Endocrinologia

Endocrinologia

Fisiologia del sistema endocrino

Secrezione endocrina: secrezione di composti biologicamente attivi da parte di strutture ghiandolari senza dotti. L’endocrinologia è la scienza che studia le secrezioni interne. Comprende la crescita, lo sviluppo, la riproduzione, l’omeostasi, la risposta a cambiamenti dell’ambiente esterno ed interno e la produzione, utilizzazione e immagazzinamento dell’energia. L’endocrinologia si occupa del corpo umano dalla testa ai piedi, dall’ipotalamo con la ghiandola pineale, l’ipofisi, la tiroide, il cuore, il rene che è molto importante per l’eritropoietina importante per la produzione di globuli rossi, il tratto digestivo, il surrene che è molto importante per regolare le risposte agli stress che produce il cortisolo, le gonadi che regolano la funzione riproduttiva.

Sistemi di comunicazione degli organismi multicellulari

• Via chimica (sistema endocrino) = ormone + recettore. È un sistema relativamente lento (minuti o secondi). Le cellule target possono rispondere in modo differente in rapporto a densità recettoriale e concentrazione di ormone.
• Impulsi elettrici (via nervosa) = contatto diretto/neurotrasmettitori. È un sistema rapido (secondi o millisecondi), ed è in genere ristretto ad aree o funzioni più limitate.
• Contact-dependent signalling (contatto-dipendente) = riguarda cellule adiacenti ed è importante nelle risposte immunitarie.

L’ormone è una sostanza chimica prodotta da una cellula o da un organo che, trasportata dal torrente ematico, agisce su un’altra cellula o su un organo. Il recettore è una proteina posta sulla cellula bersaglio o dentro la cellula bersaglio.

Caratteristiche del recettore

Il recettore sa riconoscere un unico sito di legame nell’ormone, sa trasmettere tutte le informazioni derivanti dal legame tra ormone e recettore in una risposta cellulare. Gli ormoni possono avere azione endocrina finendo nel lume vasale, un’azione autocrina finendo nella cellula endocrina e un’azione paracrina con la cellula extra-ghiandolare.

Classi di ormoni

Vengono classificati in base alla loro struttura chimica; inizialmente abbiamo gli ormoni peptidici come i piccoli peptidi (ossitocina, TRH, vasopressina); abbiamo i peptidi intermedi (glucagone, insulina, prolattina) oppure grandi glicoproteine chiamate così perché subiscono un processo di glicosilazione durante la loro sintesi (TSH, LH). Abbiamo alcuni ormoni che sono molto simili agli amminoacidi, sono estremamente semplici come gli ormoni tiroidei, abbiamo le ammine che sono delle molecole che vengono secrete soprattutto a livello del sistema nervoso centrale, sono ormoni che riescono ad agire sia come ormoni che come neurotrasmettitori. Infine abbiamo la grande classe degli ormoni steroidei che derivano dal colesterolo, l’aldosterone con caratteristiche molto diverse dagli altri ormoni.

Ormoni peptidici e ammine

Gli ormoni peptidici hanno caratteristiche peculiari soprattutto dal punto di vista della loro secrezione, la cellula una volta arrivato lo stimolo risponde in modo bifasico nel giro di secondi, questo si realizza perché la cellula endocrina ha delle riserve di questi ormoni nel citoplasma, e una volta arrivato lo stimolo questa riserva viene subito escreta. Se lo stimolo persiste, la cellula dovrà produrre l’ormone de novo, con una fase tardiva di secrezione perché la cellula deve produrre l’ormone da zero e ci dà una risposta più prolungata allo stimolo.

Nel caso degli ormoni steroidei questo non avviene perché hanno un pattern di secrezione molto diverso e non vengono immagazzinati all’interno della cellula. Lo stimolo induce un aumento dello stimolo ormonale e man mano che l’ormone viene escreto viene anche rilasciato in circolo, la velocità di rilascio è anche la velocità di sintesi dell’ormone. Gli ormoni steroidei, non essendo solubili nel sangue, per circolare devono essere legati a dei carrier che sono proteine.

Secrezione ormonale

Spesso non è costante, conta di pulsazioni più o meno regolari ed è sonno-regolata. Le classi di ormoni differiscono molto per quanto riguarda il trasporto nel sangue perché gli ormoni peptidici e le ammine che sono idrosolubili vengono trasportati nel plasma in soluzione senza meccanismi di trasporto, hanno un’emivita breve e azione molto rapida. Spesso gli ormoni peptidici regolano delle risposte molto rapide. Gli ormoni liposolubili sono legati a carrier specifici con alta e bassa affinità, regolano processi metabolici molto lenti e che durano molto nel tempo, come la crescita o il metabolismo.

Gli ormoni liposolubili circolano legati ad un carrier che funge anche da reservoir ormonale, non vengono immagazzinati all’interno della cellula che li produce, è come se rimanessero immagazzinati in circolo, c’è questa riserva circolante che può essere rilasciata quando c’è necessità. Infatti c’è un equilibrio dinamico tra quota libera e legata all’ormone, questa riserva di ormone legato fa anche sì che possiamo tamponare degli aumenti o dei cali improvvisi ormonali dovuti per esempio a delle patologie.

Un altro concetto molto importante è quello di feedback, infatti vedremo che gli ormoni devono mantenersi all’interno di un range molto ristretto, che varia anche in base al momento della giornata per il ritmo circadiano della secrezione degli ormoni. Questo set point viene continuamente regolato, perché la produzione ormonale viene alterata da molti stimoli, per evitare che questo venga alterato troppo, ci sono vari feedback che possono essere positivi o negativi.

Un feedback negativo fa sì che quando una sostanza cresce, esiste un meccanismo che automaticamente la abbassa per mantenerla entro un range di riferimento, e viceversa. Un altro concetto importante nell’endocrinologia è che gli ormoni peptidici e i fattori di crescita non vengono prodotti come li troviamo nel sangue, ma hanno un processo di maturazione all’interno della cellula endocrina che è piuttosto complesso. Il gene da cui deriva la proteina comprende più sequenze rispetto a quelle che andranno a formare l’ormone definitivo. Viene prodotto un pre-pro-ormone che viene tagliato dalla sequenza leader di peptidasi che danno un pro-ormone, successivamente agiscono delle proteasi che formeranno un vero e proprio ormone biologicamente attivo.

L’ormone peptidico viene sintetizzato, trasferito nelle cisterne dell’apparato del Golgi, viene sintetizzato, fosforilato… queste sono essenziali per formare un ormone biologicamente attivo.

Glicosilazione

Stabilizza la proteina, gli dà forma corretta che gli permette di legarsi al recettore. Queste modifiche servono per far sì che il suo effetto duri più a lungo. Ci sono molti ormoni che derivano da subunità diverse e se manca una delle due parti l’ormone non è funzionale.

La pro-opiomelanocortina è un gene molto grande che è il precursore di una serie di altri ormoni, come l’ACTH (ormone corticotropo, che stimola il surrene), la beta-endorfina che è un neurostimolatore molto importante a livello cerebrale e l’MSH che è l’ormone melanocito-stimolante. È importante saperlo perché ci sono patologie dove viene prodotto tanto ACTH e l’ipofisi per produrlo produce tutta la pro-opiomelanocortina.

Gli ormoni peptidici vengono accumulati nell’apparato di Golgi e una volta che l’ormone è maturo vengono stipati nei granuli secretori. Hanno due pattern di secrezione, uno costitutivo dove l’ormone è continuamente prodotto e uno regolato ovvero il rilascio avviene solo nel momento di bisogno.

I fattori di regolazione possono essere vari come altri ormoni, possono rispondere a delle modificazioni elettrolitiche, per livello di glucosio e aminoacidi o che rispondono a variazioni del pH gastrico come la gastrina.

Trasporto e binding degli ormoni peptidici

Gli ormoni peptidici sono idrosolubili e quindi non necessitano di carriers. Fanno eccezione GH, IGF I e IGF II e vasopressina. La principale funzione è regolare la disponibilità locale di ormoni liberi, regolare l’interazione tra IDF e recettori, potenziamento dell’emivita (pool rilasciabile lentamente) e ruolo complesso (in certe circostanze potenziano le IGF).

Gli ormoni peptidici hanno emivita breve, infatti nel torrente circolatorio ci sono delle serie di proteasi che li regolano, le proteasi circolanti degradano mano a mano l’ormone. Una volta che si lega al recettore viene internalizzato all’interno della cellula e degradato a livello dei lisosomi. In questo modo l’ormone viene tolto dal circolo sanguigno.

Recettori di superficie

Gli ormoni peptidici solitamente si legano ai recettori di superficie perché essendo idrofili non riescono a superare la membrana plasmatica, ci sono vari tipi di recettori come i recettori protein-chinasici, quelli legati alle proteine G e i canali ionici. L’ormone si lega alla superficie, si lega al recettore e questo innesca una serie di reazioni e stimola una qualsiasi risposta all’interno della cellula. Tutt’altro discorso quando parliamo di ormoni steroidei perché questi possono entrare all’interno della cellula, passando all’interno della membrana plasmatica e membrana nucleare e si legano direttamente al DNA avendo dei recettori nucleari.

Interazione ormone-recettore concetti generali

• Bastano poche concentrazioni ormonali per legarsi al recettore.
• I recettori possono essere uniformemente distribuiti o riuniti in cluster (nelle cellule polarizzate).
• L’effetto ormonale è direttamente proporzionale al numero di molecole legate all’ormone.

Quando questi recettori subiscono una mutazione, possono dare origine a delle patologie per esempio il recettore del TSH se viene mutato può portare alla formazione di un nodulo alla tiroide che porta alla costante produzione di ormoni tiroidei.

Ormoni steroidei e tiroidei

Sono insolubili in acqua e hanno bisogno di carriers, a livello sanguigno li troviamo o uniti ai carrier o in forma libera, attraversano la membrana plasmatica e sono capaci di traslocare dentro il nucleo e legarsi al DNA ed innescano processi più lenti al confronto con gli ormoni peptidici.

Secrezione e produzione di steroidi

Gli effetti degli ormoni steroidei dipendono innanzitutto da quanto ormone viene secreto, dalla clearance metabolica che avviene a livello epatico. Questi ormoni vengono secreti in forma inattiva che poi devono essere convertiti in forma attiva.

Trasporto e catabolismo degli steroidi

Le proteine di trasporto sono prodotte dal fegato. Ci sono due tipi di carriers:

• Carriers aspecifici (come l’albumina) con bassa affinità ma alta capacità.
• Carriers specifici con alta affinità.

Ci sono altre proteine come la corticosteroid binding globulin che lega solo il progesterone e cortisolo ma ha quantità molto bassa. È up-regolata da estrogeni ed ormoni tiroidei. Un altro esempio è la sex hormone binding globulin (SHBG) che lega testosterone ed estrogeni, regolata da estrogeni e ormoni tiroidei. I recettori degli steroidi sono intra-nucleari e hanno una regione che lega direttamente il DNA e una che lega direttamente l’ormone.

Fisiologia del sistema ipotalamo-ipofisi

Il sistema endocrino e il sistema nervoso non sono completamente separati tra loro ma si sovrappongono. L’ipotalamo è una parte del sistema nervoso centrale ma può anche essere considerata una ghiandola endocrina pura, l’ipotalamo riceve direttamente gli stimoli nervosi dalle altre aree cerebrali, codifica gli stimoli sotto forma di messaggio ormonale all’ipofisi che li passa al resto del corpo.

Partiamo dal sistema nervoso centrale, gli stimoli arrivano a livello dell’ipotalamo che produce un ormone di rilascio che arriva all’ipofisi che a sua volta produce un ormone protico che tramite il circolo sanguigno arriva alla ghiandola endocrina. L’ipotalamo è un gruppo di neuroni che hanno il corpo all’interno dell’ipotalamo ma si estendono fino all’ipofisi posteriore, questa ipofisi è infatti divisa in anteriore e posteriore. La parte posteriore rilascia l’ormone antidiuretico che regola la quantità di acqua circolante, agisce a livello del rene e ci fa trattenere o rilasciare acqua a seconda del nostro strato di idratazione (un deficit di questo ormone causa il diabete insipido che fa sì che il paziente urini troppo). La parte anteriore è una vera e propria ghiandola endocrina che riceve lo stimolo a produrre gli ormoni non direttamente dalla stimolazione nervosa dell’ipotalamo ma grazie a degli ormoni rilasciati dall’ipotalamo che attraversano il circolo portale ipofisario.

Dall’ipofisi anteriore viene prodotto il GnRH a livello dell’ipotalamo rilascia FSH e LH (follicolo stimolante e luteinico che stimolano le gonadi in modo diverso tra maschio e femmina), il GHRH è l’ormone di rilascio dell’ormone della crescita che agisce a livello dell’ipofisi, il TRH è l’ormone di rilascio del TSH (tiriostimolante) a livello dell’ipofisi. Infine abbiamo la prolattina che è l’ormone che induce la formazione del latte nelle mammelle, la sua regolazione è soprattutto negativa, la dopamina che è un neurotrasmettitore cerebrale inibisce la produzione di prolattina.

A livello dell’ipotalamo viene secreto l’ormone di rilascio del TRH e tramite il circolo portale ipotalamo ipofisario viene portato all’ipofisi dove viene prodotto il TSH, col circolo sanguigno arriva fino alla tiroide che produce gli ormoni tiroidei che sono la T3 e la T4 (importanti per il metabolismo basale), abbiamo un feedback negativo, più salgono i livelli di questo più a livello dell’ipofisi viene inibito la secrezione di TSH e a livello ipotalamico la produzione di TRH.

Il cortisolo regola la risposta allo stress ma anche il metabolismo di carboidrati, proteine e grassi e ha un effetto anti-infiammatorio. Sia il deficit che l’eccesso di questo ormone possono provocare problemi di salute molto gravi. Il surrene, oltre a produrre il cortisolo, produce l’aldosterone che è un ormone che regola la quantità di sodio e potassio nel sangue e regola la pressione e la quantità di liquidi circolanti, produce anche gli androgeni surrenalici, gli ormoni sessuali maschili che sono meno potenti del testosterone, contribuiscono ai caratteri sessuali maschili secondari.

La prolattina serve a stimolare la comparsa del latte, è prodotta a livello dell’ipofisi anteriore, normalmente questa produzione è molto bassa, viene stimolata dagli estrogeni e dalla gravidanza.

La tiroide

La tiroide è una ghiandola endocrina posta alla base del collo, sotto il pomo d’Adamo e sopra lo sterno, ha due lobi collegati da un istmo.

Funzione

La sua funzione è di produrre due ormoni: tiroxina (T4) e triiodotironina (T3). La tiroide è composta da follicoli, cellule allineate attorno ad una lacuna centrale che contiene una sostanza chiamata “colloide”. La tiroide produce per il 90% T4, il resto T3. L’ormone che esercita davvero la sua azione sulle cellule è la T3, non la T4, quest’ultima viene attivata nei tessuti solo se trasformata in T3 da particolari enzimi. Il 3 e il 4 si riferiscono al numero di molecole di iodio presenti in ogni ormone. Gli ormoni tiroidei per essere sintetizzati dalla tiroide hanno bisogno di molecole di iodio, questo è un elemento presente in piccole tracce nell’acqua e nel cibo che ingeriamo, è più presente nell’acqua marina.

La tiroide immagazzina lo iodio per opera dei follicoli, la colloide è una sostanza gelatinosa dove la tiroide conserva le molecole di iodio sotto forma di precursori di ormoni tiroidei. Se c’è un danno alla tiroide di qualsiasi tipo, può far sì che grandi quantità di ormoni tiroidei vengano rilasciati all’improvviso in circolo. Il cretinismo era dovuto ad una grave deficienza di iodio, principale causa di ritardo mentale.

All’interno del follicolo c’è una proteina chiamata tireoglobulina (Tg) che serve a immagazzinare gli ormoni tiroidei e i suoi precursori, è una grande proteina a cui sono legati tanti ormoni. Nel momento in cui è necessario produrre ormoni tiroidei, arriva il segnale alla cellula tiroidea tramite il TSH e la cellula internalizza un po’ di tireoglobulina e all’interno dei lisosomi si staccano gli ormoni tiroidei dalla tireoglobulina e vengono rilasciati nel sangue.

Un’altra cosa importante che fa la cellula tiroidea è che prende lo iodio dal sangue e lo immagazzina all’interno della colloide. Una cosa importante è che lo iodio non può essere immagazzinato senza essere ossidato, per far ciò la tiroide ha bisogno dell’acqua ossigenata e della tireoperossidasi. C’è un’altra forma di ormoni tiroidei, “reverse-T3” la cui differenza è che hanno lo iodio in un’altra posizione rispetto alla T3 attiva, non è attivo nelle cellule. Serve perché ci sono situazioni in cui è necessario eliminare T3 perché ce n’è troppa, ci sono degli enzimi che la eliminano e la trasformano in T3 inversa. La tiroide produce soprattutto T4, l’ormone inattivo. Nei tessuti si trovano degli enzimi che...