Ematologia

SINDROMI MIELODISPLASTICHE (MDS)

Gruppo eterogeneo di neoplasie clonali che interessano la cellula staminale e determinano una crescita alterata dei progenitori e un'incapacità della maturazione (blocco maturativo).

I progenitori emopoietici vengono stimolati alla crescita ma non raggiungono la maturazione completa perché sono caratterizzati da dismorfismi che li portano in contro ad apoptosi intramidollare.

Questa emopoiesi inefficace coinvolge una o più linee cellulari, quindi può determinare citopenie (anemia, piastrinopenia, neutropenia) a livello periferico contemporaneamente a un midollo fortemente cellulato con anomalie funzionali dei progenitori, una relativa incapacità di maturazione completa degli stessi, e una propensione alla trasformazione leucemica acuta per l'accumulo di danni genetici e molecolari.

EPIDEMIOLOGIA

In Europa abbiamo ogni anno circa 25.000 nuovi casi e l'incidenza stimata è di circa 4-5 casi/100.000 abitanti per anno.

Parte di un clone cellulare di un fenotipo neoplastico; hanno prognosi molto variabili: possiamo passare da forme con aspettative di vita superiori a 10 anni a forme che lasciano solo 4-5 mesi di vita.

Tipicamente la patogenesi è multistep e multifattoriale, esistono molte cause possibili.

• Mielodisplasie secondarie ad agenti ambientali (ad oggi le più studiate): 30% dei casi, prognosi sfavorevole. Possono essere cancerogeni professionali (es. benzene) o farmaci come gli antiblastici (danno genotossico).
• Mutazioni genetiche gain/loss of function
• Disregolazione angiogenesi
• Coinvolgimento dei processi apoptotici: l'eccessiva apoptosi è il link tra il midollo ipercellulato e le citopenie periferiche. Le cellule displastiche che popolano il midollo vanno incontro ad apoptosi precoce sia per via estrinseca che intrinseca, facendo sì che solo un numero esiguo di cellule sia immesso in circolo
• Patogenesi a carattere immunologico
• Alterazioni della cellula

staminaleo Modificazioni epigenetiche

Mentre nelle leucemie acute de novo le anomalie genetiche più frequenti sono soprattutto le traslocazioni, conformazione di geni ibridi, nelle sindromi mielodisplastiche troviamo tipicamente anomalie del cariotipo, cometrisomie, monosomie, o delezioni, tra le più frequenti:

• delezione del braccio lungo del chr 5: trattabile con lenalidomide
• monosomia del chr 7, trisomia dell’8, perdita del cromosoma Y (fenomeno tipico dell’invecchiamento)

È frequente il riscontro di cariotipi complessi, cioè che presentino 3 o più anomalie, quindi un danno genetico molto esteso. 83Ematologia – Vale G.→ (slide) la caratterizzazione delleanomalie cariotipiche è estremamente importante sul piano prognostico:

CLASSIFICAZIONE WHO 2016

1. Mielodisplasia di una singola linea emopoietica
2. Mielodisplasie con sideroblasti ad anello (MDS-RS): eritroblasti con depositi di Fe mitocondriale intorno al nucleo, evidenziabili con

colorazionePerls. Possono avere una o più linee emopoietiche interessate sulla base del danno genetico. Sono definiti morfologicamente quando i sideroblasti sono >15% della cellularità del midollo. Se compresi tra 5 e 15% si parla di mielodisplasia solo se viene dimostrata la presenza di una mutazione del gene SF3B1: prognosi abbastanza buona, trattamento con farmaco specifico che inibisce trasduzione TGFβ, Luspatercept- Mielodisplasie con più di una linea emopoietica displastica (senza sideroblasti ad anello)- Mielodisplasie con eccesso di blasti: forme più gravi che vanno verso la leucemia acuta (ricordare che per la diagnosi di LMA blasti devono essere ≥20%)- Mielodisplasie identificate per la presenza di un'alterazione cromosomica (es. del 5q)- Mielodisplasie che non rientrano nelle classificazioni suddette- Citopenia refrattaria dell'infanzia: entità provvisoria, estremamente rara e trattata immediatamente col

trapianto(≠adulti)

PRESENTAZIONE CLINICA DELLE MIELODISPLASIE: pancitopenia periferica→ Anemia macrocitica iporigenerativa: 80% dei pz, di cui il 52% con valori Hb<10g/dl. DD anemia megaloblastica(nelle MDS abbiamo macrociti ma non megaloblasti)Sintomi anemia: astenia, pallore, anoressia. La gravità è piuttosto evidente, tanto che si richiedono delle trasfusionidi globuli rossi concentrati che hanno degli intervalli diversi, perché le malattie sono eterogenee.Può portare a incremento del rimodellamento cardiaco con rischio di scompenso. L’anemia cronica è associata ad undeclino delle funzioni fisiche particolarmente evidente in quanto l’età media dei pazienti (in Italia) è di 74 anni: >rischio decadimento cognitivo e cadute a causa dell’anemia severa.→ neutropenia (50-70%): predisposizione infezioni batteriche e fungine. Neutropenia grave (<800 neutrofili) solonell’11% dei casi.

piastrinopenia: più raramente, 1/3 dei casi. Può indurre vari fenomeni emorragici come petecchie, ecchimosi edematomi.

DIAGNOSI

Obbligatori per la diagnosi: striscio di sangue periferico (GR alterati e talvolta piastrine giganti, neutrofili spessoialini = senza granuli) + agoaspirato del midollo con colorazione Perls (per il ferro nei sideroblasti) + citogenetica

Parametri diagnostici:

• Presenza e numero delle linee emopoietiche displastiche >10%: displasia cellulare = alterato
• Valutazione morfologica aspetto morfologico dei progenitori emopoietici non corrispondente con lo stadio maturativo.
• Al M.O. Le linee emopoietiche displastiche possono essere quella eritroide (80%), granulocitaria edell'aspirato megacariocitica. Abbondanza di figure apoptotiche.
• midollare(≠BOM!!!) Percentuale dei blasti midollari, cioè delle cellule già leucemiche

Parametri diagnostici e prognostici:

• Anomalie citogenetiche 84

Ematologia - Vale G. - Importanza

La diagnosi, proprio perché si tratta di pazienti anziani, è spesso tardata, e talvolta non viene nemmeno considerata così grave. Le forme precoci possono essere asintomatiche e la condizione patologica può essere scoperta durante un esame di routine.

Sospetto clinico: paziente anziano con anemia macrocitica e magari un'altra citopenia. Anamnesi familiare e lavorativa (benzene e radiazioni ionizzanti), precedenti radio/chemioterapia -> DD: carenza di folati e vitamina B12, ipotiroidismo, infezioni da HIV e epatiti virali (possono indurre pancitopenia e anemia ma con caratteristiche diverse), IBD, anemia microcitica, anemia delle malattie croniche -> indagare tutto l'assetto del ferro, le vitamine (compresa anche la B6), dosare l'EPO endogena (la sierica potrebbe essere abnormemente diminuita per insufficienza renale, oppure aumentata nella mielodisplasia di lunga durata, come meccanismo di compenso).

Cause di anemia dell'anziano

1. (over 65): in circa 1/3 di soggetti non se ne riconosce una causa, ed è in questo gruppo che si presenta la quasi totalità delle MDS;
2. 1/4 dei pazienti ha anemia correlata ad un'infezione cronica;
3. altre cause di anemia: insufficienza renale, grave carenza di B12, folati o ferro.

Ricapitolando:

Obbligatori per la diagnosi: striscio di sangue periferico (GR alterati e talvolta piastrine giganti, neutrofili spessoialini = senza granuli) + agoaspirato del midollo con colorazione Perls (per il ferro nei sideroblasti) + citogenetica

Consigliati: BOM, immunofenotipo dei precursori midollari, NGS per le mutazioni somatiche.

BOM: indicazione su: - cellularità del midollo, - topografia delle cellule emopoietiche, - presenza di fibrosi (→ prognosi peggiore!), - presenza di componenti non emopoietiche come cellule epiteliali (metastasi)

Generalmente si preferisce evitare questo esame in pazienti troppo anziani.

Se il paziente è

giovane possiamo anche fare delle indagini genetiche più accurate per escludere anemie tipo quella di Fanconi. Nei pazienti con meno di 70 anni deve essere fatta una tipizzazione HLA in vista del trapianto.

Striscio di sangue periferico e agoaspirato:

• sangue periferico midollo - Globuli neutropenia Granulociti: ialini (non hanno granuli), possono avere
• bianchi monocitosi (CMML = leucemia mielomonocitica cronica)
• cellule pseudo-Pelger-Huët: neutrofili con nuclei alterati, talvolta anche circolari
• PMN con granuli ridotti o senza granuli
• Mieloblasti
• Difetti funzionali PMN (non visibili al microscopio) difagocitosi e chemiotassi

Ridotto numero di CD4+ (Th2)

Piastrine Trombocitopenia megacariociti di dimensioni ridotte oppure normali

Piastrine giganti (del5q) senza granuli ma mononucleati o con nuclei dispersi. Possono

Difetti funzionali esserci anche

alterazioni citoplasmatiche–eritrociti: Eritroblasti precursori enormi con frammenti nucleari nel–segni di Anisopoichilocitosi citoplasma, cellule plurinucleate, talvolta con forme–diseritropoi Punteggiatura basofila alterate, ponti internucleari.–esi Sideroblasti ad anelloÈ molto importante riconoscere questi aspetti citologiciperché il midollo displastico morfologicamente dichiara ladiagnosi.

Citogenetica:– Aiuta nella DD dimostrando la monoclonalità dellamalattia e fornisce informazioni prognostiche– Permette di identificare le regioni del genomainteressate e il tipo di alterazione– Può contribuire all’identificazione di entità biologiche ecliniche specifiche

Le anomalie citogenetiche possono essere isolate oppureassociate a un cariotipo complesso (≥3 alterazioni) oppure→