Endocrinologia

Endocrinologia

L’endocrinologia è una branca delle scienze biologiche che riguarda l’azione degli ormoni e gli organi in cui gli ormoni si formano. Il funzionamento di un organismo è reso possibile da sistema nervoso (coordina risposte rapide e precise), endocrino (controlla l’attività a lunga durata) e sistema immunitario; il sistema nervoso ed endocrino sono strettamente collegati, perché ipotalamo e ipofisi (ghiandola endocrina divisa in neuroepofisi posteriore, adenoipofisi anteriore collegata all’ipotalamo tramite vie ematiche, ipofisi intermedia), che fanno parte del SNC, tengono sotto controllo moltissimi ormoni. L’endocrinologia studia gli ormoni, i recettori e i segnali intracellulari che provocano.

Nell’organismo ci sono ghiandole endocrine che secernono ormoni, ma questi vengono prodotti anche da miotici atriali, cellule epiteliali dello stomaco e epiteliali intestinali. Tutti gli eventi fisiopatologici sono influenzati dal sistema endocrino. Tutti i maggiori effetti fisiologici sono mediati da più ormoni che agiscono insieme. Gli ormoni sono tanti ed è importante sapere la loro concentrazione in relazione alla funzionalità. Sono prodotti in quantità basse (picomoli) e si condizionano tra di loro, quindi l’equilibrio ormonale è molto delicato, perché quando si squilibra un ormone le conseguenze si percuotono anche sugli altri.

Comunicazione intercellulare

I segnali fisiologici possono essere elettrici (sono costituiti dalla variazione del potenziale di membrana e sono trasportati dalle fibre nervose fino alle cellule bersaglio, dove si trasformano poi in segnale chimico) o chimici (es ormoni che vanno in circolo e arrivati alle cellule bersaglio svolgono il loro compito).

• Gap junctions: ponti citoplasmatici tra cellule adiacenti, conseguenti alla formazione di canali proteici costituiti da proteine (connessine) transmembrana che si uniscono e formano il connessone, sono molto presenti a livello del sistema cardiaco.
• Segnali dipendenti dal contatto intercellulare: il contatto avviene mediante le CAM (molecole di adesione cellulare), che fungono da recettori nell’ambito della comunicazione intercellulare. Le CAM possono trasferire i segnali in entrambi i versi. Esempi: N-CAM (sulle cellule nervose durante lo sviluppo), integrine (nelle giunzioni cellula-matrice), selectine (adesione cellula-cellula temporanee).
• Comunicazione locale: si distinguono segnali paracrini, quando la molecola secreta da una cellula agisce sulle cellule nelle immediate vicinanze, oppure autocrini, quando il segnale chimico agisce sulle stesse cellule che lo hanno secreto.
• Comunicazione a lunga distanza: sistema endocrino che produce ormoni, i quali vanno in circolo e arrivano fino ai recettori; se le cellule non hanno il recettore non accade nulla, se è presente il recettore specifico, invece, si ha una risposta, ad esempio l'insulina. Il sistema nervoso manda un segnale elettrico, che viaggia lungo la fibra nervosa e poi diventa chimico quando arriva al bersaglio. Neuroormoni: quando i neuroni rilasciano un neuroormone che va in circolo e si comporta come gli ormoni prodotti dalle ghiandole endocrine, può avere diverse intensità.

Vie di traduzione dei segnali

Il segnale chimico (ligando) si lega a una proteina recettore e questo legame provoca l’attivazione di altre molecole all’interno della cellula, che a sua volta porta la sintesi di nuove proteine o la modificazione di proteine già presenti. Ad esempio l’insulina modifica gli enzimi bersaglio, stimola la glicogenosintasi.

• Lipofobe: non possono entrare nella membrana cellulare e devono trovare il loro recettore all’esterno, quindi sulla membrana cellulare esterna c’è il recettore che lega la molecola; danno una risposta rapida (millisecondi), perché vengono immagazzinate in vescicole e vengono usati quando sono necessari.
• Lipofile: possono attraversare la membrana, il recettore sarà a livello citoplasma o superano la membrana del nucleo e qui trovano il recettore; danno una risposta lenta (ore) perché non possono essere immagazzinate in vescicole, quindi sono prodotti al momento.

Una volta che l’ormone ha svolto la sua funzione, si stacca e termina il suo effetto.

Tipi di recettori

• Canale controllato da ligando: si apre quando il ligando si lega al sito di legame, che è specifico, un esempio è l’acetilcolina.
• Recettore unito tramite proteine alla regione enzimatica interna alla cellula: quando viene attivato fa produrre le proteine, si trovano nella membrana o nel citoplasma, es insulina.
• Recettore accoppiato a proteina G (costituita da 3 subunità): la proteina G fa attivare l’adenilato ciclasi e si forma AMPc, meccanismo usato da molti ormoni proteici, oppure possono attivare la fosfolipasi C, che dà luogo alla formazione di IP₃ e DAG; si trovano nella membrana.

Amplificazione del segnale

Nell’organismo è importante mantenere l’omeostasi. Un piccolo segnale può provocare un notevole effetto e questo permette un risparmio energetico, grazie alla cascata segnale innescata da una sola molecola. Il ligando si lega al suo recettore e attiva le proteine. L’attivazione provoca la stimolazione degli enzimi amplificatori (adenilato ciclasi-formazione di AMPc, guanilato ciclasi-formazione di GMPc, fosfolipasi C-agisce su fosfolipidi di membrana e provoca la formazione di IP₃, che fa aumentare la concentrazione di calcio, e DAG), che provocano a loro volta l’attivazione di secondi messaggeri e provocano l’attivazione della cellula, agendo su canali ionici, attivando enzimi o aumentando la concentrazione di calcio intracellulare.

Meccanismi enzimi amplificatori

• Adenilato ciclasi: provoca la formazione di AMPc, che apre i canali o fosforila le proteine.
• Guanilato ciclasi: provoca la formazione di GMPc, che apre i canali o fosforila le proteine.
• Fosfolipasi C: agisce sui fosfolipidi di membrana e provoca la formazione di IP₃, che modifica l’attività enzimatica o provoca l’esocitosi e l’apertura di canali e fa aumentare la concentrazione di calcio, e DAG, che portano alla fosforilazione di proteine.

Regolazione dei recettori

I recettori possono trovarsi all’esterno della cellula sulla membrana o all’interno, ma sono in numero limitato e quindi si possono saturare o possono variare il loro numero con up-regulation (aumento del numero di recettori per far legare tutto l’ormone presente; può dipendere anche da altri ormoni presenti, come nel caso dell’ossitocina, che stimola le contrazioni del miometrio durante il parto solo se sono stati presenti prima gli estrogeni, che hanno provocato un up-regulation per i recettori dell’ossitocina) o down-regulation (diminuisco il numero di recettori o l’affinità di legame, es insulina). L’organismo, quindi, è in grado di agire in base alle sue necessità.

L’omeostasi dell’organismo è un sistema di controllo e viene mediato dal sistema nervoso, endocrino o entrambi. Ci sono delle differenze tra i due sistemi: infatti il controllo endocrino rispetto al nervoso è meno specifico, usa solo segnali chimici, i riflessi sono lenti (i riflessi neuroendocrini, come l’ossitocina, sono una via di mezzo), la durata d’azione è maggiore (tutte le funzioni a lungo termine sono sono il sistema endocrino, es metabolismo-ormone tiroideo, riproduzione-cicli estrali), la codificazione dell’intensità dello stimolo comporta la liberazione di una maggiore quantità di ormone (questo non funziona per le fibre nervose, che possono lavorare con una frequenza maggiore, ma l’ampiezza è sempre uguale).

Effetti regolatori degli ormoni

Ci sono cellule che monitorano i parametri fisiologici dell’organismo e mandano le informazioni alle cellule che integrano la risposta, che producono l’ormone o mandati agli organi effettori e creando una catena di eventi. Ci sono diversi ormoni che regolano riproduzione, crescita e sviluppo, mantenimento dell’ambiente interno e riproduzione, utilizzo e immagazzinamento dell’energia. Gli ormoni della riproduzione sono quelli che permettono il dimorfismo sessuale già dall’inizio e può essere anatomico, funzionale e comportamentale. Tutti gli ormoni sessuali sono presenti in entrambi i sessi ed entrambi i sessi hanno recettori per tutti gli ormoni, la differenza sta nella quantità e il modo in cui vengono prodotti e secreti.

Nella crescita e sviluppo ci sono ormoni peptidici, steroidei, catecolamine, tiroidei e sono funzionali sia per le normale crescita che per una limitazione di essa. Il mantenimento dell’ambiente interno è importante per l’omeostasi, gli ormoni regolano fluidi corporei, elettroliti, pressione sanguigna, frequenza cardiaca, equilibrio acido-base, temperatura, massa ossea, massa muscolare, massa grassa (ormoni prodotti dagli adipociti). Per quanto riguarda la produzione, l’utilizzo e l’immagazzinamento dell’energia si diversificano anabolismo e catabolismo: l’anabolismo prevede l’immagazzinamento delle sostanze, agisce l’ormone insulina che aumenta le riserve di glicogeno e grasso e agisce anche su lipidi e proteine; il catabolismo prevedere l’utilizzo di sostanze, l’ormone glucagone mobilizza riserve di glicogeno, amminoacidi, acidi grassi.

Ormoni tropici

Esistono definiti ormoni tropici ovvero ormoni che regolano la produzione di un ormone da parte di un’altra ghiandola endocrina e stimolano e mantengono i tessuti bersaglio. Es l’adenoipofisi produce TSH che agisce sulla tiroide e fa sì che questa produca gli ormoni tiroidei. Il TSH è tropico nei confronti della tiroide, perché se non c’è questa si atrofizza, mentre l’ormone tiroideo agisce sulle cellule bersaglio, quindi non è tropico.

Gli ormoni sono quindi messaggeri chimici secreti da ghiandole endocrine, cellule endocrine isolate, neuroni e cellule del sistema immunitario e vanno al torrente circolatorio, ma gli ecto-ormoni (feromoni) sono un’eccezione, perché non vanno in circolo, in quanto sono prodotti sulla superficie cutanea e vanno all’esterno e servono per informare gli altri individui della stessa specie.

Sistemi di comunicazione cellulare

• Sistemico: l’ormone viene prodotto all’interno della cellula stimolata, entra nel circolo sanguigno e raggiunge le cellule bersaglio, si attacca ai recettori e si ha una risposta. Se è un ormone proteico può essere immagazzinato in vescicole nelle cellule di una ghiandola endocrina, mentre gli ormoni steroidei vengono prodotti solo al momento.
• Paracrino: la distanza tra la cellula di secrezione e la cellula target è molto ridotta, es testosterone viene prodotto dalle cellule di Leydig del testicolo e agisce sugli spermatogoni.
• Autocrino: le cellula secernente l’ormone e la cellula target sono la stessa cosa, es prostaglandine.
• Neurotrasmettitori: acetilcolina e noradrenalina vengono rilasciate dalle cellule nervose, ma si possono comportare anche come ormoni paracrini. Sistema ipotalamico-ipofisario (es I tipo di sistema di comunicazione-sistemico): l’ipotalamo produce dei fattori di rilascio degli ormoni, che entrano nel circolo portale ipotalamo-ipofisario e arrivano nelle cellule dell’adenoipofisi, che a loro volta producono gli ormoni, i quali vanno al circolo sistemico e raggiungono le cellule target. Sistema autocrino: prostaglandine rilasciano un ormone che ha il recettore sulla cellula stessa.

Gli ormoni esercitano la loro azione a concentrazioni (picomoli o nanomoli) molto basse, perché la loro attività è finemente regolata; si legano alle cellule bersaglio e danno una risposta di tipo biochimico. Uno stesso ormone può agire su diversi tessuti, esercitare effetti diversi nei tessuti (es adrenalina ha recettori e oppure può non provocare effetti in alcune cellule. Inoltre l’attività ) degli ormoni deve avere durata limitata.

Caratteristiche della funzione endocrina

• Una singola ghiandola endocrina può produrre ormoni diversi.
• Un singolo ormone può essere secreto da più di una ghiandola endocrina, es somatostatina viene prodotta a livello ipotalamico, dalla corticale del surrene o anche dal pancreas.
• Un singolo ormone ha più di un tipo di cellule bersaglio=stessa chiave, diverse serrature.
• Può succedere che la velocità di secrezione varia in modo ciclico nel tempo, perché c’è una coordinazione temporale delle varie funzioni del corpo, es ormoni sessuali che regolano i cicli estrali o cortisolo.
• Un singolo tipo di cellula bersaglio può essere influenzata da più di un ormone.
• Lo stesso messaggero chimico può agire sia da ormone, sia da neurotrasmettitore, es noradrenalina neurotrasmettitore del sistema nervoso simpatico o prodotta dalla midollare del surrene.
• Alcuni organi hanno esclusivamente funzione endocrina, come la tiroide, altri no.

Poiché gli effetti degli ormoni sono proporzionali alla loro concentrazione ematica, le concentrazioni degli ormoni devono essere regolate secondo le esigenze omeostatiche, quindi l’effetto dipende dalla quantità di ormone presente e dalla quantità dei recettori. La concentrazione plasmatica dell’ormone biologicamente attivo dipende a sua volta da: funzionalità della ghiandola endocrina che secerne l’ormone; ormoni lipofili legati a proteine plasmatiche non sono attivi; ormoni liberi che vanno alle cellule bersaglio e provocano una risposta fisiologica, se è in eccesso viene metabolizzato nel fegato o in altri tessuti e può essere riattivato o escreto nell’urina.

Classificazione degli ormoni

Gli ormoni si possono classificare in base a:

• Sede di produzione
• Rilascio controllato dall’encefalo o meno
• Tipo di recettore: recettore accoppiati a proteine G, a tirosina chinasi o intracellulari
• Struttura chimica: proteine, steroidei, aminici. Gli ormoni proteici sono formati da aa in catene di lunghezza variabile e comprendono la maggior parte degli ormoni di ipotalamo, ipofisi, epifisi, pancreas. Gli ormoni steroidei sono lipidi neutri derivati dal colesterolo e comprendono ormoni secreti dalla corticale del surrene (mineralcorticoidi come aldosteone, glicocorticoidi come il cortisolo, ormoni sessuali), dalle gonadi e dalla placenta (ormoni sessuali). Gli ormoni amminici derivano dalla tirosina e comprendono ormoni di tiroide e della midollare del surrene, quindi sono adrenalina, noradrenalina, tiroxina e ormone tiroideo.

Tutti gli ormoni hanno alcune caratteristiche uguali: sono presenti in circolo a basse concentrazioni; essendo in quantità minime devono essere indirizzati al sito d’azione mediante meccanismi specifici, ovvero i recettori specifici attirano gli ormoni sugli organi target; il rilascio dell’ormone può avvenire in una circolazione ristretta, es sistema portale ipotalamo-ipofisario; la diffusione può essere diretta verso siti adiacenti; la sintesi dell’ormone può avvenire localmente da precursori presenti in circolo.

Confronto ormoni peptidici, steroidei e aminici

Ormoni peptidici e aminici possono essere sintetizzati preventivamente e immagazzinati in vescicole, mentre gli ormoni steroidei vengono sintetizzati nel momento in cui arriva lo stimolo. Ormoni peptidici e catecolamine presentano:

• Rilascio delle cellule per esocitosi, per il trasporto in circolo vengono disciolti nel plasma, hanno emivita più breve, la sede del recettore si trova sulla membrana cellulare, la risposta al legame recettore-ligando prevede l’attivazione di sistemi di secondi messaggeri (i peptidici possono anche attivare la trascrizione), la risposta generale del segnale porta modificazioni di proteine esistenti e per i peptidi anche l’induzione di nuova sintesi proteica.

Ormoni steroidei e tiroidei presentano:

• Rilascio delle cellule per diffusione semplice, per il trasporto in circolo sono legati a proteine di trasporto, hanno emivita lunga, la sede del recettore si trova nel nucleo principalmente (per ormoni steroidei anche nel citoplasma e alcuni anche sulla membrana), la risposta al legame recettore-ligando prevede per gli ormoni steroidei l’attivazione della trascrizione e la traduzione genica, mentre per gli ormoni tiroidei l’attivazione di geni per trascrizione e traduzione, la risposta generale del segnale porta l’induzione della sintesi di nuove proteine.

Esempi: ormoni peptidici insulina, paratormone; steroidei estrogeni, androgeni, cortisolo, aldosterone; catecolamine adrenalina e noradrenalina; ormoni tiroidei tiroxina.

Caratteristiche di solubilità

Dal punto di vista chimico tutti gli ormoni proteici e le catecolamine sono idrofili e lipofobi, quindi hanno solubilità diversa dagli ormoni steroidei e tiroidei, che invece sono lipofili e idrofobi. Gli ormoni idrofili hanno il sito recettoriale sulla superficie della cellula, mentre i lipofili all’interno della cellula; ormoni idrosolubili non richiedono mezzi di trasporto, i liposolubili sì, tranne l’aldosterone.

Proteine di trasporto: possono essere di due tipi: albumine, proteine generiche; globuline, proteine specifiche per tiroxina, corticosteroidi, testosterone-estrogeni. Solo l’ormone non legato al carrier (proteina) può entrare nelle cellule. Queste proteine hanno determinate caratteristiche: influenzano la velocità di clearance (epurazione) degli ormoni; hanno capacità di legame molto elevate rispetto alla concentrazione fisiologica, quindi sono in grado di legare l’ormone anche se è poco; la velocità di produzione di un ormone è determinata dal livello di ormone libero (non legato a proteine).