Endocrinologia - la terapia del diabete

Diabete 2: Terapia con Antidiabetici Orali

Antidiabetici Orali terapia del diabete di tipo 2 non adeguatamente

Gli sono indicati nella

controllato con la terapia dietetica e attività fisica , cioè:

 farmaci insulino-secernenti o secretagoghi: e .

sulfoniluree glinidi o derivati della meglitinide

 insulino-sensibilizzanti: (metformina) e (pioglitazone, rosiglitazone).

biguanidi tiazolidinedioni

 dell’α-glucosidasi:

inibitori .

acarbosio

 analoghi del GLP-1 (glucagon-like peptide) o incretino-mimetici: .

exenatide

 inibitori della dipeptidil-peptidasi IV.

 analoghi dell’amilina (IAPP): .

pramlintide farmaci che si legano al complesso

Gli sono

Antidiabetici insulino-secernenti o secretagoghi

β

del recettore della sulfonilurea della cellula stimolando la secrezione d’insulina , e

comprendono le e i .

sulfoniluree glinidi o derivati della meglitinide

contengono un nucleo acido solforico

Le sono cosiddette perché costituito da ed

Sulfoniluree

urea modificato mediante sostituzioni chimiche produrre farmaci

che può essere in modo da

dotati di azioni simili potenza di azione differente

ma con .

meccanismo d’azione principale delle sulfoniluree stimolare il rilascio d’insulina da

Il è di

parte delle cellule del pancreas < della glicemia

β favorendo la .

recettori specifici per le sulfoniluree

cellule β esprimono sulla superficie cellulare

Infatti, le (SUR1)

+

attivazione chiusura dei canali del K -ATP dipendenti depolarizzazione

la cui provoca la con

2+ Ca

della membrana cellulare apertura dei canali del Ca voltaggio-dipendenti 2+

e , per cui il

entra nel citoplasma contrazione dei microtubuli movimento dei granuli

dove causa la e il

d’insulina verso la superficie cellulare per l’esocitosi favorisce la secrezione di insulina

, cioè .

subunità SUR1

costituiti da 2 subunità rappresenta il sito di legame

Questi recettori sono : che

subunità Kir6.2

delle sulfoniluree rappresenta il canale del potassio

e che .

apertura/chiusura del complesso SUR1-Kir6.2 è regolata dal rapporto ATP/ADP

L’ .

diabete tipo 2 somministrazione acuta

sulfoniluree sono indicate

Le nei pz con in cui la

migliora la fase precoce della secrezione di insulina refrattaria alla stimolazione acuta del

che è

glucosio miglioramento della sensibilità all’insulina

. La terapia con sulfoniluree determina un in

< dell’iperglicemia cronica < della glucotossicità

seguito alla e alla conseguente .

somministrate in monoterapia associazione con altri antidiabetici orali

Possono essere o in ,

metformina insulina sulfoniluree sono efficaci solo

come la , o con , ma dobbiamo ricordare che le

β

in presenza di una funzione delle cellule residua .

60-70% dei pz risponde positivamente alla terapia 30% non migliora

Il , mentre il

significativamente 10% dei pz con risposta iniziale + mostra una

(fallimento primario); inoltre il

< dell’efficacia della terapia con sulfoniluree ogni anno (fallimento secondario), forse dovuto ad

lento e progressivo deterioramento della funzione delle cellule β.

un < la glicemia di ~ 60-

Possiamo fare una distinzione capaci di

sulfoniluree di I, II e III generazione

70 mg/dl livelli di HbA1c dell’1-2%

e i .

Tra le abbiamo:

sulfoniluree di I generazione

 Tolbutamide compresse da 500 mg rapidamente ossidata nel fegato

: disponibile in , viene in

forma inattiva durata d’azione breve 6-10 h somministrata in

una . Ha una , pari a , per cui viene

500 mg prima di ogni pasto sera prima di coricarsi

dosi frazionate , ad es. e la .

La , ma in molti casi è sufficiente una

dose tipica giornaliera è di 1,5-3 gr/die dose di 250-500

reazioni tossiche acute eruzioni cutanee

. Raramente si hanno , come .

mg/die breve durata d’azione indipendente dalla funzione renale tolbutamide

Essendo un a , , la

probabilmente è il farmaco più sicuro nei pz anziani molto rischiosa l’ipoglicemia

, in cui è .

 Tolazamide compresse da 100, 250 e 500 mg

: disponibile in , la dose media giornaliera è di

somministrati in una o più dosi

, .

200-1000 mg

potenza d’azione simile alla clorpropamide priva di effetti disulfiram-simili

Ha una , ma è o di

ritenzione idrica assorbita più lentamente rispetto alle altre sulfoniluree effetti

. Viene , con

sulla glicemia che non compaiono per diverse ore .

sua durata d’azione può arrivare fino a 20 h effetto ipoglicemizzante massimo tra la 4^ e

La con

14^ h metabolizzata in vari composti dotati di effetto ipoglicemizzante

. Viene .

 Clorpropamide effetto biologico prolungato

: attualmente viene usata raramente, infatti ha un anziani

ipoglicemia grave

(24-72 h) che può favorire la comparsa di una , specie negli che hanno

clearance renale ridotta ritenzione idrica vampate di calore dopo

una , oppure determina ,

deficit della secrezione e azione della vasopressina

assunzione di alcol iposodiemia

e da .

elevata potenza d’azione

Le sono dotate di una ma devono essere

sulfoniluree di II generazione

usate con cautela malattie cardiovascolari pz anziani rischio di

in presenza di e nei a

ipoglicemia molto dannosa :

 Gliburide compresse da 1.25, 2.5 e 5 mg

(Glibenclamide): disponibile in ; si parte sempre con

somministrare al

una , mentre la da

dose di 2,5 mg/die dose di mantenimento è di 5-10 mg/die

pz non risponde a 10 mg/die poco probabile che ciò possa succedere

mattino . Se il è

aumentando la dose dosi di mantenimento > 20 mg/die possono peggiorare l’iperglicemia

, anzi .

gliburide è l’unica sulfoniluirea che non si lega al recettore di membrana espresso sulle

La

cellule sequestrata all’interno delle cellule

β β.

ma viene Ciò potrebbe spiegare come mai la

gliburide emivita plasmatica di 1-2 h effetto biologico di 24 h

, pur avendo un’ , determina un dopo

singola somministrazione al mattino metabolizzata a livello epatico formazione di

la . Viene con

metaboliti inattivi eliminati per via renale e biliofecale

, .

uso della gliburide è pericoloso dopo i 65 anni bassi dosaggi

L’ perché anche a può causare la

soggetti anziani è preferibile l’uso di

ipoglicemia grave, prolungata e fatale

comparsa di . Nei

farmaci con emivita più breve tolbutamide glipizide

come la o .

 Glipizide compresse da 5 e 10 mg assunto 30

(Glidiazinamide): disponibile in , deve essere

suo assorbimento viene rallentato dall’assunzione del cibo

min. prima della colazione perché il ,

ottenere il suo massimo effetto ipoglicemizzante nel periodo post-prandiale

in modo da .

La , mentre la da

dose iniziale è di 5 mg/die dose di mantenimento arriva fino a 15 mg/die

somministrare 1 volta/die dose massima consigliata è di 40 mg/die

. La ma deve essere

frazionata assunta prima dei pasti

e .

compresse di ultima generazione involucro non riassorbibile

Le sono costituite da attraverso cui

farmaco viene rilasciato lentamente durante il transito intestinale efficace

il , garantendo un

controllo dell’iperglicemia mattutina rispetto alle compresse standard rilascio

che hanno un

immediato ed un’azione più breve .

glipizide per il 90% viene metabolizzata a livello epatico in metaboliti inattivi meno del

La e

10% viene eliminata immodificata nelle urine .

 Glicazide compresse d