Endocrinologia

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Non esiste alcun esame di laboratorio basale o dinamico che permetta di effettuare con certezza

diagnosi differenziale

la fra le due principali forme di iperaldosteronismo primitivo, ovvero

Adenoma Iperplasia

l' e l' .

Pertanto questa viene affidata ai Test morfologici e morfofunzionali:

TC RMN

Tecniche d’immagine radiologiche: o dell'addome superiore

• Scintigrafia surrenalica iodocolesterolo

Tecniche d'immagine scintigrafiche: con

• Cateterismo vene surrenaliche

delle

•

SOSPETTO DIAGNOSTICO: Chi sottoporre a screening per iperaldosteronismo

Ipertesi con Potassiemia < 3.5 mEq/L e Potassiuria > 90 mEeq/die

• Potassiemia: 3,5-5 mEq/L Potassiuria: 30-90 mEq/die

Ipertensione resistente al trattamento

Pazienti con

• Ipertesi con marcata Ipopotassiemia indotta da diuretici (< 3.0 mEq/l )

• Pazienti con Incidentaloma surrenalico

• Bambini o giovani ipertesi con o senza storia familiare di ipertensione

• (indagare per iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi )

TERAPIA DELL’ALDOSTERONOMA

Terapia Chirurgica: surrenectomia monolaterale in laparotomia o laparoscopia

• Terapia Farmacologica:

• Antialdosteronici nel preintervento

• Ca antagonisti nel work up diagnostico: interferiscono meno con la secrezione di

• Aldosterone e Renina

IPERALDOSTERONISMO SOPPRIMIBILE CON GLUCOCORTICOIDI

CARATTERISTICA:

In condizioni normali:

Angiotensina II attiva la zona glomerulosa della corticale surrenallica a produrre

• aldosterone

ACTH attiva la zona fascicolata della corticale surrenalica a produrre cortisolo

•

mentre nell'Iperaldosteronismo sopprimibile con glucocorticoidi si ha:

Iposensibilità all'Ang II

• e conseguente



Ipersensibilità all'ACTH

•

L'iperaldosteronismo familiare di tipo I è caratterizzato dalla formazione di un gene chimerico

risultante da un processo di crossing-over ineguale, durante la meiosi, fra due geni con un’elevata

omologia di sequenza (95%), il CYP11B1 che codifica per l’enzima 11-ß idrossilasi ed il

CYP11B2 che codifica per l’enzima aldosterone sintetasi, localizzati entrambi in stretta

prossimità sul braccio lungo del cr. 8.

Il gene chimerico è il prodotto della fusione della regione regolatrice 5’ adrenocorticotropina-

sensibile del gene CYP11B1 con la sequenza 3’ del gene CYP11B2.

Il prodotto genico risultante è un enzima che catalizza la formazione di aldosterone e di steroidi

“ibridi” sotto il controllo dell’ACTH. In questo modo, nell’iperaldosteronismo familiare di tipo I

la formazione del gene chimerico si traduce in un’espressione ectopica dell’attività enzimatica

dell’aldosterone sintetasi anche nella zona fascicolata del surrene.

L'iperaldosteronismo familiare di tipo I viene anche chiamato Iperaldosteronismo

glucocorticoide-sensibile o Desametasone-sopprimibile in quanto la somministrazione di

quest'ultimo causa la soppressione della secrezione di ACTH grazie all'azione inibitoria dei

glucocorticoidi sull'asse.

IPERPLASIA SURRENALICA CONGENITA o Sindrome Adreno Genitale

Malattia AR, caratterizzata da sintomi a carico dell’apparato genitale provocati da eccessiva

secrezione di ormoni sessuali da parte della corteccia surrenale. Tale ipersecrezione deriva da

deficit parziale o totale di enzimi chiave della sintesi degli steroidi, con deviazione delle vie di

sintesi verso la produzione di androgeni, con difetti nella produzione degli altri ormoni

corticosurrenalici e quindi comparsa di sintomi del metabolismo glucidico e idrico-salino.

Mutazioni enzimatiche:

Deficit della 21-idrossilasi 90%

• β

Deficit 11 - idrossilasi

• α

Deficit 17 - idrossilasi

•

Tali mutazioni sono accomunate dalla ridotta produzione di cortisolo, che comporta l'aumento

dell'ACTH per mancata inibizione, importante stimolo che causa l'accumulo degli ormoni

prodotti a monte del blocco.

DEFICIT 21 Idrossilasi (Non rientra nelle Ipertensioni endocrine)

Mutazione più frequente che comporta:

Ridotta produzione di ormoni glucocorticoidi e mineralcorticoidi (→ ipovolemia)

• Aumento di androgeni (→ virilizzazione) per accumulo di 17-idrossi-progesterone

•

La 21 idrossilasi è nella via dei Mineralcorticoidi e dei Glucocorticoidi: "tutto su ormoni sessuali"

α

DEFICIT 17 idrossilasi α

17 idrossilasi: via di Glucocorticoidi e Ormoni sessuali

Caratterizzato da:

Riduzione di Glucorticoidi e Steroidi sessuali: Ipogonadismo con pubertà ritardata,

• amenorrea, infantilismo sessuale o genitali ambigui

Eccesso di mineralcorticoidi:

• Ipertensione arteriosa moderata o severa

• Ipopotassiemia

•

La somministrazione di glucorticoidi generalmente risolve l’ipertensione (Blocco dell'ACTH)

e il trattamento sostitutivo con ormoni sessuali può portare alla maturazione sessuale.

β β

DEFICIT 11 idrossilasi 11 idrossilasi: via di Mineralcorticoidi e Glucocorticoidi

Caratterizzata da:

Ipertensione arteriosa: ridotta conversione del deossicorticosterone in corticosterone con

• accumulo di desossicorticosterone (DOC), potente mineralcorticoide.

Ipopotassiemia

• Virilizzazione per accumulo di 17 idrossi-progesterone

• α β

DEFICIT 21 idrossilasi 17 idrossilasi 11 idrossilasi

IPERTENSIONE NO (Ipotensione) SI SI

VIRILIZZAZIONE SI NO SI

RIDUZIONE CORTISOLO SI SI SI

(Presupposto per Iperplasia) β α

Virilizzazione da Deficit di 21 e 11 idrossilasi (NO 17 idrossilasi):

E' causata dall'eccesso di androgeni durante la vita intrauterina, il quale interferisce sui fenomeni

di formazione dell’apparato genitale.

La virilizzazione alla nascita è evidente solo nelle femmine con:

le grandi labbra si saldano più o meno completamente in una formazione simile allo scroto

• il clitoride aumenta di dimensioni (ipertrofia clitoridea) sino ad assumere nei casi più gravi

• l’aspetto di un pene

le vie urinarie e la vagina possono riunirsi in una sola cavità (seno urogenitale) con un

• unico sbocco all’esterno, spesso alla base del clitoride.

Nei maschi non trattati o trattati inadeguatamente si ha nei primi anni di vita:

uno sviluppo precoce dei genitali esterni: pene di dimensioni superiori in relazione all’età

• con testicoli di proporzioni infantili

la comparsa di peluria pubica anticipata e una crescita accelerata.

•

Tutte queste modificazioni riguardano soltanto i genitali esterni; i genitali interni, invece,

(nell’uomo i testicoli e le vie spermatiche mentre nella donna, l’utero, le ovaie e le tube) non

vengono danneggiati da questo squilibrio ormonale e si sviluppano perciò regolarmente, in

accordo con il sesso genetico

PSEUDOIPERALDOSTERONISMO

APPARENTE ECCESSO DI MINERALCORTICOIDI

Il cortisolo ha la stessa affinità per i recettori glicocorticoidi e mineralcorticoidi ma in vivo è

privo di azione mineralattiva poiché il recettore mineralattivo è accoppiato ad un enzima,

β-idrossisteroido

11 deidrogenasi tipo 2

l’ che lo rende inattivo trasformandolo in cortisone.

In caso di alterazione di tale enzima per:

Alterazione strutturale da mutazione genica

• Saturazione da parte di elevati livelli di cortisolo (Sindrome di Cushing)

• Ridotta attività per eccessiva ingestione di liquirizia

•

il cortisolo, che circola a concentrazioni 100 volte maggiori e una affinità maggiore per il

recettore superiori a quelle dell’aldosterone, si lega al recettore ed assume proprietà mineralattive.

Sintomatologia:

Ipertensione arteriosa

• Ipopotassemia

• Renina, Aldosterone e altri mineralcoticoidi soppressi ("Fa tutto il cortisolo")

• Alterato rapporto Cortisolo/cortisone nelle urine

• Reversibilità con Desametazone

•

SINDROME DI LIDDLE

malattia AD che simula l'iperaldosteronismo causata da una mutazione genica che comporta una

attivazione costitutiva dei canali epiteliali del sodio (ENaC), a causa della

modificazione del canale che ne impedisce la degradazione da parte del sistema proteosomico

Sintomatologia:

Ipertensione

• Ipopotassemia

• Renina soppressa e Aldosterone basso o normale

• Insensibilità allo spironolattone, un antialdosteronico [Non è l'aldosterone il problema]

• Reversibilità con Triamterene , un inibitore specifico dei canali del sodio (diuretico)

•

MUTAZIONI DEL GENE DEL RECETTORE DEI MINERALCORTICOIDI

Il recettore mutato si autoattiva, anche in assenza di stimolazione da parte dell'aldosterone.

FEOCROMOCITOMA

Tumore che origina dalle cellule cromaffini del sistema nervoso simpatico e possiede la capacità

di sintetizzare e liberare catecolamine (ed altre sostanze in gran parte di natura peptidica)

Il tessuto cromaffine ha origine neuroectodermica:

la cellula comune che dà poi origine alle cellule del sistema nervoso simpatico e a quelle

cromaffini, è il simpatogonio SIMPATOGONIO

(simpatogonioma)

 

NEUROBLASTO FEOCROMOBLASTO

(neuroblastoma) (feocromoblastoma)

 

CELLULE GANGLIARI SIMPATICHE FEOCROMOCITA

(ganglioneuroma) (feocromocitoma)

FORME DI FEOCROMOCITOMA:

90% surrenalica

localizzazione

• 10% localizzazione extrasurrenalica (paragangliomi)

• 90% benigne

forme

• 10% forme maligne

• 90% sporadiche

forme

• 10% forme familiari*

•

*Tale concetto è stato ultimamente rivisto in seguito alla scoperta che alla base di ¼ delle forme

sporadiche sono in realtà presenti mutazioni germinali.

SINDROMI EREDITARIE DI FEOCROMOCITOMA

Le principali forme ereditarie di Feocromocitoma sono rappresentate da:

Sindrome di von Hippel-Lindau AD

• MEN tipo 2 AD

• Neurofibromatosi tipo 1 (raro)

• MEN tipo 1: molto raro, riportati poco più di 10 casi in letteratura

• Sindrome di Carney

•

Recentemente sono state descritte forme familiari di paraganglioma associato al Feocromocitoma

(Sindromi PGL 1 e PGL 4), anch’esse a trasmissione autosomica dominante.

Il Feocromocitoma familiare rispetto a quello sporadico:

insorge in età più precoce

• può essere bilaterale o multifocale

• tende a recidivare con maggior frequenza.

•

A seconda del diverso contesto sindromico il feocromocitoma può assumere connotazioni

cliniche diverse, che implicano differenti modalità di screening e di follow-up.

NEUROFIBROM