Esame Patologia

Patologia: danno cellulare

Malattia: ogni alterazione rilevabile dalle condizioni omeostatiche.

Può evolvere verso uno dei seguenti tre eventi:

• Guarigione: eliminazione delle cause e ritorno alla normalità;
• Cronicizzazione: le cause non sono eliminate e si instaura un equilibrio tra le reazioni dell’organismo;
• Morte: la reazione dell’organismo è insufficiente a controbattere gli effetti dannosi provocati dall’agente patogeno.

La patologia è la disciplina che studia le anomalie strutturali e funzionali che si estrinsecano a livello della struttura vivente; viene abitualmente suddivisa in patologia generale, che studia i meccanismi che stanno alla base della malattia, e in patologia specifica/d’organo, che esamina le risposte specifiche degli organi e dell’intero organismo allo stato di malattia.

La patologia generale studia principalmente l’eziologia, cioè la causa della malattia, la patogenesi, ovvero i meccanismi con cui le cause agiscono, e le basi biologiche con cui le malattie producono specifici segni o sintomi.

Le cause di malattia possono essere di varia natura, ma sostanzialmente si possono distinguere cause intrinseche all’organismo (genetiche, neoplastiche, endocrine e immunologiche) e cause estrinseche (agenti fisici, agenti chimici, agenti infettivi e ipossia). I meccanismi patogenetici con cui le diverse cause agiscono sono i più vari, dalla sintesi di una proteina alterata, al blocco di un canale ionico, all’alterazione di un meccanismo di feedback ormonale ecc.

I bersagli dei principali stimoli nocivi che colpiscono la cellula sono i sistemi fondamentali per il mantenimento dell’organizzazione funzionale della cellula, ovvero la membrana cellulare, il metabolismo energetico, la sintesi proteica, il genoma e la sintesi dell’mRNA. I principali insulti nocivi sono rappresentati da:

• Ipossia: danno cellulare causato da una riduzione della respirazione cellulare e quindi della sintesi di ATP;
• Agenti chimici/fisici: gli agenti fisici che producono danni cellulari sono traumi meccanici, temperature estreme, improvvise variazioni di pressione atmosferica, radiazioni e shock elettrico. Tra gli agenti chimici troviamo i più svariati composti, inquinanti atmosferici, insetticidi, CO, asbesto, etanolo, farmaci, e inoltre anche sostanze apparentemente innocue, come il glucosio e il sale a concentrazioni ipertoniche e ossigeno ad alte concentrazioni.
• Agenti infettivi: virus, batteri, funghi, parassiti e vermi piatti (cestodi).
• Reazioni immunologiche: reazioni anafilattiche nei confronti di proteine esogene, di farmaci e di antigeni self, come nelle patologie autoimmuni.
• Fattori genetici: malformazioni congenite evidenti o sottili come nel caso dell’anemia falciforme.
• Squilibri nutrizionali: deficit proteico calorico, la carenza di specifiche vitamine e gli eccessi di lipidi sono tra le cause più comuni di danno cellulare.

Tipi di risposta cellulare ad uno stimolo/danno

La cellula normale esibisce la capacità di soddisfare le richieste fisiologiche mantenendo uno stato di equilibrio detto omeostasi. Si definiscono adattamenti le risposte funzionali e strutturali reversibili a stress fisiologici gravi e a determinati stimoli patologici durante i quali vengono raggiunti stati di equilibrio nuovi ma alterati che consentono alla cellula di sopravvivere e di continuare a espletare le proprie funzioni.

La risposta adattativa può tradursi in un aumento delle dimensioni delle cellule (ipertrofia) e dell'attività funzionale, in un incremento del numero di cellule (iperplasia), in una riduzione della dimensione e dell’attività metabolica delle cellule (atrofia) o in un cambiamento nel fenotipo cellulare (metaplasia). Quando lo stress viene eliminato, la cellula torna allo stato originario senza avere subito conseguenze nocive.

Se i limiti delle risposte adattative vengono superati, se le cellule vengono esposte ad agenti o stress nocivi, oppure se vengono private dei nutrienti fondamentali o vengono compromesse da mutazioni a carico di elementi cellulari essenziali, si innesca una sequenza di eventi definita danno cellulare. Il danno cellulare è reversibile fino a un certo punto, ma se lo stimolo persiste o se è grave sin dall'inizio, la cellula va incontro a un danno irreversibile e alla morte cellulare.

Una delle prime alterazioni morfologicamente visibili di danno reversibile è il rigonfiamento idropico o rigonfiamento torbido, causato da un danno alle pompe ioniche di membrana (pompa Na⁺-K⁺ ATP-dipendente). Ciò causa l’afflusso di sodio e acqua nelle cellule, le quali presentano aspetto dilatato. Si osserva inoltre una generale granulosità a livello del citoplasma dovuta all’accumulo e condensazione delle proteine. Gli organi più colpiti sono quelli più sensibili alla deplezione dell’ATP (cuore, fegato e reni). Una variante del rigonfiamento idropico è la degenerazione vacuolare. In questa situazione la granulosità del citoplasma si organizza in vacuoli.

Si definiscono adattamenti le modificazioni reversibili osservate nella dimensione, nel numero, nel fenotipo, nell’attività metabolica o nelle funzioni delle cellule in risposta a cambiamenti ambientali. Tali adattamenti possono assumere numerose forme diverse.

Ipertrofia

Ipertrofia: indica un aumento del volume cellulare e, quindi, delle dimensioni dell’organo. L’organo ipertrofico non ha cellule nuove, ma solo cellule più grandi, in cui l'aumento di volume è dovuto alla sintesi di una maggiore quantità di componenti strutturali cellulari. Si verifica principalmente nelle cellule che non si dividono. Può essere fisiologica o patologica ed è causata da un’aumentata richiesta funzionale o dalla stimolazione esercitata dagli ormoni o dai fattori di crescita.

Le cellule muscolari striate cardiache e scheletriche hanno una capacità di divisione limitata e fondamentalmente rispondono alle incrementate richieste metaboliche con l’ipertrofia. Lo stimolo più comune per l'ipertrofia muscolare è l’aumento del carico di lavoro, ad esempio ipertrofia dei muscoli striati negli atleti o in persone adibite a lavori pesanti, oppure nel cuore lo stimolo per l'ipertrofia è di solito il sovraccarico emodinamico cronico, che deriva dall’ipertensione o da difetti valvolari.

La crescita fisiologica dell’utero in gravidanza è invece un buon esempio di incremento delle dimensioni di un organo ormone-indotto legato principalmente all’azione degli estrogeni sui recettori specifici della muscolatura liscia, che determinano un incremento delle dimensioni cellulari.

Iperplasia

Iperplasia: l’iperplasia consiste in un aumento del numero di cellule all’interno di un organo o di un tessuto, generalmente risultante in un accrescimento della massa dell'organo o del tessuto in questione. L’iperplasia, che può essere fisiologica o patologica, richiede che la popolazione cellulare sia in grado di dividersi.

L'iperplasia fisiologica si distingue in iperplasia ormonale, quando si verifica un aumento delle capacità funzionali di un tessuto in risposta a una necessità, e iperplasia compensatoria, quando la massa tissutale aumenta in seguito a un danno o a una parziale asportazione del tessuto o dell'organo. Un chiaro esempio di iperplasia ormonale è rappresentato dalla proliferazione dell'epitelio ghiandolare della mammella femminile durante la pubertà e la gravidanza, mentre l’esempio più classico di iperplasia compensatoria è rappresentato dai soggetti che donano un lobo epatico a scopo di trapianto.

Le cellule restanti proliferano per riportare in breve tempo l'organo alla sua dimensione originaria. L’iperplasia patologica è causata invece dalla presenza in eccesso di ormoni o fattori di crescita agenti sulle cellule bersaglio. L'iperplasia endometriale è un esempio di iperplasia patologica ormone-indotta: dopo un ciclo mestruale, di norma, si osserva un rapido incremento dell’attività proliferativa a livello epiteliale, stimolata dagli ormoni ipofisari e dagli estrogeni ovarici.

NB. Nonostante l'iperplasia e l’ipertrofia siano due processi distinti, spesso si manifestano in concomitanza e possono essere innescati dallo stesso stimolo.

Atrofia

Atrofia: si definisce atrofia la riduzione del volume di un organo o di un tessuto per effetto di una diminuzione delle dimensioni e del numero di cellule. L'atrofia può essere fisiologica o patologica. L'atrofia fisiologica è frequentemente osservata durante il normale sviluppo: alcune strutture embrionali, come la notocorda e il dotto tireoglosso, si atrofizzano nel corso dello sviluppo fetale e l’utero si riduce di dimensione subito dopo il parto.

L'atrofia patologica può essere locale o generalizzata. Le cause più comuni di atrofia sono le seguenti:

• Riduzione del carico di lavoro (atrofia da disuso);
• Perdita dell’innervazione;
• Riduzione dell'apporto ematico;
• Nutrizione inadeguata;
• Perdita della stimolazione endocrina;
• Aumento della pressione (compressione di un tessuto).

L'atrofia è il risultato di una ridotta sintesi proteica e di un’aumentata degradazione delle proteine a livello cellulare. La sintesi proteica si riduce in conseguenza di una diminuzione dell'attività metabolica. La degradazione delle proteine cellulari, che avviene tramite la via dell'ubiquitina-proteasoma, è stimolata dal deficit nutritivo e dal disuso, che possono attivare le ligasi dell'ubiquitina, che catalizzano l’unione del piccolo peptide ubiquitina alle proteine cellulari destinandole così alla degradazione nei proteasomi.

Metaplasia

Metaplasia: la metaplasia è una modificazione reversibile in cui un tipo cellulare differenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare differente e può rappresentare una sostituzione adattativa di cellule sensibili allo stress con un tipo cellulare più adatto a sopportare condizioni ambientali sfavorevoli.

La metaplasia epiteliale più comune è quella da epitelio cilindrico a squamoso che si verifica nell’apparato respiratorio in risposta a stimoli irritativi cronici (fumatori abituali). In particolare, il persistere dello stimolo che predispone alla metaplasia può indurre la trasformazione neoplastica nell'epitelio metaplastico. Non a caso una forma comune di cancro delle vie respiratorie consta di cellule epiteliali squamose che originano da aree di metaplasia squamosa del normale epitelio cilindrico.

Può inoltre verificarsi una metaplasia inversa dal tipo squamoso al cilindrico come nell'esofago di Barrett, in cui l'epitelio esofageo squamoso viene sostituito da cellule cilindriche di tipo intestinale sotto l’influenza di un reflusso acido gastrico.

Displasia

Displasia: è un’iperplasia atipica, simile per alcuni aspetti alla neoplasia. La neoplasia è prodotta da mutazioni permanenti del DNA delle cellule di un tessuto che generano una proliferazione cellulare incontrollata. La displasia è anch’essa caratterizzata da una proliferazione incontrollata e disordinata delle cellule con variazioni delle dimensioni e del numero, ma tuttavia è un processo reversibile se lo stimolo nocivo viene eliminato.

Accumulo intracellulare di materiali

Accumulo intracellulare di materiali: l'accumulo intracellulare di quantità anomale di diverse sostanze è una delle forme in cui si manifestano le alterazioni metaboliche. Queste sostanze possono accumularsi nel citoplasma, spesso all'interno dei fagolisosomi, o nel nucleo in modo transitorio o permanente e risultare innocue o, al contrario, particolarmente tossiche.

In certi casi, può essere la cellula stessa a produrre tali sostanze anomale, mentre in altri la cellula non fa che immagazzinare i prodotti di processi patologici che si verificano altrove nell'organismo. Le sostanze accumulate possono essere suddivise in due categorie: costituenti cellulari normali, come acqua, lipidi, proteine e carboidrati, accumulati in eccesso e sostanze anomale esogene, come minerali o prodotti di agenti infettivi, o endogene, come i prodotti di una sintesi o di un metabolismo alterati.

Lipidi

Lipidi: nelle cellule possono accumularsi tutte le classi principali di lipidi: trigliceridi, colesterolo ed esteri del colesterolo e fosfolipidi. I termini “steatosi” e “degenerazione grassa” descrivono un accumulo alterato di trigliceridi all’interno delle cellule parenchimali. La steatosi è molto frequente nel fegato poiché quest’ultimo è il principale organo coinvolto nel metabolismo lipidico, ma può anche comparire in cuore, muscoli e reni.

Potenziali cause di steatosi sono le tossine, la malnutrizione proteica, il diabete mellito, l’obesità e l'anossia. Diversi meccanismi portano all'accumulo di trigliceridi nel fegato. Un eccessivo accumulo di trigliceridi a livello epatico può essere il risultato di un apporto eccessivo o di un difetto nel metabolismo e nella secrezione dei lipidi. Molti di questi difetti sono indotti dall’alcool, un’epatotossina che altera le funzioni mitocondriali e microsomiali, determinando una maggiore sintesi dei lipidi e una minore degradazione degli stessi.

Un eccesso di acidi grassi può essere dovuto a una loro eccessiva assunzione (obesità, nutrizione parenterale), un’eccessiva lipolisi del tessuto adiposo per attivazione delle lipasi periferiche (ad es. cortosteroidi, ormoni tiroidei, digiuno, carenza di insulina nei diabetici o assunzione di alcol), un’aumentata produzione di acidi grassi dall’acetil-CoA e dal glicerolo-3-fosfato. Un eccesso di acidi grassi può inoltre essere determinato da un alterato metabolismo. Visto che essi vengono eliminati come lipoproteine, una carenza di proteine o un blocco della sintesi di proteine epatiche può determinare steatosi. Tali carenze, nell’animale, sono causate principalmente da gravi carenze alimentari (dieta ipoproteica).

Fegato

Fegato: una lieve forma di steatosi non altera l'aspetto macroscopico del fegato. Con un accumulo progressivo, però, l'organo aumenta di dimensioni e cambia colore fino ad arrivare, in condizioni estreme, a pesare da due a quattro volte di più del normale e ad apparire giallastro, molle e untuoso. La degenerazione grassa inizia con lo sviluppo di piccole inclusioni circondate da membrana (liposomi) strettamente addossate al RE. Al microscopio ottico, l'accumulo di grassi è visibile inizialmente sotto forma di piccoli vacuoli. Con l'incedere del processo, i vacuoli confluiscono, creando strutture chiare che spingono il nucleo dell'epatocita verso la periferia cellulare.

La steatosi epatica da assunzione di etanolo è indubbiamente la più importante in patologia umana. L’origine di tale patologia è multifattoriale ma sicuramente in larga misura dipende dal metabolismo dell’etanolo che si verifica soprattutto a livello epatico. Tale processo metabolico porta:

• Alla produzione di eccessive quantità di precursori della sintesi di trigliceridi;
• Ad una ridotta ossidazione degli acidi grassi;
• Alla formazione di metaboliti tossici;
• All’alterazione del potenziale ossido-riduttivo della cellula.

L’etanolo viene assorbito a livello intestinale e viene metabolizzato dal fegato attraverso l'alcol deidrogenasi citosolica e dal sistema MEOS mitocondriale. Tale sistema interviene ad alte concentrazioni di etanolo. Entrambi i sistemi portano alla formazione di acetaldeide e NADH. L’acetaldeide è poi convertita in acetato e poi ad Acetil-CoA, e ulteriore NADH. L’acetil-CoA prodotto in eccesso è utilizzato come precursore nella biosintesi di acidi grassi.

Pigmenti

Pigmenti: sono sostanze colorate alcune delle quali rappresentano normali costituenti cellulari, ad esempio la melanina, mentre altre sono componenti anomale e si accumulano all'interno della cellula solo in particolari circostanze. I pigmenti possono essere esogeni o endogeni. Il più comune pigmento esogeno è il carbone (polvere di carbone), un inquinante ambientale ubiquitario nel contesto urbano.

Una volta inalato, il carbone viene captato dai macrofagi alveolari e quindi trasportato attraverso il circolo linfatico ai linfonodi della regione tracheobronchiale. Gli accumuli di questo pigmento rendono scuro il tessuto polmonare e i linfonodi interessati. Tra i pigmenti endogeni, invece, vi è la lipofuscina, un pigmento insolubile, noto anche come lipocromo o pigmento della vecchiaia. È composta da polimeri di lipidi e fosfolipidi complessati con proteine. Essa non è dannosa per la cellula o per le sue funzioni; al contrario, è un importante segno rilevatore del danno da radicali liberi e della perossidazione lipidica.

Materiale inorganico

Materiale inorganico: alcuni tessuti possono accumulare materiale inorganico proveniente dall’esterno, polveri presenti nell’ambiente di lavoro, carbone, o presente in eccesso nella circolazione, ferro nell’emocromatosi o emosiderosi, rame nella malattia di Wilson.

Accumulo extracellulare

Accumulo extracellulare: materiali organici, ma anche inorganici, che si accumulano in ambiente extracellulare perché la loro produzione è qualitativamente e/o quantitativamente anormale. La deposizione può essere limitata a un organo, solitamente l’organo che produce tale materiale, o essere più o meno generalizzata. Le principali patologie d’accumulo extracellulare sono l’amiloidosi, la ialinosi, la degenerazione fibrinoide (o necrosi fibrinoide), la sclerosi o fibrosi e la calcificazione.

Amiloidosi

Amiloidosi: costituisce una patologia, acquisita o ereditaria, in cui diversi tipi di proteine, normalmente solubili, si depositano in forma fibrillare nello spazio extracellulare di diversi organi ed apparati. Il progressivo accumulo provoca atrofia delle cellule adiacenti per morte cellulare da compressione. Virchow (1854) la chiamò tal