Appunti esame Patologia

Le prostaglandine stimolano il dolore e la febbre insieme

all’inteleuchina 1 e il TNF tutte queste molecole vanno a livello

del nucleo dell ipotalamo stimolando l’innalzamnegto della

temperatura. Bastano pochi minuti per avere tutte queste

molecole.

I trombossani hanno effetti sulla regolazione delle piastrine

evitando la formazione dei trombi.

La ciclo ossigenasi permette la conversione dell ‘arachidonico

in prostaglandine e trombossani, mentre la lipossigenasi

convertono l’arachidonico in leucotrieni e lipossine. Le

leucotrieni hanno effetti di chemiotassi, broncospasmi ( tosse)

per cercare di espellere quanto più possibile le sostanze

nocive, permettono la vasodilatazione.

Ciascuna di queste 170 molecole hanno degli specifici

recettori. Come risolviamo l’infiammazione? Dopo circa tre

giorni svanisce tutto ci deve essere qualcosa che si attiva e

questo qualcosa sono questi mediatori di risoluzione che non

sono altro che questi lipidi. I primi sono i mediatori lipidici pro

risolutivi come per esempio le prostaglandine, leucotrieni,

lipossine ecc

Dopo un certo periodo di tempo le cellule smettono di

rilasciare lipidi e fanno altre tipi di molecole quali proteine e

peptidi come le MSH ( produzione più lenta) , autocoidi come

l’adenosina rilascio più veloce, i gas ( H2S) anche questi sono

veloci, glucorticoidi, citochine anti infiammatorie, riflesso

colinergico splancnico. E quindi possiamo parlare di teoria

aggiornata dell’infiammazione .. all’inizio si percepiva

l’infiammazione come un processo passivo. Queste molecole

che abbiamo visto le fa in un tempo specifico da pochi minuti a

12 ore. C’è un tempo specifico. Dopo circa 12 ore si ha un

picco dell’infiammazione e poi la risoluzione. La risoluzione

inizia dopo 12 ore, la cellula sa che dopo questo periodo deve

produrre altri mediatori diversi da quelli pro infiammatori. C’è

uno switch lipidico, la cellula smette di tagliare l’ arachidonico,

inizia a fare classi di molecole diverse queste molecole si

chiamano SPM ( lipide specializzato per la risoluzione) sarà

questo lipide che attiverà tutti gli altri mediatori risolutivi.

I leucotrieni vedete hanno un andamento a cascata che ci da

un indicazione di come l i fiammazione segue un preciso

andamento temporale.

I leucotrieni A4 deve diventare o B4 … a 12 ore è tanto quel

leucotriene A4 che comincia ad essere convertito in altre

molecole, le lipossigenasi lo convertono nelle lipossine questo

avviene dopo 12 ore precise. Queste lipossine vanno ad

attivare un’altra cascata di segnali vanno a dire alla fosfolipasi

A2 di non tagliare più l’acido arachinoidico ma di attivare altre

fosfolipasi che vadano a tagliare un altro lipide cioè acido

grasso insaturo—vai a tagliare quei fosfolipidi quali l’acido EPA

e DHA che sono degli omega tre.

Il rapporto ideale tra l acido arachidonico e gli omega tre è di 3

ad 1.. rapporto a cui siamo molto lontani attualmente con la

nostra dieta e alimentazione. Mangiamo quasi sempre

arachidonico rispetto agli omega tre.. in italia stiamo ad un

rapporto di 15 d 1 mangiamo 15 volete l’arachidonico per un

EPA o DHA.

Questo rapporto è molto importante per la risoluzione

dell’infiammazione ecco perché è importante bilanciare la

carne con il pesce che contiene omega tre. L arachidonico è

essenziale ricordiamoci, senza questa non c’è la risoluzione

della seconda parte. Quindi successivamente le lipossigenasi e

le ciclossigenasi si trovano di fronte non più all’arachidonico

ma ad EPA E DHA e li trasformano in SPM.

EPA viene convertito da questi enzimi come la cox in

prostaglandine, trombossani ciò che è cambiato è il numero 3

e il numero 5 per i ,leucotrieni, cambia il doppio legame in cui

ho introdotto l’ossigeno. Le prostaglandine che si vengono a

formare hannio comunque effetti pro infiammatori ma non cos’

importanti come quelli prodotti a partire dall’ acido

arachidonico. Le molecole che vengono a prodotte dall’EPA

sono comunque pro infiammatorie ma meno. L’EPA viene

metabolizzato in quattro molecole totalmente risolvibili.

Parliamo di risoluzione a partire dall’EPA che comincia a fare

un po’ di molecole pro infiammatorie da cui poi l’EPA comincia

a fare qualche molecola di risoluzione. Una di queste molecole

è la resolvina.

Il DHA deriva dall’EPA se noi mangiamo nel pesce L’EPA

possiamo poi convertirlo in DHA, il precursore dell’ EPA è

l’acido linoleico che è essenziale dobbiamo introdurlo con la

dieta. L’acido palmitico anche essenziale per la beta

ossidazione, anche questo dobbiamo introdurlo con l

‘alimentazione. Il linoleico è presente nelle noci, frutta secca,

pesce, tutti i semi di chia che poi convertiremo in EPA e DHA.

Abbiamo tra le molecole risolvibile le resolvine che sono sei,

poi le protettine, sempre dal DHA abbiamo delle molecole

risolvibili quali le maresine ( risolvine prodotte dai macrofagi) .

queste maresine sono circa una trentina.

In questi grafici abbiamo due tipi d infiammazione :

peritoneale e del derma. Le prime molecole prodotte sono le

prostaglandine poi dopo circa 12 ore vengono prodotte le

resolvine. Ogni tipo d infiammazione avrà il suo andamento di

risoluzione. Ultimamnte hanno scoperto, che una volta

prodotte queste maresine, resolvine ecc.. le stesse maresine

possono essere convertite in MCTR1, MCTR2, MCTR3 . questo

glutatione viene attaccato alle maresine, resolvine, protettine

portando alla produzione di queste molecole MCTR che sono

molecole di rigenerazione tissutale.

Tutte queste molecole sono state scoperte da SERHAN

rivoluzionando tutto il concetto di risoluzione

dell’infiammazione. Sono circa 50 molecole che vengono

prodotte in ogni parte del tessuto.

In questo processo di switch lipidico abbiamo cellule diverse

coinvolte quali i neutrofili che passano enzimi o metaboliti

precursori dell’infiammazione, per esempio ci può essere un

passaggio da cellula endoteliale a neutrofilo.

Queste molecole risolvibile vanno a bloccare tutta

l’infiltrazione dei neutrofili. Questa infiltrazione viene bloccata

dalle resolvine e già qui comincia a spegnersi l’infiltrazione.

Come secondo ruolo vanno ad interrompere il reclutamento di

macrofagi, però promuovono il reclutamento di altri macrofagi

gli M2 che protegge perché questo fa altre molecole che vanno

a riparare il tessuto. Inoltre queste resolvine inducono la

clereance del tessuto infiammato cioè lo pulisce da tutte

queste cellule morte, corpi apoptotici che vengono rimossi

proprio da questi M2 stimolati proprio dalle resolvine. Questo

M2 fagocitosi tutti questi corpi apoptotici, questo processo di

chiama EFFEROCITOSI.

Infine vanno a rigenerare un tessuto sono stati fatti degli

esperimenti mettendo resolvine nella testa di animali di

laboratorio… rigenerando intere parti del corpo.

Ricordiamo che una molecola antinfiammatoria blocca l

infiammazione ( es aspirina) una molecola pro risolutiva come

la resolvina invece non blocca l infiammazione la spegne

facendo nuovi processi biologici.

Durante l’invecchiamento ho difetti nel produrre resolvine e

quindi avrò un difetto dell’efferocitosi, con maggior

infiammazione e soggetto costantemente a patogeni.

A questo punto possiamo definire cinque elementi cardine

della risoluzione dell’infiammazione:

- Rimozione

- Rigenerazione

- Remissione

- Sollievo

- Ripristino delle funzioni

L’infiammazione acuta se non si risolve ma incontro ad

infiammazione cronica, favorendo le Treg blocco il processo di

transizione tra l’acuta e la cronica.

Tutto il processo di risoluzione è finemente regolato

temporalmente.

Le fosfolipasi che abbiamo visto prima vengono attivate dal

patogeno.

L’ EPA e il DHA sono presenti nelle membrane intracellulari.