Endocrinologia - introduzione

RECETTORE. ORMONI E RECETTORI

RECETTORI sono molto importanti nel determinare l'integrità funzionale del sistema endocrino, tanto è che ci sono tantissime patologie che derivano da problemi relativi a questi!

Normalmente la popolazione di recettori per un ormone non è saturata dalle concentrazioni fisiologiche di questo.

In genere la relazione che lega l'effetto e la popolazione recettoriale è di tipo sigmoidale.

All'aumento della percentuale di saturazione, non si hanno effetti fino al punto in cui non si arriva ad un valore soglia (in rosso). Dal momento in cui la % di saturazione raggiunge la soglia ed inizia a salire, ho un output che sale fino ad arrivare ad un plateau.

Quindi ho un limite superiore, di concentrazione oltre il quale è inutile andare. Non serve a nulla aumentare la concentrazione di ormone (80-100), come anche entro un altro limite inferiore (0-20), diminuirla.

L'ambito dinamico corrisponde all'intervallo di

% di saturazione del recettore che si traduce in un output. (20%-80%) Quando sono vicino al 50% (in blu), ricado in un punto della curva che è vicino alla linearità e questo fa sì che l'organismo possa leggere una proporzionalità diretta tra quantità ormone in arrivo e l'effetto generato. Se passo da concentrazione 1 a concentrazione 2 ho un effetto che varia. La relazione che lega il Δ1-2 sarà più o meno lineare rispetto alla relazione che lega il Δ1-2 in termini di output. Il sistema sarà disegnato per rispondere in maniera equilibrata per rispondere ai cambiamenti di concentrazione dell'ormone.

Se avessi di default il 90% dei recettori occupati, cambiare la concentrazione dell'ormone del 10% (quindi arrivare al 100% o all'80%), non implicherebbe nessuna differenza in termini di output. Come anche passare dal 10 al 5%!

Invece se vado dal 40 al 60% verrà letto in maniera appropriata dal

sistema.C'è un sistema di controllo complesso che armonizza la quantità di recettori rispetto alla concentrazione dell'ormone. I recettori non sono espressi a caso. Ci sono vari punti di controllo, essendo delle glicoproteine. Dal DNA si forma l'mRNA che viene tradotto in proteina (1° punto di controllo). La proteina formata rimane confinata nelle CAVEOLE, queste hanno una sorta di collo che fa in modo che possano diventare delle vescicole che esocitano la proteina nelle cellule. In genere abbiamo il recettore, la proteina che contiene la subunità attivante e l'adenilato ciclasi. Ci sono delle zone di membrana chiamate DRM (detergent resistant membrane) in cui le catene di trasduzione del segnale sono già impostate per essere utilizzate. Le cellule fanno scelte economiche, usando la logica. Utilizzano pochi componenti ma li usano in modi diversi in modo da poter formare più forme diverse! Sintetizzano ed aggregano dei pezzi che poiutilizzano come modulo ripetuto! Creano queste strutture, le quali aggregano le vie di trasduzione e poi vengono espresse. Per essere espresse devono comunicare con l'esterno. Nel momento in cui la concentrazione dell'ormone sale, avrò vari effetti con scalo temporale diverso.

1. Il primo effetto sarà la diminuzione della fusione delle vescicole con la membrana, quindi una riduzione dell'espressione sulla cellula.
2. Se la concentrazione continua ad essere alta nel tempo, ci saranno effetti sulla sintesi e stabilità dell'mRNA e stoccaggio della proteina.
3. Se l'eccesso continua ancora, avrò difetti sul DNA.

Ovviamente abbiamo degli effetti contrari, se la concentrazione dell'ormone diminuisse. Stimolazione dell'espressione della proteina già sintetizzata già presente nelle vescicole, fino anche ad arrivare ad un aumento della trascrizione. Ciò che differenzia i processi, sono i tempi! Ciò che la

cellula interpreta non è la % di recettore saturato ma la VARIAZIONE della % di recettore saturato. Gli ormoni non vanno mai da soli, c'è sempre uno che fa l'effetto opposto all'altro. L'effetto dipende dalla variazione nel tempo della concentrazione di un complesso di ormoni! Per esempio, il rapporto estrogeni/progesterone, nell'ambito riproduttivo.

Il LEGAME ORMONE-RECETTORE segue le leggi dell'equilibrio chimico. La concentrazione di ormone in grado di promuovere un effetto, quindi di legare il recettore, spesso e volentieri, non è la concentrazione presente in circolo normalmente, ma è quella disponibile per il legame col recettore. Normalmente noi abbiamo un equilibrio tra l'ormone e la proteina da soli e la loro forma associata. La % delle forma complessata è sicuramente maggiore rispetto a quella dell'ormone libero in equilibrio con la proteina.

Le grandezze in gioco sono:

• L'affinità tra i

ligandi- La concentrazione dei ligandi. La proteina in genere ha una concentrazione infinita rispetto a quella dell'ormone. Quindi i fattori limitanti sono la concentrazione dell'ormone e l'affinità tra ormone e proteina. Più l'ormone è lipofilo, più sarà l'affinità. Più sarà elevata l'affinità, più la % di ormone libero sarà piccola. La quantità totale di ormone ci permette di calcolare la quantità di ormone disponibile al legame. Questa sarà quella che andrà a formare un legame con il recettore. Quando l'ormone lega il recettore, lo attiva e poi se ne va e ne attiva un altro, così via. Nel frattempo, i recettori rimangono attivi per un po' di tempo e a loro volta attivano a cascata altre molecole. Per esempio, recettore per le EGFR: E' un recettore tirosina chinasico. EGF arriva, i due monomeri di recettore lo complessano edimerizzano.

EGF se ne va. Il complesso formatosi, rimane stabile e attivo per un po'. Si autofosforila e rimane attivo. In stato di attivazione, invia dei segnali che coinvolgono varie molecole a cascata, arrivando fino ad una amplificazione del segnale. Questo perché deve attivare tantissime molecole (per es. PKA, PKG, PKC)! Il responsabile dell'amplificazione è nella maggior parte dei casi, il secondo messaggero; classico Camp, Ca2+, NO, ecc. Ci sono anche degli ormoni che hanno una plurivalenza: per esempio gli ormoni steroidei, che possono avere vie di trasduzione del segnale completamente diverse tra loro!

CIRCOLO PORTALE IPOTALAMO IPOFISARIO

Nell'adulto l'ipofisi nel suo complesso si divide in adenoipofisi (tessuto ghiandolare) e neuroipofisi (costituita da assoni di neuroni che hanno il nucleo a livello ipotalamico). Nei nuclei ipotalamici, tra cui il nucleo sopraottico e paraventricolare, sono contenuti i corpi neuronali da cui partono gli assoni che si strutturano a

La neuroipofisi è vascolarizzata dall'arteria ipofisaria inferiore e da quella superiore (più grande) che imbocca la struttura a livello del peduncolo. Il sangue in arrivo dal circolo sistemico entra nella rete vascolare e da questa si staccano delle vene che a loro volta si riarborizzano formando un circolo portale. Quindi dalla rete capillare emergono le vene portali le quali si ridividono a formare un altro plesso capillare secondario ed il sangue poi viene raccolto dalla vena ipofisaria. Ciò che viene rilasciato dalla neuroipofisi abbandona il sistema tramite la vena ipofisaria [quindi il sangue arriva dall'arteria ipofisaria anteriore, arriva a contatto con le terminazioni degli assoni dei neuroni e se ne va].