilità di intolleranza, quelli umanizzati e umani sono i +

tollerati.

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SLIDE 3 vedi slide. il prefisso cambia in base all’anticorpo.

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SLIDE 4 vedi slide. sono molto complessi.

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SLIDE 4 vedi slide. ci sono manipolazioni che rendono il F utile per le terapie avanzate e ci sono

manipolazioni non rilevanti.

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SLIDE 4 ci sono stati alcuni medicinali per terapie avanzate prodotti in italia come l’holoclar: sono

cellule epiteliali corneali umane espanse ex vivo e contenenti cellule staminali ( è prodotto a parma a

seguito di un network con l’azienda chiesi e l’università di ferrara).

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SLIDE 4 vedi slide.

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SLIDE 4 vedi slide. è un’industria digitale che tende a eliminare gli errori umani, mettere in rete i

propri dati e collegarli con gli altri reparti in modo che ci sia una gestione integrata a livello

produttivo. Vedi slide

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SLIDE 4 l’industria farmaceutica si deve innovare però è abbastanza conservativa perché tutto ciò

che deve essere fatto deve seguire delle norme e le modifiche su processi convalidati, le autorità

regolatorie mi impongono di doverle riconvalidare il che determina un certo tempo e costo (si cerca di

non toccare processi che funzionano)-> si fa ad esempio quando si deve cambiare una macchina.

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SLIDE 4 tutto quello che è stato digitalizzato nell’industria è la parte del magazzino; si cerca di

migliorare la produzione (vedi slide). Il batch record è un file che contiene tutti i dati relativi alla vita

di un lotto del medicinale, cioè tutte le informazioni in ogni ambito dalle materie prime al prodotto

finito.

TEMPO che il medicinale impiega per arrivare sul mercato

Il brevetto serve a tutelare l’inventore .

Nella fase preclinica si raccolgono tutti i dati relativi all’API iniziare a sviluppare

formulazioni,valutare eventuali interazioni . Alla fine di questo periodo si ha la produzione del lotto

pilota su piccola scala . Si deve formulare un dossier che contiene tutte le info. relative al lotto pilota .

Alla fine della fase 2 prima di entrare in 3 si deve produrre un lotto industriale . Le informazioni del

lotto industriale devono essere contenute in un documento CTD per entrare in fase 3 .

Per quanto riguarda l’elaborazione del dossier (IMPD: Investigational Medicinal Product

Dossier)contiene anche il pacchetto chimico-farmaceutico:

-Caratterizzazione Chimico – Fisica di un API-Descrizione dello sviluppo tecnologico-Metodi

analitici convalidati-Dati di stabilità-Certificato di analisi di un lotto CLINICO con relativo re-test

date (il lotto clinico deve avere una stabilità sufficiente per condurre studi di fase 1 e 2) .

Eventualmente effettuare in questo periodo un re-test per vedere se purezza … si è mantenuto tutto

come al tempo 0 .

CARATTERIZZAZIONE CHIMICO FISICA DI UN API:

-Conformità alla Farmacopea Europea o dimostrazione scientifica della struttura chimica più altre

caratteristiche.

-Approfondita analisi del profilo di impurezze conosciute ma soprattutto sconosciute;

-Approfondita analisi del polimorfismo;

- Approfondita analisi della granulometria;

-Approfondita analisi della forma della polvere;

-Approfondita analisi delle condizioni di stoccaggio (è sensibile alla luce-si ossida - è igroscopico)

Sviluppo della formula SCALA LABORATORIO.

-Deve essere aderente al Target Product Profile;

-Sono necessari studi di preformulazione;

-Definizione di un “disegno di formula”;

-Studi di stabilità preliminari:

-Miscele binarie

-Miscele ternarie;

-Definizione delle specifiche e dei parametri di processo

-Robustezza del processo: il processo deve essere riproducibile su larga scala . Nello scale up

importanza della definizione delle specifiche di prodotto e dei parametri di processo.

SVILUPPO DEI METODI ANALITICI:

-Importanza degli STRESS DEGRADATIVI

-Impurezze presenti nella materia prima / impurezze che si formano nel prodotto per degradazione

-Convalida dei metodi analitici

STABILITA’

-La stabilità di un lotto pilota serve per poter determinare una re-test date sul CTM (Clinical Trial

Material)

-Come dare una re-test date: deve essere in linea con la durata dello studio clinico.

La compilazione di questo dossier può durare fino a due anni .

CTD: Deve essere compilato dall’azienda con tutte le info richieste dall’ente regolatorio che è

l’EMA .Preparazione modulo 3

-Sviluppo del farmaco

-Convalida dei metodi analitici

-Convalida del processo industriale richiesto per legge su 3 lotti.

DEPOSITO DOMANDA di AIC: approvazione 1-2 anni

TIME TO MARKET:

Scenario con studi clinici che comprendono l’efficacia:

-3-5 anni per i dati di farmacocinetica

-2-7 anni per studi clinici di efficacia

TOT: circa dai 7 anni agli 16 anni.

TIME TO MARKET:

-Scenario con solo bioequivalenza (farmaco equivalente): Abbreviated New Drug Application

(ANDA)

-12 mesi per lo sviluppo + 1 mese di produzione di un lotto clinico

- 9 mesi per la clinica

- 9 mesi: produzione lotti industriali e loro stabilità

- 1-2 anni: attesa approvazione

TOT: circa dai 4 ai 5 anni.

Se nello sviluppo di un medicinale si tratta di un API nuovo si deve proteggere altrimenti si protegge

l’invenzione tenendo conto della formulazione , processo produttivo (brevetto di formula o processo).

Principali medicinali di origine industriale: -medicinali (ex specialità medicinali) • medicinali

equivalenti (ex generici)

BREVETTO (AIFA)

Strumento giuridico che conferisce il diritto esclusivo di sfruttamento di un’invenzione in un

determinato territorio. Il proprietario del brevetto è quindi l’unico che può produrre, vendere o

utilizzare l’invenzione. Nel caso dei farmaci la durata della protezione brevettuale è di 20 anni dal

deposito della domanda.Il concetto di brevettabilità nel settore farmaceutico si presta a critiche di

ordine etico - legate all'importanza che il farmaco riveste per la salute umana - a proposito

dell'opportunità di ostacolare la diffusione dei medicinali con la tutela della proprietà

intellettuale .Negli ultimi decenni la ricerca farmaceutica è stata condotta in