Appunti di Fabbricazione industriale dei medicinali (FIM)

2-GMP E SISTEMA DI QUALITA’

Le 3 basi delle attività/produzione in uno stabilimento farmaceutico sono: AP (autorizzazione alla

produzione) data in Italia da AIFA (parte del Ministero della salute) ed EMA, AIC (autorizzazione

all’immissione in commercio), GMP e Sistema di qualità farmaceutico. L’autorizzazione riconosciuta

da AIFA è valida in Europa e USA, che ha riconosciuto la validità delle ispezioni europee. Altri paesi

richiedono dei propri controlli. Le ispezioni di AIFA sono ogni 2y e se avvengono gravi problemi

relativi a un prodotto o alla sua fornitura, l’ispezione può avvenire senza preavviso e ravvicinata alla

precedente. L’AIC è specifica x il medicinale ed è 1 x ogni paese in cui si vuole esportare. Indica anche

lo stabilimento produttivo.

I 3 obiettivi della produzione farmaceutica sono la qualità, la sicurezza e l'efficacia. La QP (Qualified

Person) ha la responsabilità di apporre la propria firma su ogni partita di medicinale immessa in

commercio, respingendo anche i lotti che rispettano le specifiche, ma che sono stati prodotti 2°

processi che non garantiscono che tutte le unità rientrino nelle specifiche.

QUALITA’: comprende la corrispondenza alle specifiche e una regolare disponibilità x il paziente. Le

GMP impongono che l'azienda comunichi x tempo all'autorità la sua incapacità di fornire il prodotto.

SICUREZZA: deve essere garantita x il paziente.

EFFICACIA: dipende dal dosaggio, dalla performance tecnologica e dalla corrispondenza agli studi

clinici.

GMP europee (1989) = parte del Quality Management che garantisce che i prodotti siano

costantemente prodotti e controllati 2° standard di qualità appropriati. Riguardano sia la produzione

sia il controllo qualità: noi usiamo quelle europee, se si esporta in altri paesi bisogna tener conto

delle GMP di quei paesi. Sono un insieme di norme preventive (misure affinché si possano prevenire

i difetti di qualità dei prodotti) e di misure correttive: i difetti vengono intercettati prima che il

prodotto esca sul mercato. Indicano come devono essere gestiti i difetti: si deve documentare,

condurre un'indagine e capire perché il difetto si è manifestato. Esiste anche un aspetto normativo

e regolatorio da applicare quando il difetto si evidenzia quando il prodotto è già sul mercato:

l’azienda deve contattare le autorità regolatorie x una valutazione del rischio, con un eventuale

richiamo dei lotti. Chi produce eccipienti non è obbligato a seguire le GMP, ma se li uso x produrre

un farmaco allora sono io il responsabilie della qualità del prodotto.

GMP americane: minime regolamentazioni x i metodi impiegati, x le strutture e x i controlli applicati

alla produzione, alla processazione, al confezionamento o alla conservazione di un farmaco, x

assicurare che rispetti i requisiti di sicurezza, identità, potenza, qualità e purezza. Sono CFR, leggi

federali. Importante è verificare la Data Integrity perché ispezionando alcuni stabilimenti

farmaceutici in Asia si è visto che sono stati falsati dei dati, non conducendo analisi di qualità.

Esistono anche le GMP della WHO (OMS), organizzazione internazionale.

Struttura delle GMP europee

4 sezioni, 18 allegati e glossario: parte I x la produzione di medicinali; parte II x la produzione di PA,

quindi produzione chimica; parte III linee guida e normative particolari; parte IV novembre 2017,

medicinali x terapie avanzate. Gli allegati sono usati x approfondire alcuni argomenti, come la

produzione di farmaci sterili (allegato 1), l'uso dei sistemi informatici nella produzione farmaceutica

(allegato 11) e la produzione dei farmaci x la sperimentazione clinica (allegato 13). pag. 6

La parte I comprende 9 capitoli e si applica ai medicinali.

• Cap 1: "Pharmaceutical Quality System", descrive come l'azienda si deve organizzare x la

qualità: il comprende il sistema di qualità farmaceutico, le GMP x prodotti medicinali, il

controllo qualità, la review della qualità del prodotto, la gestione del rischi di qualità;

• Cap 2: il personale. PP = persona responsabile e garante della salute pubblica nell'azienda: è

nominata dall'AIFA, dipendente dell'azienda, e ha un ruolo di assicurazione nei confronti

dell'autorità sanitaria e della popolazione che acquista prodotti in farmacia. X diventare QP

bisogna essere laureati in Farmacia o CTF. Sono impo anche il capo della produzione e il capo

del controllo qualità. Comprende gli aspetti generali, le figure chiave, la formazione, l’igiene

personale;

• Cap 3: locali e apparecchiature e si chiama "Premises and Equipment". Locali e

apparecchiature devono avere una qualità, che cambia anche a 2° del tipo di prodotto. X

proteggere il prodotto dall'operatore, ma anche l'operatore dal prodotto. Comprende locali,

aree di produzione, stoccaggio, controllo qualità, apparecchiature;

• Cap 4: la documentazione, tutto ciò che riguarda la produzione e i dati che devono essere

registrati. Comprende documentazione richiesta (Site Master File, record, reports),

generazione e controllo della documentazione, GDP, conservazione dei documenti;

• Cap 5: le regole generali della produzione farmaceutica. Fondamentale è la prevenzione della

cross- contaminazione, ovvero la contaminazione di un prodotto con un altro;

• Cap 6: le attività del controllo qualità e riguarda sia la parte operativa della qualità (analisi

chimica, fisica e microbiologica), sia la parte di documentazione;

• Cap 7: le attività date a terzi e si chiama "Outsourced activities" (la responsabilità rimane

all’azienda);

• Cap 8: i problemi, che nascono dai reclami, dalle segnalazioni di difetto fatte da farmacisti e

ospedali. Se l'evento è critico si ricorre al richiamo del lotto;

• Cap 9: le auto-ispezioni, saltuariamente viene simulata un'ispezione da parte dell'autorità.

La parte II è = alla parte I, ma si applica ai PA (stesse regole dei medicinali).

La parte III comprende le linee guida obbligatorie: ICH Q9 riguarda la gestione del rischio; ICH Q10

riguarda i sistemi di qualità farmaceutica. Gli obiettivi di ICH Q10 sono fabbricare il prodotto,

mantenere lo stato di controllo, facilitare il miglioramento continuo diminuendo i reclami sui

prodotti e il ritiro dei lotti. Si basa su quality risk management e gestione della conoscenza.

QUALITY MANAGEMENT MATURITY PROGRAM avviato da FDA con aziende volontarie x impegno

nella gestione della qualità, garantire il bussiness, sistema di qualità farmaceutico avanzato,

eccellenza tecnica, coinvolgimento e miglioramento del personale.

La parte IV riguarda le terapie avanzate e comprende gli stessi aspetti dei medicinali.

Tra gli allegati impo: 1 Sterile Medicinal Products; 3 Radiopharmaceuticals; 6 Medicinal Gases; 11

Computerized Systems; 13 Investigational Medicinal Products; 16 Certification by a Qualified Person

and Batch Release. pag. 7

3-PROGRAMMA DI STABILITA’

Un medicinale deve essere stabile x tutta la shelf life. La stabilità si riferisce alla resistenza a reazioni

chimiche, fisiche o microbiologiche; il medicinale deve essere stabile in tutti i passaggi dopo la

produzione (distribuzione, stoccaggio e utilizzo).

Dal punto di vista chimico, il PA deve conservarsi nella sua integrità chimica e nella labeled potency

(titolo certificato in etichetta), con un limite variabile fino al 95%. Questi limiti sono definiti con le

specifiche del medicinale. Gli studi di stabilità servono x capire quali sono i centri critici x la stabilità

e la degradazione, in base alle condizioni ambientali.

Dal punto di vista fisico: l'aspetto, la palatabilità, l'uniformità, la dissoluzione e la sospendibilità

devono essere mantenuti, ma anche il cambiamento di colorazione, la sedimentazione e l'aspetto.

Si studiano stato solido, area superficiale, aggregazioni e particle size. Viene sviluppato anche il

metodo analitico, x controllare la qualità della preparazione in funzione del tempo e delle condizioni

di conservazione. Anche il packaging è impo perché consente di garantire una > o migliore qualità:

x l'allestimento del blister esistono materiali colorati, + o - permeabili all'acqua, + protettivi dalla

luce… Anche la scelta delle condizioni di conservazione deve essere studiata.

Dal punto di vista microbiologico, esistono requisiti di sterilità e di resistenza alla crescita microbica.

Dal punto di vista terapeutico, il medicinale deve mantenere l'efficacia terapeutica.

Dal punto di vista tossicologico, le sostanze chimiche in determinate condizioni (con altri eccipienti

e con un confezionamento in conservazione) possono modificarsi chimicamente, producendo delle

impurezze.

ABSORPTION = assimilazione di specie molecolare in una massa di solido o liquido.

ADSORBTION = accumulazione delle specie molecolari alla superficie.

LEACHABLES = composti che passano nella formulazione del prodotto dalla chiusura del

contenitore, come conseguenza del diretto contatto con la formulazione.

EXTRACTABLES = estratti con un solvente.

La stabilità oggi viene studiata con il QbD, un metodo razionale che affronta la qualità di un prodotto

medicinale. La stabilità è funzione del farmaco (drug substance), degli eccipienti, del processo

seguito e del confezionamento. Ciò è in contrasto con il tradizionale sistema regolatorio, 2° cui la

qualità è basata sul testing, quindi sui controlli. Il QbD è basato sullo studio del rischio, che consente

di capire quali sono le caratteristiche del prodotto e del processo di produzione: lavorare 2° QbD

significa progettare e sviluppare una formulazione e un processo di produzione che garantiscono gli

obiettivi di qualità pre-definiti.

Il drug development è diviso in: drug research (10.000 composti) + ricerche precliniche su

microrganismi e animali (<250 composti) + studi clinici su uomo di fase I (20-100 volontari sani), II

(100-500 pazienti, si analizzano sicurezza e dosaggio) e III (1000-10.000 pazienti, si analizzano

efficacia ed effetti collaterali), <5 composti + approvazione e studi di verifica di farmacovigilanza

fino a 2y, 1 composto. Porta a un farmaco e alla commercializzazione, quando il PA è già stato

identificato in drug discovery.

Fase di preformulazione: x conoscere la stabilità intrinseca del PA e l'interazione del PA con gli

eccipienti. Bisogna scegliere la formulazione, anche se non ha una composizione molto definita ma

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ben controllata. È supportato anche dal gruppo di ricerca analitica, responsabile dei saggi indicanti

la stabilità. Il saggio stability-indicating è usato x l'analis