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Diabete 2: Terapia con Antidiabetici Orali

Antidiabetici Orali terapia del diabete di tipo 2 non adeguatamente

Gli sono indicati nella

controllato con la terapia dietetica e attività fisica , cioè:

 farmaci insulino-secernenti o secretagoghi: e .

sulfoniluree glinidi o derivati della meglitinide

 insulino-sensibilizzanti: (metformina) e (pioglitazone, rosiglitazone).

biguanidi tiazolidinedioni

 dell’α-glucosidasi:

inibitori .

acarbosio

 analoghi del GLP-1 (glucagon-like peptide) o incretino-mimetici: .

exenatide

 inibitori della dipeptidil-peptidasi IV.

 analoghi dell’amilina (IAPP): .

pramlintide farmaci che si legano al complesso

Gli sono

Antidiabetici insulino-secernenti o secretagoghi

β

del recettore della sulfonilurea della cellula stimolando la secrezione d’insulina , e

comprendono le e i .

sulfoniluree glinidi o derivati della meglitinide

contengono un nucleo acido solforico

Le sono cosiddette perché costituito da ed

Sulfoniluree

urea modificato mediante sostituzioni chimiche produrre farmaci

che può essere in modo da

dotati di azioni simili potenza di azione differente

ma con .

meccanismo d’azione principale delle sulfoniluree stimolare il rilascio d’insulina da

Il è di

parte delle cellule del pancreas < della glicemia

β favorendo la .

recettori specifici per le sulfoniluree

cellule β esprimono sulla superficie cellulare

Infatti, le (SUR1)

+

attivazione chiusura dei canali del K -ATP dipendenti depolarizzazione

la cui provoca la con

2+ Ca

della membrana cellulare apertura dei canali del Ca voltaggio-dipendenti 2+

e , per cui il

entra nel citoplasma contrazione dei microtubuli movimento dei granuli

dove causa la e il

d’insulina verso la superficie cellulare per l’esocitosi favorisce la secrezione di insulina

, cioè .

subunità SUR1

costituiti da 2 subunità rappresenta il sito di legame

Questi recettori sono : che

subunità Kir6.2

delle sulfoniluree rappresenta il canale del potassio

e che .

apertura/chiusura del complesso SUR1-Kir6.2 è regolata dal rapporto ATP/ADP

L’ .

diabete tipo 2 somministrazione acuta

sulfoniluree sono indicate

Le nei pz con in cui la

migliora la fase precoce della secrezione di insulina refrattaria alla stimolazione acuta del

che è

glucosio miglioramento della sensibilità all’insulina

. La terapia con sulfoniluree determina un in

< dell’iperglicemia cronica < della glucotossicità

seguito alla e alla conseguente .

somministrate in monoterapia associazione con altri antidiabetici orali

Possono essere o in ,

metformina insulina sulfoniluree sono efficaci solo

come la , o con , ma dobbiamo ricordare che le

β

in presenza di una funzione delle cellule residua .

60-70% dei pz risponde positivamente alla terapia 30% non migliora

Il , mentre il

significativamente 10% dei pz con risposta iniziale + mostra una

(fallimento primario); inoltre il

< dell’efficacia della terapia con sulfoniluree ogni anno (fallimento secondario), forse dovuto ad

lento e progressivo deterioramento della funzione delle cellule β.

un < la glicemia di ~ 60-

Possiamo fare una distinzione capaci di

sulfoniluree di I, II e III generazione

70 mg/dl livelli di HbA1c dell’1-2%

e i .

Tra le abbiamo:

sulfoniluree di I generazione

 Tolbutamide compresse da 500 mg rapidamente ossidata nel fegato

: disponibile in , viene in

forma inattiva durata d’azione breve 6-10 h somministrata in

una . Ha una , pari a , per cui viene

500 mg prima di ogni pasto sera prima di coricarsi

dosi frazionate , ad es. e la .

La , ma in molti casi è sufficiente una

dose tipica giornaliera è di 1,5-3 gr/die dose di 250-500

reazioni tossiche acute eruzioni cutanee

. Raramente si hanno , come .

mg/die breve durata d’azione indipendente dalla funzione renale tolbutamide

Essendo un a , , la

probabilmente è il farmaco più sicuro nei pz anziani molto rischiosa l’ipoglicemia

, in cui è .

 Tolazamide compresse da 100, 250 e 500 mg

: disponibile in , la dose media giornaliera è di

somministrati in una o più dosi

, .

200-1000 mg

potenza d’azione simile alla clorpropamide priva di effetti disulfiram-simili

Ha una , ma è o di

ritenzione idrica assorbita più lentamente rispetto alle altre sulfoniluree effetti

. Viene , con

sulla glicemia che non compaiono per diverse ore .

sua durata d’azione può arrivare fino a 20 h effetto ipoglicemizzante massimo tra la 4^ e

La con

14^ h metabolizzata in vari composti dotati di effetto ipoglicemizzante

. Viene .

 Clorpropamide effetto biologico prolungato

: attualmente viene usata raramente, infatti ha un anziani

ipoglicemia grave

(24-72 h) che può favorire la comparsa di una , specie negli che hanno

clearance renale ridotta ritenzione idrica vampate di calore dopo

una , oppure determina ,

deficit della secrezione e azione della vasopressina

assunzione di alcol iposodiemia

e da .

elevata potenza d’azione

Le sono dotate di una ma devono essere

sulfoniluree di II generazione

usate con cautela malattie cardiovascolari pz anziani rischio di

in presenza di e nei a

ipoglicemia molto dannosa :

 Gliburide compresse da 1.25, 2.5 e 5 mg

(Glibenclamide): disponibile in ; si parte sempre con

somministrare al

una , mentre la da

dose di 2,5 mg/die dose di mantenimento è di 5-10 mg/die

pz non risponde a 10 mg/die poco probabile che ciò possa succedere

mattino . Se il è

aumentando la dose dosi di mantenimento > 20 mg/die possono peggiorare l’iperglicemia

, anzi .

gliburide è l’unica sulfoniluirea che non si lega al recettore di membrana espresso sulle

La

cellule sequestrata all’interno delle cellule

β β.

ma viene Ciò potrebbe spiegare come mai la

gliburide emivita plasmatica di 1-2 h effetto biologico di 24 h

, pur avendo un’ , determina un dopo

singola somministrazione al mattino metabolizzata a livello epatico formazione di

la . Viene con

metaboliti inattivi eliminati per via renale e biliofecale

, .

uso della gliburide è pericoloso dopo i 65 anni bassi dosaggi

L’ perché anche a può causare la

soggetti anziani è preferibile l’uso di

ipoglicemia grave, prolungata e fatale

comparsa di . Nei

farmaci con emivita più breve tolbutamide glipizide

come la o .

 Glipizide compresse da 5 e 10 mg assunto 30

(Glidiazinamide): disponibile in , deve essere

suo assorbimento viene rallentato dall’assunzione del cibo

min. prima della colazione perché il ,

ottenere il suo massimo effetto ipoglicemizzante nel periodo post-prandiale

in modo da .

La , mentre la da

dose iniziale è di 5 mg/die dose di mantenimento arriva fino a 15 mg/die

somministrare 1 volta/die dose massima consigliata è di 40 mg/die

. La ma deve essere

frazionata assunta prima dei pasti

e .

compresse di ultima generazione involucro non riassorbibile

Le sono costituite da attraverso cui

farmaco viene rilasciato lentamente durante il transito intestinale efficace

il , garantendo un

controllo dell’iperglicemia mattutina rispetto alle compresse standard rilascio

che hanno un

immediato ed un’azione più breve .

glipizide per il 90% viene metabolizzata a livello epatico in metaboliti inattivi meno del

La e

10% viene eliminata immodificata nelle urine .

 Glicazide compresse da 80 mg

: disponibile in ; la con una

dose iniziale è di 40-80 mg/die dose

dosi ≥ 160 mg devono essere frazionate assunte prima della colazione

. Le e

massima di 320 mg farmaco viene assorbito rapidamente raggiungendo la massima [ ] dopo

prima della cena

e . Il

2-6 h emivita di 10-12 h metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi

, ha un’ , viene che sono

eliminati per via renale glicazide modificata a lento rilascio

. Esiste anche la formulazione di

emivita di 12-20 h

(glicazide RM) che ha un’ consentendo un’

unica somministrazione giornaliera

basso rischio di ipoglicemia

, a .

alla dose di 30-120 mg/die prima della colazione emivita di 1-4 h durata d’azione di 6-

 , ha un’

Gliquidone compresse da 30 mg

: disponibile in ,

12 h metabolizzato a livello epatico metaboliti debolmente attivi

, viene formando dei che per il

90% sono eliminati per via biliofecale non per via renale indicata nei pz con

e , per cui è

insufficienza renale lieve-moderata senza determinare i fenomeni di accumulo .

Tra le abbiamo:

sulfoniluree di III generazione

 Glimepiride compresse da 1, 2 e 4 mg

: disponibile in , viene somministrata per os alla dose di

1 sola volta/die prima del pranzo che può essere ,

1-2 mg aumentata fino ad un massimo di 6 mg

breve emivita pari a 5-8 h lunga durata d’azione pari a 12 h

in quanto pur avendo una , ha una ,

formazione a livello epatico di metaboliti attivi vengono eliminati per via

dovuta alla che poi

renale biliofecale

(60%) e (35%). ipoglicemia > del peso corporeo

abbiamo l’ e l’

Complicanze

Tra le causate dalle sulfoniluree

secrezione di insulina

dovute alla . infezioni intercorrenti periodo perioperatorio

Controindicate

Le sulfoniluree sono in presenza di , ,

gravidanza e allattamento insufficienza epatica e renale gliquidone

, , tranne il che essendo

eliminato per via biliofecale somministrato nei pz con insufficienza renale lieve-

può essere

pz predisposti a sviluppare ipoglicemie gravi

moderata ; inoltre sono controindicati nei .

I (secretagoghi non sulfoniluree) sono rappresentati dalla

Glinidi o derivati della meglitinide

repaglinide nateglinide stimolano la

, disponibile in Italia, e (deriva dalla D-fenilalanina), che

secrezione di insulina chiusura

con un meccanismo analogo alle sulfoniluree, cioè determinano la

dei canali del K ATP-dipendenti delle cellule ingresso di Ca nella cellula

β, l’

+ 2+

favorendo e la

secrezione di insulina preformata presente nei granuli secretori .

glinidi agiscono rapidamente entro 30-60 min. dalla somministrazione breve

Le , , ma hanno una

durata d’azione ~ 4 h scarica di insulina di breve durata

pari a , determinando una , per cui

somministrate prima dei pasti principali tenere sottocontrollo l’> della

vengono in modo da

glicemia post-prandiale < il rischio di ipoglicemie tardive

, , a differenza delle sulfoniluree che

sull’iperglicemia

agiscono a digiuno: se il pz salta un pasto non deve assumere il farmaco.

diabete di tipo 2

repaglinide derivato dell’acido benzoico

La è un indicato nel trattamento del

prevalente iperglicemia post-prandiale assunzione irregolare dei

specie nei pz con , utile nel caso di

pasti pz anziani insufficienza renale lieve-moderata

, o con .

E’ disponibile in compresse da 0.5, 1 e 2 mg , viene somministrato dose iniziale di 0,5 mg × 3

prima dei pasti

, , e può essere .

volte/die > fino alla dose massima di 16 mg/die

Può essere usato in o in , come la

monoterapia associazione ad altri ipoglicemizzanti orali

tranne le sulfoniluree

metformina , .

farmaco viene rapidamente assorbito a livello intestinale picco di [ ]

Il , raggiungendo un

plasmatica dopo ~ 1 h dall’assunzione emivita plasmatica di < 1 h breve durata

, ha un’ e una

d’azione pari a 4 h metabolizzato a livello epatico metaboliti inattivi

, , viene con formazione di ,

eliminati per via biliare repaglinide è efficace < dell’1-2% i livelli dell’HbA1c

. La se .

ipoglicemia > ponderale disturbi gastrointestinali

sono rari, come l’

effetti collaterali

Gli , , come

eruzioni cutanee prurito

dolore addominale nausea stipsi vomito diarrea

, , , , , e .

insufficienza epatica gravidanza allattamento

controindicate

Le glinidi sono in caso di , e .

repaglinide viene metabolizzata a livello epatico dall’isoenzima 3A4 del citocromo

Dato che la

P450

, bisogna fare attenzione ai pz che assumono contemporaneamente farmaci che inibiscono tale

eritromicina ketoconazolo gem-fibrozil potenziando l’effetto del farmaco > del

come l’

enzima, , con

rifampicina

rischio di ipoglicemia agiscono da induttori enzimatici

, mentre i farmaci che , come la ,

< la [ ] plasmatica della repaglinide limitandone l’efficacia terapeutica

possono , .

farmaci che < i livelli di glucosio agendo sul

Gli sono

Antidiabetici insulino-sensibilizzanti

fegato, muscolo scheletrico o tessuto adiposo , rappresentati dalle e .

biguanidi tiazolidinedioni

β

Biguanidi non richiedono la presenza di cellule funzionanti

Le , a differenza delle sulfoniluree,

per < la glicemia agisce soprattutto sul fegato

, come la che e su altri tessuti:

Metformina

inibisce la gluconeogenesi e la glicogenolisi epatica < della produzione e rilascio di glucosio

 con ,

senza causare la comparsa di ipoglicemia metformina < i livelli della glicemia di 55-70

. La

mg/dl livelli dell’HbA1c di ~ 1-2% metformina < soprattutto la glicemia a digiuno

e i ; la e in

glicemia postprandiale

parte la .

< la sensibilità muscolare all’insulina migliorando l’utilizzazione del glucosio a livello periferico

 ,

stimolando la glicogeno-sintetasi favorisce l’accumulo di

(tessuto muscolare scheletrico) che

glucosio sottoforma di glicogeno .

ritarda l’assorbimento intestinale di glucosio

 .

< i fattori di rischio cardiovascolare e la mortalità

 < la P arteriosa migliora il profilo lipidico

: ,

< trigliceridi, colesterolo totale e LDL > il colesterolo HDL

nei pz con dislipidemia , cioè , , ha

azione antitrombotica < PAI-1, fibrinogeno inibisce l’aggregazione piastrinica

, cioè e .

determina un modesto calo ponderale o stabilizza il peso

 .


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AUTORE

kalamaj

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Endocrinologia per l'esame del professor Cignarelli sulla terapia nei pazienti affetti da diabete di tipo 2 che si basa, oltre che sulla dieta e sulla terapia fisica, anche su alcuni gruppi di farmaci per uso orale. I farmaci insulino-secernenti o secretagoghi sono i seguenti: sulfoniluree e glinidi o derivati della meglitinide. Gli insulino-sensibilizzanti sono i seguenti: biguanidi (metformina) e tiazolidinedioni (pioglitazone, rosiglitazone).


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Endocrinologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Cignarelli Mario.

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