Ematologia - Materiale completo

TERAPIA

- supporto trasfusionale con globuli rossi e piastrine

- chemioterapia (remissione completa quando blasti < 5%)

- profilassi meningea

- consolidamento remissione e chemio di mantenimento

- se recidiva —> trapianto allogenico di staminali emopoietiche

NB: nella forma Phil+ la proteina P190 è sensibile all’Imatinib, che viene combinato con la chemio. 13 di 43

SINDROMI MIELODISPLASTICHE

Anemia macrocitica o normocitica; possibile leuocopenia o piastrinopenia.

Disordine della cellula staminale emopoietica: anomala differenziazione e maturazione dei progenitori

emopoietici e un aumentato rischio di evoluzione clonale (fino alla leucemia mieloide acuta).

Condizione di emopoiesi inefficace che comporta citopenia nel sangue periferico.

Iposegmentazione nucleare nei granulociti neutrofili

Ipercellularità midollare

Megacariociti ipolobulati mononucleati

Sideroblasti ad anello: eritroblasti con mitocondri che accumulano ferro e si dispongono ad anello intorno al

nucleo.

STEP

- interessamento unilineare (anemie refrattarie)

- interessamento multilineare (citopenie refrattarie con displasia multilineare; in questo ambito si ha il

sottotipo specifico con sideroblasti ad anello)

- comparsa di blasti

Cancerogenesi multistep: accumulo di lesione pre-neoplastica che comporta l’espansione della staminale

emopoietica, poi accumulo di eventi genetici secondari che ne alterano la capacità di differenziazione

-

Anemia refrattaria con eccesso di blasti tipo 1 se blasti >5% nel midollo

- tipo 2 se 10-19%

- se invece >20% —> leucemia mieloide acuta

ALTERAZIONI CROMOSOMICHE

Chr 5, 7 e talvolta anche altri

Soprattutto geni regolatori epigenetici (TET2, DNMT3A, ASXL1) e implicati nello splicing dell’RNA (SF3B1,

SRSF2)

• Sindrome del 5q-

Piastrine normali o addirittura aumentate

Nel midollo megacariociti ipolobulati

Delezione delle braccia lunghe del chr 5 —> aploinsufficienza di questi geni, ovvero mancanza di

uno dei due alleli, e quindi espressione ridotta delle proteine codificate da quei geni; è una

delezione; questo basta a trasformare la cellula (effetto dose-dipendente).

Farmaco Lenalidomide.

• Anemie refrattarie con sideroblasti ad anello

• Leucemia mielomonocitica cronica

C’è sia un difetto di maturazione a livello di una o più linee, sia un’eccessiva proliferazione a livello di

altre linee: si ha eccessiva proliferazione di monociti e anemia o piastrinopenia.

TERAPIA

- trasfusione eritrociti concentrati o piastrine

- stimolazione midollare con fattori di crescita emopoietica: farmaci sub-intensivi come la 5-azacitidina

(interferisce con la metilazione del DNA)

- chemioterapia

- trapianto allogenico fino a 60-65 anni, quindi non applicabile nella maggioranza dei pz —> ci si limita a

rallentare la progressione della malattia e ad interferire con essa.

GENI MUTATI NELLE SINDROMI MIELODISPLASTICHE

SF3B1, un fattore di splicing, nell’anemia refrattaria con sideroblasti ad anello.

Se il fattore di splicing è mutato, lega l’RNA più a monte e anziché tagliare esattamente in corrispondenza

della giunzione esone-introne, taglia un po’ dopo e lascia dentro una parte di introne. Il fattore di splicing

opera su centinaia di geni a valle e se taglia in maniera non corretta, l’RNA può essere mutato per un

meccanismo di frame-shift. Quindi un fattore di splicing mutato può portare ad un’abnorme espressione

deficitaria di decine di altri geni a valle.

Esistono farmaci che agiscono inibendo i fattori di splicing mutati. 14 di 43

MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE

Si distinguono in Phil + e Phil-

POLICITEMIA VERA

Hb alta —> DD con le condizioni di eritrocitosi

EMOPOIESI regolata da eritropoietina, prodotta dal rene; non è continua, ma dipende dall’ossigenazione,

che regola un sistema formato da tre proteine: HIF, VHL e PHD (prolin-idrossilasi).

Normossia: PHD ha O2 per ossidare HIF, HIF idrossilato è degradato da VHL e non media la

trascrizione del gene per epo perché HIF è distrutto.

Ipossia: l’organismo ha bisogno di più globuli rossi, quindi più epo; avendo poco O2 la PHD

non può idrossilare HIF, che non viene degradato e migra nel nucleo e si lega all’altra

subunità HIF —> il complesso media la trascrizione di un complesso di geni, tra cui epo.

Quando arriva epo, essa si lega al recettore e lo attiva, che a sua volta attiva JAK2 che

fosforila il recettore stesso, che si ancora a STAT; STAT viene fosforilato, dimerizza e migra

nel nucleo e media la trascrizione di geni.

Se ci sono mutazioni di JAK2 (come nella policitemia vera) il meccanismo resta attivo

costitutivamente, indipendentemente dall’arrivo del ligando.

- ACQUISITE: si sviluppano nel corso della vita; primitive (problema nel midollo) o

ERITROCITOSI secondarie (midollo sano, ma qualcosa agisce su di esso e porta a maggiore

produzione di globuli rossi)

- EREDITARIE: rarissime; primitive o secondarie (mutazione di PHD, HIF, VHL o

emoglobinopatie con alta affinità per O2)

Patologia rara; età mediana di diagnosi è maggiore di 60 anni.

JAK2

Legata alla mutazione di (di solito amminoacido V617F esone 14 mutazione puntifomre, ma è

possibile anche esone 12 con duplicazioni o delezioni).

JAK2 è una tirosin-chinasi.

CLINICA

HB alta

Sintomi vasomotori (formicolio mani e piedi, mal di testa, ronzio alle orecchie, acufeni) per danno al

microcircolo + complicanze vascolari (emorragie e più spesso trombosi); possibile rubeosi del volto,

splenomegalia, prurito acquagenico.

DIAGNOSI

- mutazione JAK2

- Hb alta

- cellulari aumentata alla biopsia ossea e iperplasia trilineare

- epo bassa perché la sintesi è bloccata per feedback negativo

- crescita spontanea colonie eritroidi

Nella biopsia ossea di solito non c’è fibrosi (al massimo di grado 1) —> DD con mielofibrosi

Accertamenti di primo livello: emocromo, epo, emogas arterioso (per escludere problema di ossigenazione

polmonare che porta ad eritrocitosi secondaria) e venoso (per escludere emoglobinopatie), ricerca

mutazioni JAK2 e valutazione del ferro.

TERAPIA

pz basso rischio: < 60 anni, no trombosi —> salasso per tenere ematocrito <45%, aspirina basso

• dosaggio

pz alto rischio: > 60 anni o trombosi precedente —> terapia citoriduttiva con idrossiurea; novartis (JAK

• inibitore)

ERITROCITOSI ACQUISITE SECONDARIE: indotte da ipossia (patologia polmonare BPCO o eritrocitosi da

fumo o apnee notturne o ipertensione con stenosi arteria renale) oppure dovute ad inappropriata

produzione di eritropoietina (tumore, doping). 15 di 43

TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

Piastrine alte; malattia rara, colpisce più le donne, età mediana di insorgenza 50-60 anni.

MEGACARIOCITOPOIESI regolata dalla TPO trombopoietina, prodotta principalmente a livello epatico.

La maggior parte delle piastrine stanzia nella milza (1/3). La via di trasduzione è

ancora una volta JAK-STAT. TPO lega il suo recettore MPL, che dimerizza e

attiva JAK2, che fosforila STAT, che dimerizza, va al nucleo e media la

trascrizione di geni.

Si ha aumento di piastrine in:

- piastrinosi primitive (trombocitemia essenziale, policitemia vera, mielofibrosi primaria, LMC, 5q-)

- piastrinosi reattive o secondarie

- trombocitemie ereditarie, molto rare

Quindi bisogna escludere situazioni di infezione-infiammazione, carenza di ferro e tumori —> anamnesi,

VES e PCR, valutazione ferro corporeo e sangue occulto feci, marker neoplastici.

PATOGENESI

Mutazione di JAK2 50-60%, anche qui la V617F (no esone 12!)

• CARL 1/3 dei pz, inserzioni o delezioni (tipo 1 o 2) che alterano il metabolismo del calcio

• MPL 5-10%, amminoacido più frequentemente mutato è W515

• pz tripli negativi (hanno probabilmente altre mutazioni ancora da individuare)

•

CLINICA

Pz normali, al limite problemi legati al microcircolo; oppure esordio per complicanza vascolare trombotica o

emorragica (molte piastrine ma funzionano male; > 1 milione); possibile splenomegalia (non presente nella

policitemia vera!)

DIAGNOSI

- piastrinosi

- proliferazione linea megacariocitaria alla biopsia ossea

- escludere altre patologie

- marcatore clonale

- mutazione JAK, CARL, MPL (ma non sempre)

DD policitemia vera ha aumento Hb

• mielofibrosi primaria ha screzio mieloide: cellule immature mieloidi nel sangue periferico; inoltre

• fibrosi alla biopsia ossea e splenomegalia

LMC chr Philadelphia e con analisi citogenetica si trova BCR/ABL

• sindromi mielodisplastiche hanno alla biopsia ossea i segni di mielodisplasia + 5q- si esclude con

• analisi citogenetica

Può evolvere verso la mielofibrosi o verso la leucemia acuta, ma il rischio è più basso rispetto alla

policitemia vera; l’aspettativa di vita è abbastanza buona, mentre per la policitemia è meno buona.

TERAPIA

- basso rischio: < 60 anni, no eventi vascolari, piastrine < 1 milione —> antiaggregante con aspirinettaa

100mg/die

- alto rischio —> trattamento citoriduttivo con idrossiurea (ben tollerato ma complicanze a lungo termine),

interferone (non è un chemioterapico, ma è mal tollerato anche se ha meno complicanze a lungo

termine), anagrelide

JAK2 inibitore si usa solo nella policitemia vera 16 di 43

MIELOFIBROSI PRIMARIA

60-70 anni.

Geni mutati JAK2 V617F è la più frequente

• CARL

• MPL

• pz tripli negativi

•

Il pz non è asintomatico come nelle altre due!

- sintomi sistemici: calo peso, sudorazione, febbre, prurito

- splenomegalia

- Hb di solito bassa perché il midollo fibrotico funziona male

- piastrine e leucociti a volte alti (è una malattie mieloproliferativa) a volte bassi (se prevale la fibrosi e il

midollo funziona male)

- screzio blastico: elementi immaturi nel sangue periferico sia linea eritroide che mieloide + a volte

autoimmunità associate

- alla biopsia ossea megacariociti atipici e fibrosi midollare

- aumento LDH

- dacriociti: eritrociti a lacrima, tipici delle situazioni con fibrosi midollare

- cluster densi di megacariociti (invece nella trombocitemia sono lassi)

- frequente la complicanza evolutiva leucemica —> unica mieloproliferativa in cui si fa il trapianto

- aspettativa di vita molto ridotta

PROGNOSI E TERAPIA -

Si usa lo score IPSS che valuta età > 60 anni

- Hb < 10

- globuli bianchi

- balsti

- sintomi sistemici

e in base al rischio si attuano strategie diverse; il trapianto si fa solo ad alto rischio (trapianto: aspettativa di

vita di 135 mesi).

GENI MUTATI NELLE MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE

JAK2