Esame Patologia

PATOLOGIA

DANNO CELLULARE

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MALATTIA ogni alterazione rilevabile dalle condizioni omeostatiche

Può evolvere verso uno dei seguenti tre eventi:

• GUARIGIONE: eliminazione delle cause e ritorno alla normalità;

• CRONICIZZAZIONE: le cause non sono eliminate e si istaura un equilibrio tra le reazioni

dell’organismo;

• MORTE: la reazione dell’organismo è insufficiente a controbattere gli effetti dannosi

provocati dall’agente patogeno.

La PATOLOGIA è la disciplina che studia le anomalie della strutturali e funzionali che si estrinsecano a livello della

struttura vivente; viene abitualmente suddivisa in patologia generale, che studia i meccanismi che stanno alla

base della malattia, ed in patologia specifica/d’organo, che esamina le risposte specifiche degli organi e

dell’intero organismo allo stato di malattia.

La patologia generale studia principalmente l’eziologia, cioè la causa della malattia, la patogenesi, ovvero i

meccanismi con cui le cause agiscono, e le basi biologiche con cui le malattia producono specifici segni o sintomi.

Le cause di malattia possono essere di varia natura, ma sostanzialmente si possono distinguere cause intrinseche

all’organismo (Genetici, neoplastici, endocrini e immunologici) e cause estrinseche (Agenti fisici, agenti chimici,

agenti infettivi e ipossia). I meccanismi patogenetici con cui le diverse cause agiscono sono i più vari, dalla sintesi

di una proteina alterata, al blocco di un canale ionico, all’alterazione di un meccanismo di feedback ormonale

ecc.

I bersagli dei principali stimoli nocivi che colpiscono la cellula sono i sistemi fondamentali per il mantenimento

dell’organizzazione funzionale della cellula, ovvero la membrana cellulare, il metabolismo energetico, la sintesi

proteica, il genoma e la sintesi dell’mRNA. I principali insulti nocivi sono rappresentati da:

• Ipossia: danno cellulare causato da una riduzione della respirazione cellulare e quindi della sintesi si ATP;

• Agenti chimici/fisici: gli agenti fisici che producono danni cellulari sono traumi meccanici, temperature

estreme, improvvise variazioni di pressione atmosferica, radiazioni e shock elettrico. Tra gli agenti chimici

troviamo i più svariati composti, inquinanti atmosferici, insetticidi, CO, asbesto, etanolo, farmaci, ed

inoltre anche sostanze apparentemente innocue, come il glucosio ed il sale a concentrazioni ipertoniche

ed ossigeno ad alte concentrazioni.

• Agenti infettivi: virus, batteri, funghi, parassiti e vermi piatti (cestodi).

• Reazioni immunologiche: reazioni anafilattiche nei confronti di proteine esogene, di farmaci e di antigeni

self, come nelle patologie autoimmuni.

• Fattori genetici: malformazioni congenite evidenti o sottili come nel caso dell’anemia falciforme.

• Squilibri nutrizionali: deficit proteico calorico, la carenza di specifiche vitamine e gli eccessi di lipidi sono

tra le cause più comuni di danno cellulare.

TIPI DI RISPOSTA CELLULARE AD UNO STIMOLO/DANNO

La cellula normale esibisce la capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo uno stato di equilibrio

detto omeostasi. Si definiscono adattamenti le risposte funzionali e strutturali reversibili a stress fisiologici gravi

e a determinati stimoli patologici durante i quali vengono raggiunti stati di equilibrio nuovi ma alterati che

consentono alla cellula di sopravvivere e di continuare a espletare le proprie funzioni. La risposta adattativa può

tradursi in un aumento delle dimensioni delle cellule (ipertrofia) e dell'attività funzionale, in un incremento del

numero di cellule (iperplasia), in una riduzione della dimensione e dell’attività metabolica delle cellule (atrofia)

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o in un cambiamento nel fenotipo cellulare

(metaplasia). Quando lo stress viene

eliminato, la cellula torna allo stato

originario senza avere subito conseguenze

nocive. Se i limiti delle risposte adattative

vengono superati, se le cellule vengono

esposte ad agenti o stress nocivi, oppure se

vengono private dei nutrienti fondamentali

o vengono compromesse da mutazioni a

carico di elementi cellulari essenziali, si

innesca una sequenza di eventi definita

danno cellulare. Il danno cellulare è

reversibile fino a un certo punto, ma se lo

stimolo persiste o se è grave sin dall'inizio,

la cellula va incontro a un danno

irreversibile e alla morte cellulare.

Una delle prime alterazioni

morfologicamente visibili di danno reversibile è il rigonfiamento idropico o rigonfiamento torbido, causato da

+ +

un danno alle pompe ioniche di membrana (pompa Na - K ATP-dipendente). Ciò causa l’afflusso di sodio e acqua

nelle cellule, le quali presentano aspetto dilatato. Si osserva inoltre una generale granulosità a livello del

citoplasma dovuto all’accumulo e condensazione delle proteine. Gli organi più colpiti sono quelli più sensibili alla

deplezione dell’ATP (cuore, fegato e reni). Una variante del rigonfiamento idropico è la degenerazione vacuolare.

In questa situazione la granulosità del citoplasma si organizza in vacuoli.

Si definiscono adattamenti le modificazioni reversibili osservate nella dimensione, nel numero, nel fenotipo,

nell’attività metabolica o nelle funzioni delle cellule in risposta a cambiamenti ambientali. Tali adattamenti

possono assumere numerose forme diverse.

• IPERFROFIA: indica un aumento del volume cellulare e, quindi, delle dimensioni dell’organo. L’organo

ipertrofico non ha cellule nuove, ma solo cellule più grandi, in cui l'aumento di volume è dovuto alla

sintesi di una maggiore quantità di componenti strutturali cellulari. Si verifica principalmente nelle cellule

che non si dividono. Può essere fisiologica o patologica ed è causata da un’aumentata richiesta

funzionale o dalla stimolazione esercitata dagli ormoni o dai fattori di crescita. Le cellule muscolari striate

cardiache e scheletriche hanno una capacità di divisione limitata e fondamentalmente, rispondono alle

incrementate richieste metaboliche con l’ipertrofia. Lo stimolo più comune per l'ipertrofia muscolare è

l’aumento del carico di lavoro (es. Ipertrofia dei muscoli striati negli atleti o in persone adibite a lavori

pesanti, oppure nel cuore lo stimolo per l'ipertrofia è di solito il sovraccarico emodinamico cronico, che

deriva dall`ipertensione o da difetti valvolari). La crescita fisiologica dell’utero in gravidanza è invece un

buon esempio di incremento delle dimensioni di un organo ormone-indotto legato principalmente

all’azione degli estrogeni sui recettori specifici della muscolatura liscia, che determinano un incremento

delle dimensioni cellulari.

• IPERPLASIA: L’iperplasia consiste in un aumento del numero di cellule all’interno di un organo o di un

tessuto, generalmente risultante in un accrescimento della massa dell'organo o del tessuto in questione.

L’iperplasia, che può essere fisiologica o patologica, richiede che la popolazione cellulare sia in grado di

dividersi. L'iperplasia fisiologica si distingue in iperplasia ormonale, quando si verifica un aumento delle

capacità funzionali di un tessuto in risposta a una necessità e iperplasia compensatoria, quando la massa

tissutale aumenta in seguito a un danno o a una parziale asportazione del tessuto o dell'organo. Un

chiaro esempio di iperplasia ormonale è rappresentato dalla proliferazione dell'epitelio ghiandolare della

mammella femminile durante la pubertà e la gravidanza, mentre l’esempio più classico di iperplasia

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compensatoria è rappresentato dai soggetti che donano un lobo epatico a scopo di trapianto. Le cellule

restanti proliferano per riportare in breve tempo l'organo alla sua dimensione originaria. L’iperplasia

patologica è causata invece dalla presenza in eccesso di ormoni o fattori di crescita agenti sulle cellule

bersaglio. L'iperplasia endometriale è un esempio di iperplasia patologica ormone-indotta: dopo un ciclo

mestruale, di norma, si osserva un rapido incremento dell’attività proliferativa a livello epiteliale,

stimolata dagli ormoni ipofisari e dagli estrogeni ovarici.

NB. Nonostante l'iperplasia e l’ipertrofia siano due processi distinti, spesso si manifestano in concomitanza e

possono essere innescati dallo stesso stimolo.

• ATROFIA: Si definisce atrofia la riduzione del volume di un organo o di un tessuto per effetto di una

diminuzione delle dimensioni e del numero di cellule. L'atrofia può essere fisiologica o patologica.

L'atrofia fisiologica è frequentemente osservata durante il normale sviluppo: alcune strutture

embrionali, come la notocorda e il dotto tireoglosso, si atrofizzano nel corso dello sviluppo fetale e

l’utero si riduce di dimensione subito dopo il parto. L'atrofia patologica può essere locale o generalizzata.

Le cause più comuni di atrofia sono le seguenti:

▪ Riduzione del carico di lavoro (atrofia da disuso);

▪ Perdita dell’innervazione;

▪ Riduzione dell'apporto ematico;

▪ Nutrizione inadeguata;

▪ Perdita della stimolazione endocrina;

▪ Aumento della pressione (compressione di un tessuto).

L'atrofia è il risultato di una ridotta sintesi proteica e di un’aumentata degradazione delle proteine a

livello cellulare. La sintesi proteica si riduce in conseguenza di una diminuzione dell'attività metabolica.

La degradazione delle proteine cellulari, che avviene tramite la via dell'ubiquitina-proteasoma, è

stimolata dal deficit nutritivo e dal disuso, che possono attivare le ligasi dell'ubiquitina, che catalizzano

l’unione del piccolo peptide ubiquitina alle proteine cellulari destinandole cosi alla degradazione nei

proteasomi.

• METAPLASIA: La metaplasia è una modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato

(epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente e può rappresentare una

sostituzione adattativa di cellule sensibili allo stress con un tipo cellulare più adatto a sopportare

condizioni ambientali sfavorevoli. La metaplasia epiteliale più comune è quella da epitelio cilindrico a

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squamoso che si verifica nell’apparato respiratorio in risposta a stimoli irritativi cronici (fumatori

abituali). In particolare, il persistere dello stimolo che predispone alla metaplasia può indurre la

trasformazione neoplastica nell'epitelio metaplastico. Non a caso una forma comune di cancro delle vie

respiratorie consta di cellule epiteliali squamose che originano da aree di metaplasia squamosa del

normale epitelio cilindrico. Può inoltre verificarsi una metaplasia inversa dal tipo squamoso al cilindrico

come nell'esoƒago di Barrett, in cui l'epitelio esofageo squamoso viene sostituito da cellule cilindriche di

tipo intestinale sotto l’influenza di un reflusso acido gastrico.

• DISPLASIA: è un’iperplasia atipica, simile per alcuni aspetti alla neoplasia. La neoplasia è prodotta da

mutazioni permanenti del DNA delle cellule di un tessuto che generano una proliferazione cellulare

incontrollata. La displasia è anch’essa caratterizzata da una proliferazione incontrollata e disordinata

delle cellule con variazioni delle dimensione e del numero, ma tuttavia è un processo reversibile se lo

stimolo nocivo viene eliminato.

• ACCUMULO INTRACELLULARE DI MATERIALI: l'accumulo intracellulare di quantità anomale di diverse

sostanze è una delle forme in cui si manifestano le alterazioni metaboliche. Queste sostanze possono

accumularsi nel citoplasma (spesso all'interno dei fagolisosomi) o nel nucleo in modo transitorio o

permanente e risultare innocue o, al contrario, particolarmente tossiche. In certi casi, può essere la

cellula stessa a produrre tali sostanze anomale, mentre in altri la cellula non fa che immagazzinare i

prodotti di processi patologici che si verificano altrove nell'organismo. Le sostanze accumulate possono

essere suddivise in due categorie: costituenti cellulari normali, come acqua, lipidi, proteine e carboidrati,

accumulati in eccesso e sostanze anomale esogene, come minerali o prodotti di agenti infettivi, o

endogene, come i prodotti di una sintesi o di un metabolismo alterati.

▪ LIPIDI: Nelle cellule possono accumularsi tutte le classi principali di lipidi: trigliceridi, colesterolo

ed esteri del colesterolo e fosfolipidi. I termini “steatosi” e “degenerazione grassa” descrivono

un accumulo alterato di trigliceridi all’interno delle cellule parenchimali. La steatosi è molto

frequente nel fegato poiché quest’ultimo è il principale organo coinvolto nel metabolismo

lipidico, ma può anche comparire in cuore, muscoli e reni. Potenziali cause di steatosi sono le

tossine, la mal nutrizione proteica, il diabete mellito, l’obesità e l'anossia. Diversi meccanismi

portano all'accumulo di trigliceridi nel fegato. Un eccessivo accumulo di trigliceridi a livello

epatico può essere il risultato di un apporto eccessivo o di un difetto nel metabolismo e nella

secrezione dei lipidi. Molti di questi difetti sono indotti dall’alcool ,un’epatotossina che altera le

funzioni mitocondriali e microsomiali, determinando una maggiore sintesi dei lipidi e una minore

degradazione degli stessi.

Un eccesso di acidi grassi può essere dovuto ad una loro eccessiva assunzione (obesità,

nutrizione parenterale), un’eccessiva lipolisi del tessuto adiposo per attivazione delle lipasi

periferiche ((ad es. cortosteroidi, ormoni tiroidei, digiuno, carenza di insulina nei diabetici o

assunzione di alcol) un’aumentata produzione di acidi grassi dall’acetil-CoA e dal glicerolo-3-

fosfato. Un’eccesso di acidi grassi può inoltre esser determinato da un alterato metabolismo.

Visto che essi vengono eliminati come lipoproteine, una carenza di proteine o un blocco della

sintesi di proteine epatiche può determinare steatosi. Tali carenze, nell’animale, sono causate

principalmente da gravi carenze alimentari (dieta ipoproteica).

➢ FEGATO: Una lieve forma di steatosi non altera l'aspetto macroscopico del fegato. Con

un accumulo progressivo, però, l'organo aumenta di dimensioni e cambia colore fino ad

arrivare, in condizioni estreme, a pesare da due a quattro volte di più del normale e ad

apparire giallastro, molle e untuoso. La degenerazione grassa inizia con lo sviluppo di

piccole inclusioni circondate da membrana (liposomi) strettamente addossate al RE. Al

microscopio ottico, l'accumulo di grassi è visibile inizialmente sotto forma di piccoli

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vacuoli. Con l'incedere del processo, i vacuoli confluiscono, creando strutture chiare che

spingono il nucleo dell'epatocita verso la periferia cellulare.

La steatosi epatica da assunzione di etanolo è indubbiamente la più importante in patologia

umana. L’origine di tale patologia è multifattoriale ma sicuramente in larga misura dipende dal

metabolismo dell’etanolo che si verifica soprattutto a livello epatico. Tale processo metabolico

porta:

i. Alla produzione di eccessive quantità di precursori della sintesi di trigliceridi;

ii. Ad una ridotta ossidazione degli acidi grassi;

iii. Alla formazione di metaboliti tossici;

iv. Alla alterazione del potenziale ossido-riduttivo della cellula.

L’etanolo viene assorbito a livello intestinale e viene metabolizzato dal fegato attraverso l'alcol

deidrogenasi citosolica e dal sistema MEOS mitocondriale. Tale sistema interviene ad alte

concentrazioni di etanolo. Entrambi i sistemi portano alla formazione di acetaldeide e NADH.

L’acetaldeide è poi convertita in acetato e poi a Acetil-CoA, e ulteriore NADH. L’acetil-CoA

prodotto in eccesso è utilizzato come precursore nella biosintesi di acidi grassi.

▪ PIGMENTI: sono sostanze colorate alcune delle quali rappresentano normali costituenti cellulari (ad es.

la melanina) mentre altre sono componenti anomale e si accumulano all'interno della cellula solo in

particolari circostanze. I pigmenti possono essere esogeni o endogeni. Il più comune pigmento esogeno

è il carbone (polvere di carbone), un inquinante ambientale ubiquitario nel contesto urbano. Una volta

inalato, il carbone viene captato dai macrofagi alveolari e quindi trasportato attraverso il circolo linfatico

ai linfonodi della regione tracheobronchiale. Gli accumuli di questo pigmento rendono scuro il tessuto

polmonare e i linfonodi interessati. Tra i pigmenti endogeni, invece, vi è la lipofuscina un pigmento

insolubile, noto anche come lipocromo o pigmento della vecchiaia. È composta da polimeri di lipidi e

fosfolipidi complessati con proteine. Essa non è dannosa per la cellula o per le sue funzioni; al contrario,

è un importante segno rilevatore del danno da radicali liberi e della perossidazione lipidica.

▪ MATERIALE INORGANICO: alcuni tessuti possono accumulare materiale inorganico proveniente

dall’esterno (polveri presenti nell’ambiente di lavoro, carbone) o presente in eccesso nella circolazione

(ferro nell’emocromatosi o emosiderosi, rame nella malattia di Wilson).

▪ ACCUMULO EXTRACELLULARE: materiali organici, ma anche inorganici, che si accumulano in ambiente

extracellulare perché la loro produzione è qualitativamente e/o quantitativamente anormale. La

deposizione più essere limitata ad un organo (solitamente l’organo che produce tale materiale) o essere

più o meno generalizzata. La principali patologie d’accumulo extracellulare sono l’amiloidosi, la ialinosi,

la degenerazione fibrinoide ( o necrosi fibrinoide), la sclerosi o fibrosi e la calcificazione.

➢ AMILOIDOSI: costituisce una patologia, acquisita o ereditaria, in cui diversi tipi di proteine,

normalmente solubili, si depositano in forma fibrillare nello spazio extracellulare di diversi organi

ed apparati. Il progressivo accumulo provocano atrofia delle cellule adiacenti per morte cellulare

da compressione. Virchow (1854) la chiamò tal