Endocrinologia

Endocrinologia

• Anatomia e fisiologia del sistema endocrino;
• Meccanismo di azione degli ormoni;
• Fisiopatologia dei principali assi endocrini;
• Cenni principali di patologie e clinica: ipofisi e tiroide;
• Cenni principali di patologie e clinica: surrene e gonadi;
• Cenni principali di patologie e clinica dei dismetabolismi (osteoporosi, diabete, obesità, sarcopenia);
• Assi endocrini ed invecchiamento.

Anatomia e fisiologia del sistema endocrino

L’endocrinologia è quella scienza che studia il sistema endocrino, costituito dall’insieme delle ghiandole a secrezione interna, ghiandole endocrine, ossia quelle il cui prodotto viene direttamente immesso nel sangue. Tali prodotti prendono il nome di ormoni.

Una ghiandola endocrina (endo=dentro e crino=verso) è una ghiandola di origine epiteliale che secerne ormoni. Queste ghiandole sono prive del dotto escretore, quindi versano gli ormoni direttamente nel sangue e raggiungono così tutti gli organi e tessuti, a differenza delle altre ghiandole (esocrine) che, mediante appositi condotti, secernono i loro liquidi nelle cavità del corpo e agiscono localmente.

Le ghiandole endocrine sono complessivamente 7:

• L’asse ipotalamo-ipofisario;
• La tiroide;
• Le paratiroidi, posteriormente alla tiroide;
• Le surrenali;
• Il pancreas;
• Il testicolo nell’uomo;
• Le ovaie nella donna.

Meccanismo di azione degli ormoni

Un ormone (dal greco “mettere in movimento”) è un messaggero chimico che trasmette segnali da una cellula (o un gruppo di cellule) ad un’altra cellula (o altro gruppo di cellule). Tale sostanza ha il compito di modulare il metabolismo e/o l’attività di tessuti e organi dell’organismo, detti tessuti e organi bersaglio.

Gli ormoni possono avere diverse modalità di azione:

• Ormoni ad azione endocrina, secreti nel sangue, vengono poi trasportati mediante il circolo sanguigno alle cellule bersaglio;
• Ormoni ad azione paracrina, secreti nello spazio extracellulare e la cellula bersaglio è posta vicina alla zona in cui l’ormone stesso è rilasciato;
• Ormoni ad azione autocrina, hanno come bersaglio la stessa cellula che li ha secreti.

In base alla loro struttura chimica, gli ormoni possono essere invece classificati in:

• Ormoni peptidici o proteici, che vengono sintetizzati sotto forma di pre-ormoni e solo dopo una successiva modificazione divengono attivi (GH, TSH, PRL, LH, FSH, ACTH, PTH, insulina);
• Ormoni steroidei, che sono di natura lipidica e derivano dal colesterolo (corticosteroidi, mineralcorticoidi, androgeni, estrogeni, progesterone);
• Ormoni derivati da aminoacidi, o meglio composti chimici derivati dalla modificazione di aminoacidi che hanno caratteristiche comuni coi neurotrasmettitori (ormoni ipotalamici, ormoni tiroidei, catecolamine come l’adrenalina e la noradrenalina).

Percorso di un ormone: dalla ghiandola endocrina alla cellula bersaglio

L’ormone, una volta secreto dalla ghiandola endocrina di origine, intraprende un viaggio abbastanza lungo che lo porterà verso l’organo bersaglio sul quale eserciterà la sua azione principale. Esso si lega a proteine di trasporto specifiche e aspecifiche (albumina) che hanno il compito di accompagnarlo verso l’organo bersaglio.

Una volta giunto lì, l’ormone si lega al suo recettore: l’interazione tra l’ormone e il suo recettore avvia una serie di complesse reazioni chimiche a cascata che rappresentano l’azione dell’ormone stesso. Questo legame ormone-recettore è paragonabile a quella tra chiave e serratura.

Il recettore è una proteina che si lega con un fattore specifico definito ligando: il legame recettore-ligando causa nel recettore una variazione conformazionale in seguito alla quale si ha l’insorgenza di una risposta cellulare o un effetto biologico.

Il recettore ormonale si lega in modo specifico all’ormone e tale specificità rende una determinata cellula il bersaglio (target) di un determinato ormone tra i tanti che sono costantemente immessi in circolazione dalle varie ghiandole endocrine.

Nella struttura del recettore si osserva il dominio, regione in grado di riconoscere e legare l’ormone, e una regione specializzata deputata alla generazione di un segnale intracellulare che traduce il messaggio ormonale in risposte funzionali della cellula bersaglio.

I recettori si possono distinguere in:

• Recettori cellulari di superficie: in seguito all’interazione con ormoni si producono secondi messaggeri (AMP ciclico, Calcio²⁺) che regolano l’espressione genica, le funzioni metaboliche e la sopravvivenza delle cellule (es. insulina).
• Recettori intracellulari: citoplasmatici e nucleari. I complessi ormone-recettore si legano a sequenze del DNA e ne regolano l’espressione genica (si tratta prevalentemente di ormoni steroidei).

Asse ipotalamo-ipofisario

Situato al centro del cervello, regola il metabolismo idrico, la crescita, la lattazione e le funzioni della tiroide, del surrene e delle gonadi. Inoltre, collega ed integra funzionalmente il sistema nervoso a quello endocrino.

Gli ormoni sono sintetizzati e accumulati a livello dell’ipotalamo in vescicole nel corpo cellulare dei neuroni. Le vescicole contenenti l’ormone sono trasportate lungo i processi neuronali e vengono poi immagazzinate nell’ipofisi posteriore, dove l’ormone viene rilasciato sotto stimolo di feedback (lo stimolo che attraverso il sangue arriva all’ipofisi e segnala l’assenza o presenza di un determinato ormone): quando l’ormone è prodotto in difetto si parla di “feedback positivo”, per cui la ghiandola deficitaria segnala ad ipotalamo ed ipofisi tale mancanza e questi iniziano a produrre quel determinato ormone; quando la ghiandola periferica è disfunzionale e produce troppi ormoni c’è invece un “feedback negativo” che blocca la produzione ipotalamo-ipofisaria del rispettivo ormone.

Tutti i fattori prodotti dall’ipotalamo sono rilascianti, tranne il PRH che oltre ad essere fattore rilasciante è anche inibente, con funzione di blocco della secrezione di prolattina.

Molto importante da ricordare è il GnRH, un peptide ipotalamico che ha una duplice azione, cioè stimola l’FSH e l’LH contemporaneamente: questi ormoni stimolano entrambi le gonadi ma, in particolare, l’FSH stimola la follicologenesi (formazione di follicolo e ovocita) nella donna e la spermatogenesi nell’uomo; l’LH stimola invece la fase luteinica, quella che precede il ciclo mestruale (o la gravidanza se è avvenuta la fecondazione) nella donna, e la produzione di androgeni (testosterone) nell’uomo.

Tabella ormoni dell’ipofisi anteriore (adenoipofisi)

L’ipofisi è costituita, in percentuale, prevalentemente da cellule somatotrope (somatotropina-ormone della crescita GH, 22000), mammotrope (che secernono la prolattina-PRL, 23000), meno frequentemente da cellule corticotrope (secernenti CTH) e ancor meno frequenti le gonadotrope (secernenti gonadotropine) e le tireotrope (che secernono tirotropina-TSH).

Recettori ormonali

Una cellula che esprime un dato recettore ormonale è definita bersaglio (target). Il recettore ormonale è un recettore di membrana che può essere a un dominio trasmembrana (ad esempio quello dell’insulina, del GH e della PRL) o a sette domini transmembrana (ormoni peptidici quali ACTH, ADH, angiotensina, calcitonina, glucagone, ossitocina, paratormone, TSH, ecc).

Esistono inoltre gli ormoni liposolubili dotati di recettore nucleare, che quindi attraversano la membrana attraverso le proteine di trasporto citoplasmatiche e arrivano ad attivare il nucleo. Tra questi ricordiamo gli ormoni steroidei quali aldosterone, cortisolo, estradiolo, progesterone e testosterone.

• I recettori nucleari per gli ormoni steroidei interagiscono con le proteine HSP (heat shock proteins), proteine intermedie che mascherano l’ormone steroideo al rispettivo recettore. In pratica, queste proteine mascherano il dominio di legame del DNA al recettore: quindi la proteina si frappone e impedisce all’ormone steroideo di attivare lo steroid receptor elements (situati sul DNA) che servono per attivare l’effetto finale.
• I recettori nucleari per gli ormoni non-steroidei non interagiscono con le proteine HSP, ma si trovano legati al DNA in assenza di ormone ed eterodimerizzano con RXR.

Desensitizzazione recettoriale

Il legame recettore-ormone spesso provoca la rapida attenuazione della responsività recettoriale, che viene appunto definita desensitizzazione. Questo meccanismo di regolazione serve a desensitizzare il recettore, perché altrimenti ogni qual volta che arriva all’interno della cellula andrebbe ad attivare il suo recettore all’infinito, provocando così una continua produzione dell’ormone stesso con conseguente iperfunzione ghiandolare.

Questo meccanismo agisce con un disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore e una conseguente internalizzazione del recettore, che viene quindi nascosto all’interno della membrana citoplasmatica per cui l’ormone che passa nel circolo non vede il suo recettore e non vi si lega.

Questo fenomeno viene quindi definito down-regulation dei recettori totale, proprio perché caratterizzato da una ridotta sintesi di mRNA e di proteina.

Gli ormoni peptidici vengono sintetizzati sotto forma di Preproormone inattivi nel RE che includono una sequenza segnale, l’ormone e altri frammenti peptidici aggiuntivi. Un esempio può essere la Preproopiomelanocortina (POMC), costituita da 291 aminoacidi, che è il precursore della GDH.

Il preproormone transita poi dal RE al Golgi e nella vescicola secretoria, dove alcuni enzimi rilasciano i peptidi attivi, e infine avviene il rilascio dell’ormone nel citoplasma, con conseguente secrezione nello spazio extracellulare e circolazione.

Un aminoacido precursore per gli ormoni peptidici è la Tirosina, che va a costituire le catecolamine (dopamina, norepinefrina ed epinefrina) e gli ormoni tiroidei.

La maggior parte degli ormoni proteici hanno una breve durata (che va dai 3 ai 7 minuti), per cui agiscono rapidamente e vengono poi degradati: tra questi si ricordano l’ACTH, l’ormone paratiroideo (PTH), l’insulina, il glucagone, l’ADH, il TRH, il GnRH.

Sebbene questi possano essere degradati da proteasi circolanti, la tappa iniziale della principale via di degradazione degli ormoni peptidici è rappresentata dal legame dell’ormone con il recettore di membrana cellulare. Inoltre, la maggior parte di essi circola non legata a proteine specifiche, ma alcuni ormoni sono legati a proteine di trasporto del siero: tale legame costituisce un serbatoio circolante e aumenta l’emivita plasmatica, cioè la durata della loro vita.

Contrariamente agli ormoni proteici, quelli steroidei non sono immagazzinati nel RE e poi riversati nel Golgi e nelle vescicole, ma vengono secreti appena sintetizzati. Il loro precursore è il colesterolo e, dopo la secrezione in circolo, tali ormoni si legano a glicoproteine di trasporto prodotte dal fegato: le glicoproteine di trasporto rappresentano una riserva di ormone, protetto dal metabolismo e dall’eliminazione renale, che può essere rilasciato dalle cellule.

Così come per gli ormoni peptidici, anche in questo caso il sistema prolunga la vita plasmatica degli ormoni steroidei, tamponando gli incrementi di produzione ormonale ed andando a fornire ormoni quando la produzione diminuisce.

La piccola frazione di ormone steroideo libero, in equilibrio con quella legata, si lega ai recettori cellulari. La frazione libera viene anche metabolizzata, principalmente nel fegato, in derivati idrosolubili inattivi.

Le principali proteine di trasporto degli ormoni steroidei sono:

• La globulina legante cortisolo e progesterone (CBG);
• La globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG);
• La globulina legante la vitamina D (DBG).

Diabete

Anatomia del pancreas

Il pancreas è una ghiandola che si presenta come una combinazione tra una ghiandola esocrina ed endocrina: la parte esocrina è costituita da ghiandole responsabili della secrezione dei succhi digestivi all’interno dei dotti pancreatici e, di conseguenza, del tratto gastro-intestinale (insieme alla bile); circa un milione di isole di Langerhans sparse all’interno del corpo del pancreas, costituiscono il corpo cellulare del pancreas endocrino.

Le isole di Langerhans contengono sia le cellule β che producono insulina, che le cellule α che producono glucagone.

La porzione endocrina del pancreas è quella deputata al controllo glicemico. L’omeostasi glicemica è una bilancia tra la produzione di ormone insulina (ipoglicemizzante) e la produzione del glucagone (iperglicemizzante).

Si definisce diabete mellito un gruppo di malattie metaboliche dovute ad un difetto di secrezione e/o di azione dell’insulina, caratterizzate dalla presenza di iperglicemia e dalla comparsa a lungo termine di complicanze croniche a carico di vari organi, in particolare occhi, reni, nervi, cuore e vasi sanguigni.

La classificazione eziologica del diabete distingue due tipologie distinte:

• Diabete di tipo 1, forma prevalente nel bambino, è determinato dalla distruzione delle cellule β pancreatiche, nel 90% dei casi autoimmune e per il 10% idiopatica;
• Diabete di tipo 2, forma prevalente nell’adulto, si caratterizza per un difetto di secrezione insulinica associato ad insulino-resistenza, oppure un’insulino-resistenza associato ad un difetto relativo idiopatico di secrezione insulinica;
• MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young), forma intermedia di diabete ad esordio nella maturità dei giovani (intorno ai 25 anni o al di sotto).

Esiste poi il diabete gestazionale, ovvero una qualsiasi forma di alterata tolleranza ai carboidrati che insorge durante la gravidanza e, solitamente, regredisce da sola.

Qualsiasi forma di diabete può richiedere terapia insulinica in qualsiasi stadio della malattia ma l’uso di insulina, di per sé, non classifica il paziente.

Valori glicemici

A digiuno: 60-75 mg/dl.

Fase post-prandiale: 130-150 mg/dl.

Glicemia:

• Normale <100;
• Alterata 100-125;
• Diabete >126.

La tolleranza glucidica definisce la capacità dell’organismo di metabolizzare il glucosio. Si valuta con il test di tolleranza al glucosio (OGTT: oral glucose tolerance test).

Consiste nella somministrazione di un carico orale di 70g di glucosio che, nel soggetto normale, nel giro di un’ora raggiunge il picco, che corrisponde ad un valore < 150 per poi rimanere stabile nelle due ore successive ed abbassarsi in seguito.

Tale valore tende ad essere >150 nei soggetti che presentano un’alterata tolleranza al glucosio e si mantiene elevato oltre le 2 ore, superando anche i 200g, valore che porterà quindi ad una diagnosi di diabete.

L’ADA (American Diabetes Association) ha stabilito dei valori per la diagnosi di diabete:

• Valori di glicemia basale >126 mg/dl con un digiuno osservato di almeno 8 ore;
• Un livello di emoglobina glicosilata >6,5%;
• Valori di glicemia >200 dopo due ore da carico di glucosio.

Si parla, inoltre, di diabete quando durante un normale prelievo NON a digiuno, il soggetto presenta valori di glicemia basale superiori a 200 mg/dl.

Diabete di tipo 1

Si tratta di una sindrome da distruzione delle cellule β del pancreas, caratterizzata da una costante necessità di terapia insulinica.

• Rappresenta il 5-10% di tutte le forme di diabete;
• In Italia ha un’incidenza all’anno di 8/100.000 abitanti, tra cui principalmente nei bambini sotto i 15 anni;
• Ha una prevalenza (n° di casi in un determinato momento e luogo) molto bassa, circa lo 0.3% della popolazione.

Il diabete di tipo 1 è una malattia multifattoriale, in quanto le cause possono essere diverse, tra cui ambientali, immunologici e fattori genetici che insieme determinano una predisposizione del sistema immunitario a produrre autoanticorpi contro le cellule β pancreatiche, che determinano una distruzione delle stesse con una mancata produzione di insulina.

Questo porta ad iperglicemia o, nei casi peggiori, a chetosi dal momento in cui le cellule sono talmente distrutte da non produrre neanche una molecola di insulina: la chetosi porta ad una possibilità di coma.

Diabete di tipo 2

Si tratta di una sindrome da difetto di secrezione insulinica ed insulino-resistenza.

• Rappresenta la forma di diabete più frequente in Italia;
• Ha un’incidenza, prevalentemente nei paesi occidentali, di 1 caso su 1000 abitanti ogni anno, andando a colpire maggiormente i soggetti di età superiore ai 40 anni;
• Ha una prevalenza del 3-10% nei paesi occidentali e <1% nei paesi poveri.

Anche qui si tratta di una patogenesi multifattoriale, ma spesso si tratta di squilibri alimentari, fondati su un’alimentazione ricca di grassi, e di tutti quei fattori ambientali quali obesità e mancato esercizio fisico.

Questa forma di diabete si sviluppa inizialmente con un’insulino-resistenza per poi determinare un esaurimento del pancreas che secerne una quantità molto ridotta di insulina, causando l’iperglicemia.

Vi sono poi alcuni farmaci che sono in grado di aumentare i valori della glicemia e devono essere considerati nell’eziopatogenesi di un diabete secondario, il cosiddetto diabete iatrogeno.

• Fluorochinoloni;
• Farmaci antiretrovirali (es. quelli usati per l’HIV);
• Farmaci antinfettivi (es. Pentamidina), usati molto raramente oggi;
• Farmaci Betabloccanti, quelli più ampiamente utilizzati nelle cardiopatie;
• Tutti i farmaci Antipsicotici, di prima e seconda generazione, che sono in grado di aumentare la glicemia, così come le Statine che svolgono la medesima funzione;
• Farmaci ipolipidemizzanti, ad esempio la Niacina (o Acido nicotinico);
• Diuretici tiazidici;
• I vasodilatatori, come il Diazossido che però ormai non si usa quasi più in terapia medica;
• Le amine simpaticomimetiche come la dopamina e