Endocrinologia

Andropausa: definizione

Andropausa è una sindrome clinica e biochimica caratterizzata da una riduzione dei livelli di testosterone associata all'avanzamento dell'età. Questa condizione, nota anche come ipogonadismo ad insorgenza tardiva, può determinare un significativo peggioramento della qualità della vita e compromettere il funzionamento di svariati organi.

Sinonimi

• Male climacteric
• Late-onset hypogonadism (LOH): Ipogonadismo ad esordio tardivo
• Sindrome da deficit di testosterone: Testosterone Deficiency Syndrome (TDS)
• Androgen decline in aging male (ADAM)
• Partial androgen decline/deficiency in aging male (PADAM)
• Deficit di testosterone

Nota sulla diagnosi clinica

La diagnosi clinica deve essere supportata da test biochimici che confermano l'ipogonadismo (segni, sintomi, questionari).

Sintomatologia

I sintomi sono spesso aspecifici e sfumati nel tempo e vengono valutati mediante anamnesi e questionari.

• Riduzione della libido: il sintomo più frequentemente associato all'ipogonadismo
• Disfunzione erettile
• Riduzione massa/forza muscolare
• Aumento della massa grassa
• Riduzione dei peli
• Ridotta densità minerale ossea/osteoporosi
• Ridotta vitalità/depressione dell'umore → Uomo stanco: controllo Testosterone e TSH
• Disturbi del sonno
• Diminuzione delle capacità cognitive

Nessuno di questi sintomi è specifico di uno stato di riduzione degli androgeni, ma la loro presenza fa sospettare un deficit di testosterone. I sintomi eventualmente presenti devono essere supportati dal riscontro di bassi livelli circolanti di testosterone.

Sintomatologia peniena presente

• Ridotta rigidità peniena
• Ridotta sensibilità peniena
• Aumento del tempo refrattario
• Minore frequenza delle erezioni notturne e mattutine
• Erezione ritardata
• Minore forza nell'eiaculazione
• Minore volume dell'eiaculato
• Diminuzione della velocità di picco sistolico

Fattori di rischio

• Malattie Metaboliche: Diabete, Dislipidemie, Sindrome Metabolica
• Malattie Endocrine: Ipogonadismo, IperPRL
• Malattie Cardiovascolari: Ipertensione
• Malattie Renali: Insufficienza renale
• Malattie Epatiche: Cirrosi epatica
• Malattie Iatrogene: Farmaci, Traumi, Chirurgia
• Malattie dell'apparato respiratorio: BPCO
• Malattie Neuropsichiatriche: Depressione, SM
• Malattie d'organo: Vasculopatie, IPP, Fibrosi
• Altre: HIV, Emocromatosi, Artropatie, ecc.

Farmaci

• Farmaci antiblastici
• Anticolinergici
• Diuretici
• Antiipertensivi Betabloccanti
• Anti H2 (cimetidina)
• Ormoni (antiandrogeni, LHRHa, cortisonici, ecc.)
• Psicofarmaci antidepressivi (neurolettici, ecc.)
• Dopaminoantagonisti (metoclopramide, ecc.)
• Antimicotici (ketoconazolo, ecc.)
• Altri (digitale, antidislipidemici, ecc.)

Modificazioni periferiche

• Diminuzione testosterone totale e libero
• Aumento SHBG
• Riduzione/assenza ritmo circadiano del testosterone
• Diminuzione dell'androstenedione
• Riduzione di DHEA surrenalico: ormone che si riduce maggiormente ma che non ha un'azione sulla sessualità
• Diminuzione inibina
• Alterazioni recettori androgeni e 5α-riduttasi
• Aumento attività aromatasica
• Riduzione della risposta all’hCG

Modificazioni centrali

• Alterazione tono opioide ipotalamico
• Riduzione della PRL
• Alterazione asincronismo della secrezione GnRH
• Tendenza all’incremento di LH e FSH
• Riduzione dell’ampiezza dei picchi di LH
• Riduzione della risposta all’LHRH
• Modificazione attività biologica di LH e FSH

Il parametro più largamente accettato per stabilire la presenza di ipogonadismo è la misurazione del testosterone totale sierico (prelievo tra le ore 07.00 e le 11.00).

Testosterone

Testosterone totale

Il testosterone totale è diviso in tre componenti:

• Libero (2%): Testosterone libero calcolato : Testosterone totale – SHBG – albumina
• Free Androgen Index : Testosterone / SHBG
• Testosterone legato ad albumina (38%)
• Testosterone legato alla SHBG (60%)

In caso di epatopatia, il testosterone totale diminuisce per riduzione della SHBG e dell'albumina.

Testosterone biodisponibile: Testosterone libero + Testosterone legato ad albumina (biologicamente attivo)

Testosterone totale:

• > 350 ng/dl (12.0 nmol/L): Livelli ottimali
• 230 – 350 ng/dl (8.0 nmol/L – 12.0 nmol/L): Livelli discreti
• < 230 ng/dl (8.0 nmol/L): Livelli scarsi
• Tra 8 e 12 nmol/L ("Zona grigia"): Se il livello di testosterone sierico è compreso tra questi valori, bisogna ripetere il dosaggio del testosterone totale con la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) al fine di calcolare il testosterone libero mediante dialisi d'equilibrio.
• Se il paziente è sintomatico, è bene fare la terapia sostitutiva.

Esami ematochimici

• Testosterone totale
• Testosterone libero calcolato e T. biodisponibile

Le misurazioni del testosterone libero o di quello biodisponibile dovrebbero essere prese in considerazione qualora il testosterone totale non sia diagnostico per ipogonadismo, in particolare nei soggetti obesi. Non esiste un cut-off universalmente accettato per il testosterone libero nella diagnosi di ipogonadismo. Tuttavia, un testosterone libero al di sotto di 225 pmol/L (65 pg/mL) può fornire un'ulteriore indicazione al trattamento sostitutivo.

• SHBG
• DHEAs, Inibina, Estradiolo
• LH e FSH sierico: La misurazione può fornire utili informazioni al fine di differenziare tra ipogonadismo primitivo e secondario
• Test dinamici: GnRH, hCG, clomifene
• Prolattina: È indicata qualora il testosterone sia inferiore a 5.2 nmol/l (150 ng/dl) o nel caso si sospetti un ipogonadismo secondario a iperprolattinemia
• TSH
• IGF-1
• PSA, Emocromo: Controllo della terapia per effetti collaterali

Terapia

Finalità: Ricostituire i livelli ormonali "normali" e "risolvere" i sintomi.

Hormone replacement therapy

Somministrazione di:

• Testosterone
• DHT
• DHEA
• Androstenedione
• hCG (in caso di richiesta fertilità da parte del paziente)
• Anti-estrogeni
• Inibitori dell'aromatasi
• SARMs (Modulatori selettivi del recettore androgenico)

Intervallo di tempo

• 3-6 mesi per libido e funzione sessuale, funzione muscolare, massa grassa
• Più di 6 mesi: Valutazione del miglioramento nella densità minerale ossea

Un insuccesso nel migliorare le alterazioni cliniche dopo un ragionevole intervallo di tempo dovrebbe suggerire la sospensione della terapia sostitutiva con androgeni.

Terapia con testosterone controindicata in:

• Cancro della prostata
• Cancro della mammella
• Poliglobulia

Terapia con testosterone

• Injection: T. enanthate/cypionate/propionate 250 mg ogni 2 o 3 settimane
• Vantaggi: Costo, flessibilità del dosaggio, affidabilità nella somministrazione
• Svantaggi: Iniezione, effetto "roller-coaster" (fluttuazione dell'umore/libido)
• Oral capsule: T. Undecanoate, Mesterolone, Fluoxymesterone, Methyltestosterone
• Vantaggi: Flessibilità del dosaggio, compliance
• Svantaggi: Tossicità epatica (meno per T. Undecanoate), effetti gastrointestinali
• Transdermal patch: Androderm, Testoderm, Testopatch
• Vantaggi: Applicazione facile, bassa tossicità, gamma e ritmo fisiologico
• Svantaggi: Costo, irritazione cutanea e dermatite allergica (più per Androderm)
• Transdermal gel: TOSTREX, Androgel, Testim, Testogel 50 – 100 mg giornalieri
• Vantaggi: Non visibilità, applicazione facile, gamma e ritmo fisiologico
• Svantaggi: Costo, potenziale trasferimento a donne e bambini
• Subcutaneous implants: Investigational Testosterone
• Mucoadhesive buccal system: Striant 30 mg due volte al giorno sopra l'incisivo
• Vantaggi: Non visibilità
• Svantaggi: Adesione e assorbimento, alterazioni del gusto, irritazione delle gengive

Goal of treatment

Raggiungere livelli fisiologici di testosterone con il minimo di effetti avversi, con la modalità di somministrazione più conveniente possibile per il paziente.

Treatment results

• 90% risoluzione della Libido
• 80% risoluzione Massa grassa
• 70% risoluzione Massa e Forza muscolare

Monitoraggio della terapia

• Valutazione clinica: Segni e sintomi
• Determinazione chimica clinica: Emocromo, assetto lipidico ed epatico, testosterone, ecc.
• Esami ormonali: PSA, ecc.
• Valutazione prostata: DRE, ecografia
• Valutazione densità minerale ossea: MOC
• Compilazione questionari: AMS, ADAM, ecc.

Raccomandazioni

• Nei soggetti con valori di testosterone da ipogonadismo, la somministrazione di T migliora la composizione corporea (riduzione massa grassa, aumento massa magra).
• Benefici secondari su forza e funzione muscolare, su disfunzioni metaboliche e cardiovascolari richiedono conferma da studi su larga scala.
• La densità ossea aumenta in corso di terapia sostitutiva con testosterone negli ipogonadici di ogni età; la valutazione della densità ossea è suggerita ogni 2 anni.
• La determinazione del testosterone è indicata in tutti gli uomini con osteopenia, disfunzione erettile e/o riduzione della libido.
• La valutazione di un uomo con disfunzione erettile e/o riduzione del desiderio sessuale dovrebbe includere una determinazione della testosteronemia.
• Soggetti con disfunzione erettile e/o riduzione del desiderio sessuale e documentato deficit di testosterone sono candidati alla terapia con testosterone.
• Esistono evidenze che suggeriscono un sinergismo terapeutico nell'uso combinato di testosterone ed inibitori della PDE-5 in ipogonadici o in eugonadici borderline.
• Il trattamento combinato dovrebbe essere considerato in pazienti ipogonadici con disfunzione erettile che non hanno tratto giovamento dal singolo trattamento.

Terapia con Testosterone inefficace → Terapia Testosterone + Inibitori della PDE

Molti componenti della sindrome metabolica (obesità, ipertensione, dislipidemia, alterata regolazione glucidica ed insulino-resistenza) sono presenti negli ipogonadici. Dal 20 al 64% degli obesi ha ridotti livelli di testosterone. Sindrome metabolica e diabete mellito tipo 2 sono associati a ridotto testosterone: il testosterone dovrebbe essere misurato in questi pazienti con sintomi suggestivi di deficit.

Il trattamento con testosterone è controindicato negli uomini con cancro della prostata o cancro della mammella o negli uomini ad alto rischio. Non è chiaro se un cancro della prostata localizzato di basso grado (Gleason score <7) rappresenti una controindicazione assoluta o relativa al trattamento con testosterone. Oggi non c'è evidenza conclusiva che la terapia con testosterone aumenti il rischio di cancro alla prostata o IPB. Il testosterone può stimolare la crescita tumorale ed aggravare i sintomi in uomini con cancro alla prostata avanzato/metastatico.

Gli ipogonadici (>45 anni) devono essere informati dei potenziali rischi/benefici della terapia con testosterone prima di iniziarla, nonché monitorizzati tramite PSA e DRE prima, a 3, 6 e 12 mesi e poi una volta l'anno per il rischio prostatico.

Uomini trattati con successo per cancro della prostata ed affetti da ipogonadismo sintomatico confermato sono potenziali candidati al trattamento sostitutivo con testosterone dopo un intervallo di tempo prudenziale, sempre che non ci sia evidenza clinica o laboratoristica di residuo tumorale.

Controindicazione al trattamento con testosterone anche negli uomini con eritrocitosi significativa (Ht > 52%) apnee ostruttive notturne severa, insufficienza cardiaca congestizia non trattate. La valutazione ematologica è indicata prima, a 3, 6, 12 mesi e poi una volta all'anno.

L'età non costituisce una controindicazione al trattamento con testosterone. La valutazione delle comorbidità individuali e dei potenziali rischi oltre che dei benefici del trattamento con testosterone è particolarmente importante nei soggetti anziani. La scelta della formulazione di testosterone deve coinvolgere medico e paziente correttamente informato. Le preparazioni a corta emivita sono preferibili all’inizio e nell’anziano.

Obiettivo terapeutico: Valori medio-bassi rispetto alla norma per l’adulto.

Conclusioni

La diagnosi di ipogonadismo ad esordio tardivo si basa sulla presenza di segni e sintomi e la persistenza di ridotti livelli sierici di testosterone. I benefici ed i rischi correlati alla terapia con testosterone devono essere chiaramente discussi con il paziente e la valutazione del rischio prostatico e degli altri fattori di rischio considerati prima di intraprendere il trattamento con testosterone.

La risposta al trattamento con testosterone dovrebbe essere regolarmente valutata. Se non compaiono miglioramenti, il trattamento con testosterone dovrebbe essere sospeso e il paziente studiato per le altre possibili cause della presentazione clinica.

"There is no doubt that testosterone treatment is helpful for many androgen-deficient men. Yet the condition remains under-diagnosed and undertreated, in large measure due to cultural attitudes and also by behaviours of the scientific community. By addressing the issues outlined above, I believe we will create the opportunity to allow more men to lead a full, satisfying, and loving life."

Diabete mellito (Prof.ssa Morano)

Il diabete mellito è una sindrome caratterizzata da iperglicemia secondaria ad un difetto di secrezione o di attività dell’insulina. L'iperglicemia a lungo termine provoca danni a vari organi: occhio, rene, sistema nervoso periferico, apparato cardiovascolare. I pazienti diabetici hanno un rischio di infarti pari al doppio di quello riscontrato nella popolazione normale, e sono maggiormente soggetti a reinfarto. La prevalenza del diabete in Italia è del 4.5%.

Classificazione eziologica

• Diabete tipo 1
  • Immuno-mediato
  • Idiopatico
• Diabete tipo 2
• Altri tipi di diabete
  • Difetti genetici della funzione delle cellule beta
  • Difetti genetici dell’azione insulinica
  • Malattie del pancreas esocrino
  • Endocrinopatie
  • Indotto da farmaci o composti chimici
  • Infezioni
  • Forme non comuni immuno-mediate
  • Altre sindromi genetiche
• Diabete gestazionale

Insole pancreatiche

Sono composte dal 60-80% di cellule beta, le quali producono insulina, un ormone proteico formato da due catene polipeptidiche, A e B, di 21 e 30 amminoacidi, connesse tra loro da ponti disolfuro; un terzo ponte è presente nella catena A. La sintesi è codificata da un singolo gene, posto sul braccio corto del cromosoma 11. L’insulina nasce come pre-pro-ormone, per poi subire diversi clivaggi: Pre-pro insulina → pro-insulina → Insulina + C-peptide.

Alcune caratteristiche biochimiche:

• Emivita: 3-5 minuti
• Degradazione: fegato, rene, placenta
• Concentrazione plasmatica media a digiuno: 10 μU/ml (71,5 pmol/l)

Nel diabete mellito

• Il pancreas diminuisce la secrezione di insulina.
• Il fegato aumenta la gluconeogenesi.
• Il muscolo utilizza meno efficientemente il glucosio.

Diabete di tipo 1

Una combinazione di:

• Predisposizione genetica: aplotipi HLA
• Fattori ambientali: virus, sostanze tossiche

Innesca un processo autoimmune che porta alla distruzione delle cellule beta, con conseguente iperglicemia.

Nello specifico:

• Predisposizione genetica: 95% dei soggetti con DM tipo 1 ha associazione con alleli DR3, DR4 dell’HLA (Cromosoma 6)
• Fattori ambientali:
  • Virus (Coxackie, Cytomegalovirus), latte vaccino
  • Sostanze tossiche: nitrosamine
• Fattori immunitari:
  • Presenza di anticorpi diretti contro antigeni insulari o anti-GAD (Glutamic Acid Decarboxylase)
  • IA-2 (Tyrosine-phosphatase 2)
  • ICA (Islet Cell Antibodies)

Quando insorge nell’infanzia, il DM tipo I ha generalmente un’evoluzione più rapida, mentre quando insorge nell’età adulta la progressione può essere più lenta.

Alterazioni metaboliche

• Glicemia: aumentata
• Glicogenolisi e gluconeogenesi: aumentate
• Attività della lipoproteinlipasi: diminuita
• Lipolisi e lipogenesi: aumentata e diminuita rispettivamente
• FFA, glicerolo e trigliceridi: aumentati
• VLDL e chilomicroni: aumentati
• Corpi chetonici: aumentati
• Catabolismo proteico: aumentato

Clinica

• Sintomi tipici: poliuria, frequenti risvegli notturni e rapido dimagramento
• 2-5 settimane tra comparsa di sintomi e diagnosi di certezza.
• Glicemia maggiore di 200 mg/dl accompagnata da glicosuria franca e spesso da acetonuria

Chetoacidosi

Si manifesta a seguito di peggioramento clinico progressivo o episodio infettivo intercorrente capace di accelerare l'espressione clinica della carenza insulinica. Rilievo occasionale di glicemia elevata in soggetti appartenenti a categorie a rischio di sviluppare diabete o con patologie che si associano a diabete tipo 1 (tiroidite, malattia di Basedow, vitiligine, ecc.).