Endocrinologia - ipopituitarismo

→ irritabilità, depressione, problemi di concentrazione, astenia, …

età adulta

• maschio → < libido, disfunzione ere<le, assenza di erezioni ma4u"ne e no4urne, <

volume dell’eiaculato, infertilità, riduzione dei caratteri sessuali secondari

• femmina → amenorrea, < libido

diagnosi:

o femmine:

a) normali flussi mestruali → determinazione ormonale non richiesta

b) misurazioni ripetute (almeno 2 per secrezione pulsatile) di estradiolo (E2) e FSH/LH:

E2 basso + FSH/LH normali o bassi → ipogonadismo ipogonadotropo

iperprolattinemia

c) amenorrea senza squilibri ormonali → valutazione dell’eventuale /

gravidanza anticoncezionali orali

(→ hCG) / (→ MAP test (test con progesterone))

maschi → a4enzione al calo di testosterone per età avanzata e BMI > 30

a) clinica (piuttosto orientante nel maschio)

b) misurazioni ripetute (almeno 2 per secrezione pulsatile) di testosterone e FSH/LH:

testosterone basso + FSH/LH normali o bassi → ipogonadismo ipogonadotropo

o testosterone basso + FSH/LH elevati → ipogonadismo primi"vo

o

c) spermiogramma → azoospermia, oligoteratozoospermia

d) infertilità → dosaggio PRL (→ esclusione iperprolattinemia)

test di stimolazione con GnRH → misurazione di LH e FSH a 0/15/30/45/90min dopo

somministrazione ev di 100μg di GnRH

• normalità → LH 3x / FSH 2x con picco a 15-30min dalla somministrazione

periodo pre-puberale → risposta minima o assente

o periodo post-menopausale → risposta aumentata

o

• risposta inadeguata → origine ipotalamica o ipofisaria

• normale risposta con deficit basale di gonadotropine → origine ipotalamica

test al clomifene → 50-100 (f) / 100-200mg/die (m) per 5gg → integrità del feedback negativo

degli estrogeni endogeni sul rilascio ipotalamico di GnRH

Normalmente nel soggetto adulto si ha aumento di LH 2-3 volte rispetto ai valori basali il gg dopo

l’ultima assunzione del farmaco

• TSH → ipotiroidismo centrale

clinica: quadro simile a quello dell’ipotiroidismo primitivo ma meno grave

o diagnosi:

o misurazioni ripetute (almeno 2 per secrezione pulsatile) di FT (free) e TSH:

4

• FT bassi + TSH normale o basso → ipo"roidismo ipofisario

4

• FT bassi + TSH elevato → ipo"roidismo primi"vo o ipotiroidismo ipotalamico

4

FT → valori normali nella maggior parte dei casi (→ marker diagnos"co inappropriato)

3

test di stimolazione con TRH → sensibilità troppo bassa, utilizzo solo in acromegalia per

riscontrare l’innalzamento paradosso di TSH (nel normale non si alza)

Ab anti-tiroide assenti + ecografia tiroidea nella norma → esclusione dell’ipo"roidismo primi"vo

• ACTH → insufficienza surrenalica secondaria

eziologia: tipicamente si ha un calo dell’ACTH dopo sospensione brusca di una terapia steroidea (causa

o iatrogena) o da adenoma ipofisario (asportato o meno)

clinica: astenia, debolezza, anoressia, nausea, vomito e ipoglicemia; a differenza delle forme primitive

o non si ha iperpigmentazione cutanea e deficit di mineralcorticoidi, mentre sono possibili le associazioni

con anomalie di altri assi endocrini

diagnosi → a4enzione alle alterazioni dei livelli di cor"solo in quanto legato a CBG (cirrosi, nefropatie,

o steroidi, ipertiroidismo → < cor"solo; gravidanza, epatite attiva → > cor"solo)

livelli basali:

• → estremamente variabile, può essere utilizzato per la

ACTH DD tra insufficienza

ma non per la diagnosi

surrenalica primitiva (→ aumentato) e secondaria (→ diminuito)

diretta di quest’ultima forma

• cortisolemia: → iposurrenalismo

cortisolo < 3μg/dL

o → DD con ACTH test prima e ITT poi (per risultati dubbi)

cortisolo = 3-18μg/dL

o → normale funzione surrenalica

cortisolo > 18μg/dL

o

• cortisolo libero urinario (CLU) = 10-80μg/die (vn)

test di stimolo:

• →

ipoglicemia insulinica (ITT) somministrazione ev di insulina rapida 0.05-0.15UI/Kg →

risposta surrenalica patologica per cortisolo < 18μg/dL dopo stimolazione

Il problema di questo test è la pericolosità dell’induzione dell’ipoglicemia (→ valori

valutabili solo per glicemia < 40mg/dL): sarà controindicato per diabete mellito, storia di

convulsioni o malattie cardiovascolari e dovrà comunque essere effettuato sotto la

supervisione di uno specialista

• ACTH test → dosaggio della cor"solemia dopo 30min dalla somministrazione ev di ACTH

a dose farmacologica (250μg) o a dose fisiologica (1μg, tollerata meglio e più usata per

la più alta sensibilità)

cortisolo > 18-19.8μg/dL → ipopituitarismo

o cortisolo < 18-19.8μg/dL → iposurrenalismo

o

• distinzione delle forme

CRH test → somministrazione di 1μg/Kg ev di hCRH/oCRH →

ipotalamiche e ipofisarie attraverso l’incremento percentuale del cortisolo (1.5x) o i

valori assoluti di ACTH (> 100pg/mL) e cortisolo (> 18-20μg/dL)

Può alterare il gusto e dare arrossamento del viso, oltre che interferire con alcuni

farmaci (es. glucocorticoidi, catecolamine, antidepressivi, naloxone, vasopressina)

• risposta normale per cortisolo

test con glucagone → somministrazione di 1-1.5mg im →

> 18-20μg/dL, possibili nausea e vomito

• GH: eziologia:

o bambino → aplasia/ipoplasia delle cc. somatotrope, mutazione del rece4ore del GHRH,

insensibilità congenita o acquisita (es. malnutrizione), difetto di sintesi

adulto → danno ipotalamico o ipofisario

clinica:

o bambino → bassa statura con ritardo di crescita ossea e ridotta velocità di accrescimento,

sintomi neonatali (→ ipoglicemia, micropene, i4ero prolungato, trauma da parto), anomalie

congenite della linea mediana

Prima di sospettare un deficit di GH è necessario escludere altre cause di scarso accrescimento

(es. celiachia, sdr di Turner, ipotiroidismo, malattie sistemiche croniche, displasia scheletrica)

adulto → sintomi e segni sugges"vi ma aspecifici → riduzione della massa magra e aumento

della massa grassa addominale e viscerale, astenia, ridotta performance fisica, alterazioni

psicologiche con depressione, cute secca e sottile

diagnosi:

o contesto clinico appropriato e suggestivo di deficit di GH

livelli basali di IGF-I → riflessione dello stato secretorio del GH senza ritmi circadiani influenzabili,

variano con l’età e il sesso (→ da indicare)

In realtà livelli nella norma non possono escludere un deficit di GH, ma riscontrando livelli ridotti

dopo aver escluso patologie croniche o nutrizionali sarà alta la suggestione per tale deficit

→ essenziali in quanto

test provocativi GH e IGF-I sono difficilmente dosabili e non

sufficientemente sensibili o specifici

• → somministrazione ev di

ipoglicemia insulinica (ITT) insulina rapida 0.05-0.15UI/Kg

di GH entro 60min dopo aver raggiunto una

normalità → picco persistente

o glicemia < 40mg/dL

→ picco di GH < 3μg/L

deficit di GH

o

• → somministrazione ev di 1μg/Kg

test con GHRH e arginina GHRH + 0.5g/Kg arginina →

deficit di GH per picco < 4.2 (obesi) / 11.5 (sottopeso) / 8μg/L (normopeso)

• ADH → diabete insipido centrale

eziologia: idiopatico (30%), genetiche (mutazione dal gene AVP-neurofisina II → degenerazione sele<va

o dei neuroni magnocellulari), iatrogeno (indotte chirurgicamente → transitorio), trauma cranico, tumori,

granulomi, infezioni, ischemia, aneurismi, ematoma, …

poliuria (→ da pochi L/die (DI parziale) a 20L/die (DI completo)) con osmolarità urinaria <

clinica:

o 300mOsm/L, urgenza minzionale, enuresi e/o nicturia, polidipsia

La disidratazione è un’evenienza rara e l’EO sarà generalmente normale (→ diagnosi tardiva)

DD:

o DI gestazionale → aminopep"dasi di origine placentare con rido< livelli di ADH; il quadro si

risolve alcune settimane dopo il parto

polidipsia primitiva → deficit secondari di ADH da sete inappropriata (DI dipsogeno) o potomania

(polidipsia psicogena) mutazioni a carico di V o AQP2

DI nefrogenico → genetico (→ (→ manca il rece4ore) (→ dife4o

2

del trasporto e della funzione delle acquaporine)), acquisito o farmaco-indotto

diagnosi → dis"nzione fra i vari tipi di diabete insipido

o 1) test dell’assetamento → deprivazione idrica per 4-6h (VU > 10L/die) / 12h (VU < 10L/die) / 16+h

(sospetto di polidipsia primaria) con valutazione oraria di PA, FC, peso corporeo e U

OSM

• > 300mOsm/L) prima di una riduzione del peso corporeo

concentrazione urinaria (U

OSM

del 5% → polidipsia primaria, DI nefrogenico o ipofisario parziali

• mancata concentrazione urinaria (U > 300mOsm/L) prima di una riduzione del peso

OSM

corporeo del 5% → DI ipofisario o nefrogenico completi

2) misurazione dell’ADH prima e durante il test dell’assetamento → dis"nzione tra DI nefrogenico

parziale e DI ipofisario parziale/polidipsia primaria

3) somministrazione di ADH 5U / DDAVP 1μg:

• U > 50% → DI ipofisario

OSM

• U invariato → DI nefrogenico

OSM

La finalità della terapia dell’ipopituitarismo è la sostituzione di una funzione carente attraverso somministrazione degli

ormoni ipofisari (→ sostituzione diretta) o degli ormoni delle ghiandole bersaglio (→ sostituzione indiretta, più indicata),

tenendo ben presente gli effetti secondari delle terapie ormonali:

• ipogonadismo maschile → sviluppo e mantenimento dei caratteri sessuali secondari, ripristino della libido e della

normale funzionalità sessuale, induzione della spermatogenesi, riduzione dell’osteopenia

testosterone → normalizzazione dei livelli ormonali in sogge< ma infer"lità

o indicazioni pre-terapia → valutazione urologica (→ ecografia prosta"ca, PSA), sopra4u4o in

pazienti con nodulo prostatico palpabile, PSA > 3-4ng/mL e storia familiare di cancro prostatico

formulazioni → pas"cche (testosterone undecanoato), preparazioni iniettabili (testosterone

enantato/propionato/undecanoato), preparazioni transdermiche (gel e cerotti → cos" eleva" ma

livelli fisiologici dell’ormone)

effetti collaterali → eritrocitosi, esacerbazione dell’apnea notturna, ipertrofia prostatica

controindicazioni assolute → anamnesi posi"va o sospetta per cancro prostatico, Hct > 50%, PSA

> 3-4ng/mL, apnea notturna ostruttiva non trattata, scompenso cardiaco, IMA recente o AI