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maturazione Ag-dipendente

La avviene in 2 fasi, cioè la e

Ontogenesi dei Linfociti B

maturazione Ag-indipendente . livello midollare linfociti derivano da una

La avviene a : i

maturazione Ag-indipendente

comune cellula staminale commissionata in senso linfoide in grado di dare origine a cellule

indirizzate in senso T e B-linfocitario

.

La prima fase maturativa prevede la formazione del Pro-B caratterizzata dalla presenza di alcuni

marcatori specifici , cioè , nel nucleo,

TdT o terminal-desossinucleotidil-transferasi DNA polimerasi

individuate mediante Ab monoclonali , cioè gli

molecole glicoproteiche di superficie Ag di classe

proteina trans-membrana specifica di tutte le

, che è una

di differenziazione CD19 e CD72 CD34

cellule staminali .

Poi si forma il Common B con comparsa del associato ai marcatori predetti, la fase Pre-B

CD10

con comparsa del , mentre CD10 e TdT sono quasi del tutto scomparsi, poi si ha la fase B-

cCD22

Precoce o Immaturo con persistenza del CD22 e CD19, definitiva scomparsa del CD10, CD34 e

TdT. organi linfoidi periferici linfonodi, milza,

La avviene negli , cioè

maturazione Ag-dipendente

tessuto linfatico dell’apparato digerente (tonsille, appendice, placche di Peyer...).

La prima fase prevede la formazione del Linfocita B-Intermedio che esprime sulla superficie le

IgM e IgD, poi si forma il Linfocita B-Maturo che esprime anche IgG e IgA, , , può

CD19 cCD22

trasformarsi direttamente in Plasmacellula Matura o attraverso le fasi centroblasto, centrocito e

immunoblasto.

plasmacellula matura enorme quantità di Ig nel citoplasma +

La presenta una ed è per il CD38,

CD78 e HLA-DR.

linfociti B maturi attivati da Ag

Alcuni , assumono le caratteristiche di linfocito B memoria che

resta in uno stato di quiescenza in attesa di essere riattivato da un nuovo stimolo Ag

.

3 fasi midollare timica periferica

La avviene in , cioè , e .

Ontogenesi del Linfocito T marcatori aspecifici

Nella si forma il Pro-T che presenta dei , cioè , ,

Fase Midollare TdT HLA-DR

studiando le bande

tecniche biomolecolari

, , , per cui per individuarle si ricorre a

CD34 CD7 cCD3

di riarrangiamento delle sequenze geniche responsabili della formazione del recettore della

cellula T specifico per il linfocita T

(T cell-receptor) che è (appartiene alla superfamiglia delle Ig).

linfociti midollari migrano nelle aree sottocapsulari del timo

Nella i realizzando la

Fase Timica

fase Pre-T o Pretimocitica o Timocito Immaturo con espressione del che è specifico di

CD5

questa fase maturativa.

linfociti passano nella regione corticale del timo

Poi i costituendo il Timocito Comune o

Corticale con espressione del CD1 che è specifico di questa fase maturativa e coespressione di

linfociti T-helper inducer T-

CD4 e CD8 che sono importanti per il riconoscimento dei e

suppressor citotossici .

Solo una piccola % di timociti corticali va incontro a maturazione completa che avviene nella Fase

con formazione del Timocito Maturo o Midollare che può esprimere un fenotipo CD4+

Periferica linfociti T-helper inducer linfociti T-suppressor

caratteristico dei , oppure CD8+ caratteristico dei

citotossici .

linfociti T maturi superficie T cell receptor media la

esprimono l’sCD3

Inoltre, i di che è un che

trasduzione di vari segnali di funzione cellulare funzione media

e il CD28 detto di perché

alcune attività biologiche cellulari . Th1 Th2 intervengono nei processi immunitari

I linfociti Th sono distinti nelle sottoclassi e che .

linfociti Th1

I mediano la , producono , ,

risposta cellulo-mediata fagocita-dipendente IL-2 IFN-γ

e . I linfociti Th1

TNF-β Ab opsonizzanti o fissanti il complemento stimolano la proliferazione dei

, , la e

linfociti T dopo contatto Ag attivano i macrofagi citotossicità cellulare Ab-dipendente inducono

linfociti Th1 attivati

. I esprimono il LAG-3 (Lymphocyte Activation Gene

resistenza alle infezioni

3) che appartiene alla superfamiglia delle Ig.

linfociti Th2

I mediano la , producono ,

risposta umorale fagocitaria-indipendente IL-4, 5, 6, 10, 13

esprimono il CD30 (recettore TNF).

TH0

Esiste anche la sottoclasse dotata di caratteristiche intermedie a Th1 e Th2. 9

Alterazioni Quantitative dei Granulociti

Alterazioni Quantitative dei Granulociti

Le sono rappresentate da alterazioni numeriche in

(leucocitosi) o (leucopenia).

eccesso in difetto alterazioni morfologiche e numeriche

Ricordiamo anche la reazione leucemoide caratterizzata da ,

> granulociti presenza nel sangue periferico di elementi cellulari immaturi

cioè si ha un con ,

soprattutto neutrofili simulando quello che accade in alcune leucemie

, .

infezioni broncopolmoniti TBC meningite meningococcica

Cause

Le principali sono le , come le , , ,

neoplasie

intossicazioni da metalli pesanti carcinomi sarcomi plasmocitoma morbo di

, , cioè , , ,

emorragie gravi emolisi rapida

Hodgkin maggiore stimolazione midollare agiscono

, ed con ..., che

direttamente sul midollo pareti del microcircolo

e sulle .

> dell’attività fosfatasi alcalina leucocitaria assenza del

laboratorio

In si nota un della (PAL),

cromosoma Ph reazione leucemoide differenziandola dalle

, che consentono di fare diagnosi di ,

forme leucemiche vere e proprie iperplasia della serie

. L’

esame morfologico del M.O. evidenzia

mieloide senza anomalie maturative importanti .

Leucocitosi

Leucocitosi > del n° dei leucociti valori ematici > 10000-

si verifica in seguito all’

La con

3

11.000/mm di sangue > 10 × 10 /l

3 9

, cioè (v.n. = 4000-10000/mm ).

leucocitosi > assoluto dei globuli bianchi neutrofili eosinofili basofili linfociti

La è un , cioè , , , e

monociti .

Neutrofilia leucocitosi più frequente neutrofili rappresentano il 60-

La è la , considerando che i

70% dei globuli bianchi > dei valori > 9,5 × 10 /l

9

, caratterizzata da un .

In genere si tratta di una neutrofilia reattiva o secondaria a:

infezioni acute batteriche fungine micobatteriche

− , , .

contatto con stimoli fisici caldo colpi di calore elettroshock

− : , , ...

necrosi dei tessuti ustioni infarti ematomi

− da , , .

farmaci e sostanze chimiche corticosteroidi adrenalina anestetici litio piombo mercurio

− : , , , , , ..

emorragie acute emolisi acuta reazioni trasfusionali pz splenectomizzati

− , , , ...

neoplasie maligne carcinoma gastrico renale polmonare

− : , , ...

neutrofilia ereditaria e congenita orticaria familiare da freddo

− : ...

Eosinofilia n° eosinofili nel sangue periferico è > 0,6 × 10 /l

L’ 9

si realizza quando il .

Cause

Tra le principali di eosinofilia abbiamo:

malattie allergiche asma rinite allergica orticaria

− : , , ...

infezioni da parassiti, batteri, miceti

− ...

dermatiti eczema psoriasi dermatite erpetiforme

− : , , ...

malattie del collagene immunocomplessi AR LES vasculiti sclerodermia

− e da : , , , ,

dermatomiosite .

immunodeficienza Graft versus host disease

− : ...

neoplasie linfoma cutaneo a cellule T LAM linfoma di Hodgkin carcinoma gastrico, ovarico

− : , , ,

e polmonare .

malattie renali pielonefriti

− : .

eosinofilia da trapianto midollare splenectomia

− e .

Basofilia n° dei basofili nel sangue periferico è > 0,15 × 10 /l

9

La si realizza quando il .

AR varicella iperaldosteronismo LMC mastocitosi

Cause

Le principali di basofilia sono: , , , , (malattia

della mastcellule cutanea o sistemica, aggressiva).

> dei basofili > produzione di eparina istamina ECF-A

L’ è associato ad una , , che funge da

richiamo chemiotattico per gli eosinofili. 10

Leucopenia

Leucopenia n° globuli bianchi nel sangue periferico è < 4 × 10 /l

9

La si verifica quando il ,

interessando soprattutto i neutrofili, considerando che il n° dei basofili ed eosinofili è già

normalmente molto basso.

eosinopenia infezioni acute terapie con corticosteroidi

Comunque, l’ è tipica delle o , mentre la

basofilopenia orticaria fase immediata alla reazione anafilattica

si riscontra nell’ e .

Neutropenia n° assoluto dei neutrofili è < 4000/mm 3

La si verifica quando il .

valore assoluto dei neutrofili corrisponde al 60% di 4000 2400 tra

In realtà il , cioè a , per cui

2400 e 4000 la situazione è normale valori < a 2400 si parla di neutropenia

, mentre per .

La neutropenia viene distinta in 3 tipi:

neutropenia da difetto di produzione

− .

neutropenia da abnorme distruzione

− .

neutropenia da alterazione della sopravvivenza normalmente è pari a ~ 12-24 h nel sangue

− che

periferico vengono captati e distrutti dalla milza

, poi (funzione emocateretica).

Neutropenie da Difetto di Produzione

Le possono essere congenite o acquisite.

Tra le Forme Congenite abbiamo: malattia ereditaria AR blocco della

 : dovuta ad un

agranulocitosi infantile di Kostmann

maturazione dei granulociti nella fase di mielocito/promielocito grave neutropenia < 0,2 ×

, con ,

10 /l

9 , tenuta sottocontrollo mediante , mentre in passato era mortale.

terapia con G-CSF

< dei neutrofili dopo lo stadio di mielocita

 : si ha una

neutropenia familiare benigna di Gansslen

infezioni lievi foruncolosi

con , come la . malattia ereditaria AD

 : associata a

neutropenia familiare severa di Hitzig

ipergammaglobulinemia monocitosi blocco della maturazione neutrofila a

, caratterizzata da e

livello midollare infezioni gravi rinofaringee

con conseguenti , soprattutto .

neutropenia alinfoplasia timica

 : caratterizzata da associata ad , forse

disgenesia reticolare

alterazione congenita delle cellule staminali blocco della maturazione dei

dovuta ad una con

precursori mieloidi mancata formazione dei granulociti infezioni ricorrenti

e , con conseguenti

molto gravi . malattia ereditaria AR notevole < CFU-GM e CFU-

 : con

sindrome di Schwachmann-Diamond

E neutropenia cronica anemia trombocitopenia

, , e (deficit del pancreas esocrino).

molto rara leucociti degenerati nel M.O. vita media ridotta

 : , con , .

mielocatexis episodi di neutropenia

 : cosiddetta perché è caratterizzata da che si

neutropenia ciclica familiare

manifestano ad intervalli regolari di ~ 20 gg dopo un periodo di tempo < 14 gg o > 30

, oppure

gg alterata risposta dei progenitori staminali ai fattori di crescita GM-CSF

, forse dovuta ad una

e G-CSF neutropenia periferica prima del 10° giorno di vita infezioni febbre

. Si ha e compaiono ,

ulcerazioni buccali

e . Si ricorre a terapia con oppure al nei casi più gravi.

G-CSF trapianto di M.O.

Tra le Forme Acquisite abbiamo: chemioterapia antiipertensivi

 : (antiblastici), ,

neutropenia severa da farmaci mielotossici

antiepilettici antibiotici

, (cotrimossazolo).

tifo

 : .

infezioni anemia megaloblastica neutropenia piastrinopenia

 con , , .

deficit della vitamina B12 e dei folati

Neutropenie da Abnorme Distruzione

Le si verificano in caso di come nei

ipersplenismo milza è

soggetti con , , , , in cui la

splenomegalia epatopatie croniche cirrosi ipertensione portale

iperattiva distrugge un maggior n° di cellule ematiche

, per cui , per cui si ricorre a .

splenectomia

Neutropenia da Alterazione della Sopravvivenza autoimmuni

Le sono dette e sono tipiche

del e .

LES ipersensibilità a farmaci 11

Alterazioni Qualitative dei Granulociti

Alterazioni Qualitative dei Granulociti

Le sono di tipo , tra cui abbiamo:

congenite

anomalia della forma del nucleo a palla bilobata

 anomalia di Pelger-Huet: caratterizzata da , o

neutrofili rotondeggiante eosinofili 90-95% dei neutrofili nella forma

nei , negli , colpisce il

omozigote 50% nella forma eterozigote funzioni sono buone

, il , anche se le loro . Tutto ciò si deve

forma acquisita o pseudo-Pelger

arresto della segmentazione nucleare

all’ . Esiste anche una

leucemie acute LAM mielodisplasie malaria sclerosi multipla

spesso associata a , , , , .

neutrofili 4 o più lobi nucleari non

 ipersegmentazione dei neutrofili: caratterizzata da con ,

forma acquisita

associata a particolari quadri clinici citostatici

ed esiste anche una da .

presenza nel citosol dei neutrofili aree

 anomalia di May-Hegglin: caratterizzata dalla di

bluastre corpi di Döhle residui di RNA infezioni

o , cioè che si possono riscontrare in corso di

gravi ustioni colpendo anche le piastrine

e , . presenza nel citosol dei neutrofili

 anomalia di Alder-Reilly: caratterizzata dalla di

granulazioni azzurrofile ricche di mucopolisaccaridi interessa anche i monociti

, .

neutrofili binucleati tetraploidi

 tetraploidia dei neutrofili: i si presentano , , anche se in genere

non è accompagnata da condizioni patologiche .

malattia AR grossi granuli nei neutrofili

 sindrome di Chediak-Higashi: , caratterizzata da ,

eosinofili, monociti e linfociti neutropenia trombocitopenia bambini

, con e . Può manifestarsi nei

albinismo morte per infezioni ed emorragie gravi.

con e

malattia AR deficit delle glicoproteine di adesione leucocitaria

 LAD: con , cioè ,

LFA-1 MAC-1

espresse in maniera anomala sulla

(recettore C3b del complemento), , che sono

P150.95

superficie cellulare infezioni ricorrenti leucocitosi periferica

, provocando con caratterizzata da un

n° di neutrofili ~ il doppio rispetto alla norma glicoproteine di adesione

. Queste sono

importanti nell’adesione dei precursori midollari, leucociti e piastrine componenti della

alle

matrice extracellulare endoteli tra le cellule stesse sviluppo e

, e , intervenendo nello

mantenimento delle risposte infiammatorie e immunitarie .

Disordini della Fagocitosi e del Killing

Tra i abbiamo:

asintomatica neutrofili continuano a svolgere le

 deficit della MPO (mieloperossidasi): perché i

proprie funzioni sfruttando gli altri enzimi e il meccanismo O -indipendente .

2

infezioni gravi resistenti agli antibiotici

 malattia granulomatosa cronica dell’infanzia: , con

esito fatale . E’ necessario il .

trapianto di midollo osseo

Condizioni Ne0plastiche Granulocitarie

Sindromi Mielodisplastiche o Dismielopoietiche (SMD)

SMD malattie neoplastiche della cellula staminale emopoiesi inefficiente midollo

Le delle con ,

osseo iperplastico citopenia periferica

e . Si tratta di che

patologie clonali della cellula staminale

sfugge al controllo dei meccanismi di regolazione dell’emopoiesi (clonale: proliferazione che

avviene a partire da un’unica cellula che ha un marchio neoplastico).

anemie da alterata produzione eritrocitaria

delle “ ”, cioè

Le SMD sono inquadrate nel gruppo

anemie da alterata proliferazione e differenziazione della cellula staminale , e sono distinte in:

 forme primitive, idiopatiche, ad eziologia sconosciuta.

fattori tossici solventi organici pesticidi citostatici radiazioni

 forme secondarie a , come , , ,

infezioni virali

ionizzanti antibiotici piombo

, , , oppure secondarie a , alcune volte con forme

benigne e transitorie irreversibili

, altre volte , come la

displastiche forme mielodisplastiche

leucemia acuta sindromi mielodisplastiche croniche aplasia midollare

, , .

Secondo la Classificazione Morfologica del Gruppo FAB (Franco-Americano-Britannico) le

SMD sono distinte in 5 sottotipi:

− Anemia Refrattaria (AR).

− Anemia Sideroblastica o Sideroacrestica Idiopatica Acquisita (ASIA).

− Anemia Refrattaria con eccesso di blasti (AREB).

− Anemia Refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione leucemica (AREBt). 12

− Leucemia Mielomonocitica Cronica (LMMoC).

midollo osseo iperplastico ricco di cellule

Si tratta di patologie caratterizzate da , cioè

citopenia periferica

apparentemente normali sangue periferico povero di cellule

e , cioè , che si

anemia neutropenia piastrinopenia pancitopenia

manifesta con o o , oppure con .

M.O. proliferazione cellulare non avviene la

Tutto ciò si verifica perché nel si ha la ma

maturazione completa delle cellule poi entreranno in circolo

che . Per cui si verifica una

alterazioni morfologiche delle linee cellulari eritroide,

situazione di displasia, cioè

granulocitaria e megacariocitaria .

Anomalie Cellulari

Le sono:

globuli rossi punteggiatura basofila dimensioni più grandi alterazione

− : con , ,

linea eritroide

della forma e delle dimensioni frammenti ipocromici globuli

, cioè anisopoichilocitosi, e , cioè

rossi frammentati lobature basofile date da residui di RNA

o con .

neutrofili anomalia di Pelger acquisita nucleo a palla

− : con , cioè con e

linea granulocitaria

ipogranulati . monociti ipogranulari pro monociti cellule più immature

− : e cioè .

linea monocitaria piastrine giganti agranulari

− : e .

linea megalocitaria

Diagnosi delle SMD

Inoltre, la si basa sulla valutazione di altri parametri:

 cellule immature presenti nel M.O. e nel sangue periferico anemia

; l’

presenza di blasti:

refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione leucemica blasti

(AREBt) è caratterizzata da

nel M.O. > 5% altre forme presentano blasti < 5%

, mentre le .

 diseritropoiesi disgranulopoiesi

morfologia delle linee cellulari: presenza di , ,

dismegalocariocitopoiesi .

 alterata leucemia mielomonocitica cronica

conta monocitaria: solo nella (LMMoC) con

monocitosi periferica > 1000/mm 3

.

 < in tutte le SMD

reticolociti ed eritrociti: .

 normali o < nella anemia refrattaria e nella anemia sideroblastica

leucociti e piastrine: ,

< nella AREB, AREBt e LMMoC

mentre sono .

 eritroblasti con ferro depositato nel citoplasma non è stato

sideroblasti ad anello: , poiché

utilizzato per la sintesi di Hb accumula a livello mitocondriale disponendosi ad

, per cui si ,

anello all’interno del citoplasma colorazione al blu di Prussia sideroblasti ad anello

dopo . I

< 3% nella anemia refrattaria > 15% nella anemia sideroacrestica

sono , mentre sono , che

rappresenta l’unica differenza tra queste due forme.

Leucemia Acuta

evoluzione 15% dei casi per la AR e

abbiamo l’

Complicanze

Tra le nella pari al

ASIA 30% per la AREB 100% per la AREBt 40% per la LMMoC

, , , .

Dobbiamo considerare che le SMD insorgono nei pz anziani che spesso vanno incontro a morte

prima che si abbia l’evoluzione nella Leucemia Acuta.

I da valutare e da cui dipende la terapia e la sopravvivenza del pz sono:

Fattori Prognostici

− .

età > 65 anni

− .

Hb < 10 g/dl

− 9 .

Plt < 50 × 10 /l

− 9 .

neutrofili < 2,5 × 10 /l

− .

blasti midollari > 5%

− : indice di massa patologica.

LDH

− indotte dall’agente tossico,

nel 30-70% dei pz con SMD, probabilmente

alterazioni del cariotipo

con conseguente alterazione della proliferazione cellulare, come nel caso degli abitanti di

Hiroshima e Nagasaki che hanno subito le radiazioni delle bombe atomiche.

cariotipo normale alterazioni cromosomiche prognosi diversa a

Il può essere oppure si hanno con

seconda dei casi

: cariotipo normale delezione delle braccia lunghe del cromosoma 5

 prognosi buona: oppure

sopravvivenza > 24 mesi

(5q-) con .

trisomia del cromosoma 8 sopravvivenza ≤ 18 mesi

 prognosi intermedia: con .

delezione o monosomia del cromosoma 7 sopravvivenza < 12 mesi

 prognosi cattiva: con . 13

Inoltre, abbiamo l’ in cui si da un punteggio (score) a seconda

Indice Prognostico Internazionale

della presenza o meno di alcuni parametri:

n° blasti < 5% cariotipo normale 5q- neutropenia, anemia e piastrinopenia

 punteggio 0: , o ,

assenti presenza di una sola di esse prognosi buona pz a basso rischio

o con , cioè .

n° blasti pari al 5-10% cariotipo con trisomia del cromosoma 8 prognosi

 punteggio 0,5: , con

intermedia (la citopenia interessa solo una serie).

cariotipo con monosomia o delezione del cromosoma 7

 punteggio 1: .

n° blasti pari a 11-20%

 punteggio 1,5: .

n° blasti pari al 20-30%

 punteggio 2: .

pz con punteggio tra 1 e 2 prognosi severa ad alto rischio anemia

I sono a , . Il pz presenta con

pallore astenia dispnea neutropenia febbre piastrinopenia manifestazioni

, , , con e con

emorragiche

.

Terapia

La può essere di vario tipo: globuli rossi concentrati o piastrine

 con .

terapia trasfusionale o di supporto a basse dosi forme a prognosi

 con (AraC) soprattutto nelle

chemioterapia Citosina arabinoide

severa ad alto rischio di evolvere in leucemia acuta a dosi

(AREB, AREBt) . La Paraciclina

standard ha effetto antiblastico a dosi basse induce la differenziazione

, mentre .

 (G-CSF, GM-CSF, IL-3, Epo): stimolano la crescita degli elementi cellulari in

fattori di crescita

modo da contenere la malattia. risoluzione della malattia nel 30-50% dei casi pz

 : consente la soprattutto se il

trapianto di M.O.

è giovane donatore HLA compatibile

se c’è il

(età < 40 anni) e , mentre nei soggetti anziani con

malattia resistente alla chemioterapia e con eccesso di blasti il trapianto è inefficace.

ANEMIE

Anemia alterazione dei valori della massa

L’ caratterizzata da un’

è una condizione clinica

eritrocitaria < della [ ] di Hb < 13 gr/dl nell’uomo 12 gr/dl nella donna

con che sarà e , che può

[ ] di Hb si mantiene tra 10 mg-dl e 12-13 mg/dl 8-10 mg/dl

essere lieve se la , moderata tra e

< 8 mg/dl

severa se è . squilibrio tra produzione e distruzione dei globuli rossi

L’anemia si verifica in seguito allo che può

derivare da una , delle

alterazione del microambiente midollare e del processo emopoietico cellule

, , ,

staminali e dei progenitori eritroidi processi di proliferazione cellulare sintesi di Hb efficiente

, .

processo emocateretico perdite eritrocitarie in eseguito ad alterazioni della parete vasale

~ l’1% dei globuli rossi viene distrutto ogni giorno devono essere

In condizioni normali e

rimpiazzati .

Classificazione delle Anemie

La prevede la distinzione in 2 grossi gruppi:

 (da ridotta produzione o ipoproliferative):

Anemie da Alterata Produzione Eritrocitaria

anemie da deficit del microambiente midollare anemia mieloftisica

− , come la .

anemie da alterata proliferazione o differenziazione della cellula staminale anemia aplastica

− : ,

aplasia eritroide pura anemia delle malattie croniche anemia dell’insufficienza renale

, ,

cronica sindromi mielodisplastiche

, .

anemie da alterata sintesi del DNA anemia megaloblastica da carenza di vit.B12 e folati

− : .

anemie da alterata sintesi dell’Hb anemia ferropriva sideroblastica talassemie anemie

− : , , ,

drepanocitiche porfirie

, .

 :

Anemie da Perdita o Aumentata Distruzione Eritrocitaria

anemie da iperemolisi o emolitiche sferocitosi ereditaria

− da , come la ,

deficit intraglobulari

ellissocitosi emoglobinuria parossistica notturna anemia da carenza di G6PDH

, , , oppure da

anemie da agenti fisici chimici infettivi farmaci autoAb

, come le , , , , ...

deficit extraglobulari

anemie emorragiche perdite ematiche anemia emorragica acuta

− da , ...

In base al , valutabile con i contatori automatici, si fa una distinzione tra:

Volume Eritrocitario

volume eritrocitario medio < 80 fl

 anemie microcitiche: , tra cui le anemie da deficit di sintesi di

o .

Hb alterazioni di membrana 14

volume eritrocitario medio compreso tra 80 e 90 fl

 anemie normocitiche: , tra cui abbiamo le

, alcune e le

anemie primitive midollari iporigenerative anemie emolitiche congenite anemie da

.

emorragia acuta volume eritrocitario medio > 90 fl

 anemie macrocitiche: , come le anemie da deficit del

.

compartimento proliferativo

Diagnosi

La di anemia si basa su:

 Anamnesi

:

anamnesi familiare + per anemia

− .

abitudini alimentari

− .

colelitiasi

− .

assunzione di farmaci

− .

modalità di insorgenza dell’anemia acuta o cronica

− .

sintomi specifici astenia dispnea da sforzo palpitazioni cefalea vertigini difficoltà di

− : , , , , ,

concentrazione

.

altri sintomi febbre dolori ossei sudorazione prurito calo ponderale disturbi gastroenterici

− : , , , , , ,

sanguinamenti acuti o cronici emissione di urine ipercromiche

, .

patologie concomitanti malattie endocrine malattie renali epatopatie collagenopatie

− : , , , .

 Esame Obiettivo : pallore della cute e delle mucose tachicardia

− segni clinici comuni a tutte le forme di anemia: , e/o

soffio cardiaco da eiezione

. unghie concave glossite anemia

− nell’

segni clinici caratteristici di alcune forme di anemia: e

ittero splenomegalia

sideropenica grave anemie emolitiche croniche o megaloblastiche

, e nelle ,

deformazioni scheletriche ulcere malleolari anemie emolitiche congenite

e nelle .

 Indagini di Laboratorio (3 livelli):

 indagini di laboratorio di I livello: alterazioni del n° dei leucociti e piastrine

− esame emocromocitometrico: la presenza di leucemie aplasia midollare sindromi

patologia primitiva del midollo

indirizza verso una , come , ,

mielodisplastiche determinazione del volume corpuscolare medio MCV

. La permette di

anemie microcitiche macrocitiche normocitiche

classificare le come , o .

stima della sopravvivenza eritrocitaria attività

− e dell’

conteggio dei reticolociti: fornisce una anemia da ridotta produzione con reticolociti

di sintesi midollare , permettendo una distinzione tra

normali o ridotti anemie da perdita o aumentata distruzione dei globuli rossi con reticolociti

e

aumentati . indirizza la diagnosi

− esame microscopico dello striscio di sangue periferico: , attraverso

identificazione di alterazioni morfologiche eritrocitarie tipiche di alcune forme di anemia

l’ , per es.

identificare eventuali anomalie a carico dei

sferociti sferocitosi ereditaria

nella , e permette di

leucociti leucemie

, per es. nella diagnosi delle .

− dosaggio della bilirubina totale e indiretta. < delle scorte di ferro

− è l’esame più adatto per valutare la

dosaggio della ferritina sierica:

dell’organismo .

Le indagini di laboratorio di I livello sono utili per la diagnosi di:

anemie iporigenerative microcitemie sideropeniche e non sideropeniche anemie

 : ,

normocitiche anemie macrocitiche

, .

anemie da perdita o da aumentata distruzione eritrocitaria anemie da emorragia anemie

 : ,

emolitiche

. 15

 indagini di laboratorio di II livello:

− resistenza osmotica eritrocitaria.

− elettroforesi dell’Hb.

− test di Coombs ricerca di crioagglutinine

indagini immunoematologiche: , .

− test diagnostici per l’emoglobinuria: emosiderinuria test di Ham Sucrose Hemolysis test

, , ,

determinazione degli Ag DAF e MIRL .

− studio delle proteine della membrana eritrocitaria.

− determinazione degli enzimi eritrocitari.

− determinazione dell’acido folico

dosaggio dei livelli sierici di Vitamina B12 e folati, e

intraeritrocitario.

− analisi morfologica del midollo osseo.

Le indagini di laboratorio di I e II livello consentono una diagnosi più accurata delle varie forme

definire il difetto biochimico all’origine di esse.

di anemia e di 16

eseguite nei centri altamente specializzati

 indagini di laboratorio di III livello: , consentono

identificare i difetti biochimici e molecolari mutazioni geniche forme gravi

di , le , nelle , come la

talassemia major favorendo la diagnosi prenatale

, . mutazioni

− PCR o Polymerase Chain Reaction: consente di individuare in tempi brevi le

talassemie enzimopatie

geniche su un piccolo campione di sangue , utile per la diagnosi delle ,

eritrocitarie anemie sideroblastiche mutazioni

(G6PD, piruvato chinasi) e , in genere dovute a

puntiformi responsabili di sostituzioni nucleotidiche mutazioni di stop alterazioni di

, e

splicing difetti di membrana mutazioni puntiformi duplicazioni inserzioni

, oppure dovute a da , ,

delezioni

e . 17

ANEMIE da ALTERATA PRODUZIONE ERITROCITARIA

Anemie da deficit del microambiente midollare: ANEMIA MIELOFTISICA

Anemia Mieloftisica infiltrazione midollare cellule

L’ si verifica in seguito alla da parte di

neoplastiche metastasi carcinomatose linfomi plasmocitomi , per cui si parla di “lesioni

da , o

inibizione dell’emopoiesi alterazioni istologiche del M.O. e della

con

occupanti spazio” e

barriera endoteliale passaggio in circolo di elementi immaturi della serie

con conseguente

eritroide e mieloide . anisopoichilocitosi dacriociti

L’

Esame dello striscio periferico evidenzia la presenza di con ,

eritroblasti cellule immature della serie mieloide

e , per cui si parla di .

leuco-eritroblastosi

leuco-piastrinopenia valori dei leucociti e piastrine sono normali

Si può avere oppure i .

metastasi midollare

Biopsia del M.O.

La evidenzia la presenza di che può essere confermata dalla

Scintigrafia RMN midollare

e dalla .

anemia mieloftisica quadro di esordio di una neoplasia non

Spesso la rappresenta il

diagnosticata .

Terapia

La si basa sulle e sul .

trasfusioni di sangue trattamento della malattia di base

Anemie da alterata proliferazione e differenziazione della cellula staminale:

ANEMIA APLASTICA

Anemia Aplastica deficit della proliferazione e differenziazione della

L’ si verifica in seguito ad un

cellula staminale ipoplasia midollare globale pancitopenia periferica

con conseguente e , ed è

2 picchi di incidenza prima dei 30 anni dopo i 60 anni

caratterizzata da , cioè e .

anemia aplastica 3 stadi

L’ si manifesta in :

difetto intrinseco della cellula staminale alterazione della sua crescita

− I stadio: con .

inibizione della proliferazione/differenziazione della cellula staminale di tipo

− II stadio:

immunologico-mediata dai linfociti Ts o citotossici secernono alcune citochine IFNγ

che , cioè e

TNFβ apoptosi delle cellule staminali

provocano l’

che .

danno del microambiente midollare deficit delle cellule stromali

− III stadio: con , che

normalmente rilasciano i fattori di crescita.

forme idiopatiche ad eziologia sconosciuta forme secondarie

Possiamo fare una distinzione tra e ad

agenti fisici chimici virus batteri farmaci

, , , , ...

50% delle forme di anemia aplastica

Le forme idiopatiche rappresentano il , forse legate ad una

maggiore suscettibilità delle cellule staminali nei confronti di sostanze potenzialmente

mielotossiche ambiente di lavoro additivi alimentari

presenti nell’ o negli . 18

aplasia midollare globale familiare primi 10 anni

Le forme costituzionali si manifestano con nei

pancitopenia di Fanconi

di vita del pz alterazione

, come nel caso della , spesso correlate ad una

cromosomica dei fibroblasti e dei linfociti periferici .

Le forme da farmaci ed agenti tossici sono distinte in 2 gruppi:

farmaci e tossici ad azione citopenizzante obbligatoria dose-dipendente citostatici

 , tra cui che

agiscono direttamente sulla replicazione cellulare solventi organici radiazioni

, i (benzene),

ionizzanti aplasie midollari di grado diverso a seconda del tempo di esposizione

responsabili di ,

cloramfenicolo anemia aplastica di lunga durata irreversibile

e il responsabile di , spesso anche

dopo varie settimane dalla sua assunzione .

farmaci e tossici ad azione citopenizzante occasionale su base idiosincrasica

 , tra cui

antimicrobici antidiabetici analgesici antireumatici ASA

, , , , ...

Parvovirus B19 CMV EBV HCV HIV

Le forme infettive sono dovute a , , , , ..

anemia aplastica esordio brusco progressivo nell’arco

l’

Clinico

Dal punto di vista può essere ad o

di mesi , e si manifesta con vari disturbi:

sintomi emorragici petecchie ecchimosi emorragie gengivali epistassi

− : , , , , soprattutto se si ha

piastrinopenia con PLT < 20.000/mm emorragia naso-orale

L’

3

. , oltre a livello , può essere

retinica gastro-enterica urinaria genitale femminile

, , e .

pallore astenia dispnea

− , , .

sintomi infettivi vie aeree superiori infezioni da Candida

− , specie a carico delle ; le colpiscono la

mucosa esofagea vie respiratorie disfagia pirosi tosse insistente

e le , provocando , e .

pancitopenia di Fanconi pigmentazione bruna della cute malformazioni

Nella il pz presenta ,

scheletriche e renali microsomia microcefalia strabismo morte

, cioè , , , fino alla se non viene

trattato.

Diagnosi

La di anemia aplastica si basa su:

 anemia normocromica lievemente macrocitica < reticolociti <

Esame emocromocitometrico : , , ,

leucociti < linfociti Th/Ts < PLT > sideremia e ferritinemia

, (raramente); , .

 < cellule emopoietiche

Biopsia midollare : (ipoplasia midollare).

severa sopravvivenza a 6 mesi nel 20% dei casi

Prognosi

La è con quando:

reticolociti < 1% neutrofili <

− nel : ,

sangue periferico si verificano almeno 2 delle condizioni

500/mm PLT < 20.000/mm

3 3

, . ipocellularità notevole infiltrato midollare

− nel : ,

M.O. si verifica almeno 1 delle condizioni

linfoplasmocitario residuo emopoietico < 30%

con .

Terapia

La della anemia aplastica si basa su:

evitare il contatto con le sostanze mielotossiche ambienti affollati

 : il pz deve , gli ,

Profilassi

ogni forma di contagio deve usare saponi antisettici seguire un’accurata igiene intima e orale

, , .

 in caso di infezioni batteriche (cefalosporine).

terapia antibiotica ad ampio spettro

 (miconazolo, fluconazolo, itroconazolo) in caso di infezioni micotiche.

terapia antimicotica

 con e associata alla somministrazione di

terapia immunosoppressiva ciclosporina steroidi fattori

che stimolano il M.O. nella proliferazione cellulare.

di crescita

 : riservato ai soggetti giovani con età <

trapianto di M.O. allogenico da donatore HLA compatibile

40 anni, in condizioni gravi, tenendo conto che la sopravvivenza media è di 3-6 mesi.

APLASIA ERITROIDE PURA (eritroblastopenia)

Aplasia Eritroide Pura deficit primitivo delle cellule progenitrici eritroidi

L’ si deve ad un , per cui

Eritroblastopenia eritroblastopenia congenita tipo

si parla di che può essere distinta in 3 forme:

Diamond-Bluckfan eritroblastopenia acuta acquisita eritroblastopenia cronica acquisita

, ed .

L’Eritroblastopenia congenita tipo Diamond-Bluckfan è molto rara, si manifesta nei primi mesi

anemia spiccata macrocitica, normocromica < reticolociti

o anni di vita con , , (PLT e WBC

gravi disturbi nello sviluppo psicosomatico

normali), se non viene trattata mediante trasfusioni.

blocco temporaneo della maturazione

L’Eritroblastopenia acuta acquisita si deve ad un

eritroide infezioni delle vie aeree superiori apparato gastro-enterico gravidanza

dovuta a , , ,

19

farmaci decorso è benigno casi gravi

(indometacina, α-metildopa).

raramente a Il , solo nei si

ricorre alle .

trasfusioni di sangue

L’Eritroblastopenia cronica acquisita è rara, si manifesta nei pz adulto-anziani, associata nel 5-

timomi carcinoma polmonare AR LES forma

. E’ una

10% dei casi ai , raramente a , e

iporigenerativa < reticolociti emazie normali morfologicamente scarso turnover del ferro

con , ,

plasmatico sideremia e ferritinemia >

, . La terapia si basa sul e

supporto trasfusionale

migliorando la situazione nel 50% dei casi ed

asportazione chirurgica della neoplasia timica

evitando la trasformazione maligna della neoplasia. Se la causa non è neoplastica si ricorre a terapia

con e .

immunosoppressiva corticosteroidi ciclofosfamide

Anemie Congenite Diseritropoietiche

Anemie Congenite Diseritropoietiche forme iporigenerative rare ereditarie, familiari

Le sono , ,

iperplasia dei progenitori eritroidi notevoli alterazioni morfologiche

caratterizzate da con .

Anemia delle Malattie Croniche

Anemia delle Malattie Croniche

L’ è cosiddetta perché si associa a:

malattie infettive endocardite batterica bronchiectasie TBC sifilide III

− : , , , .

collagenopatie AR LES

− : , .

neoplasie epiteliali e linfomatose

− .

Tutto ciò può essere dovuto a:

iperproduzione di TNF IL-2 IFNγ IFNβ inibizione di EPO

 , , , con .

attivazione del sistema reticolo-istiocitario ipercaptazione formazione di depositi di

 con e

ferro non bisogna assolutamente somministrare il ferro evitare i danni d’organo

, per cui per ,

splenico ed epatico

soprattutto .

scarsi o assenti mascherati dai sintomi della malattia di base

Sintomi

I sono , .

Hb = 7-11 gr/dl anemia di tipo normocromica/normocitica reticolociti

laboratorio

Il evidenzia , ,

normali o lievemente < iposideremia iperferritinemia

, e .

Terapia

La si basa sul , e .

trattamento della malattia di base trasfusioni somministrazione di EPO

dell’Insufficienza Renale Cronica

Anemia

Anemia dell’Insufficienza Renale Cronica pz con IRC

L’ è cosiddetta perché si manifesta nei

carente produzione di Epo da parte delle cellule renali a livello del tubulo prossimale

legata ad una .

< della durata della vita media eritrocitaria dovuta all’azione delle

Nei pz con IRC si ha una

tossine uremiche alterazione del microcircolo da parte dello stimolo ipertensivo

e alla .

anemia normocromica/normocitica reticolociti normali o < quadro marziale

Si tratta di una con e

sideropenico perdite croniche gastroenteriche < funzionalità piastrinica

associato alle per la

dell’uremia trattamento dialico

oppure conseguente al . incremento della massa

per evitare l’

Terapia somministrazione corretta dell’EPO

La si basa sulla

eritrocitaria ipertensione decremento del flusso renale evitando anche la terapia

con e , ed

trasfusionale . Anemia da Alterata Sintesi del DNA

ANEMIE MEGALOBLASTICHE

Anemie Megaloblastiche eritroblasti giganti

Le sono cosiddette perché sono caratterizzate da a

livello midollare globuli rossi di grosse dimensioni anemie macrocitiche >

e , per cui si tratta di con

di volume della massa eritrocitaria alterazioni della sintesi di DNA carenza di vit. B12

in seguito a da

e folati errori congeniti del metabolismo purinico e pirimidinico

oppure da .

farmaci citostatici interferire sulla sintesi del DNA

Anche vari , soprattutto i , possono .

Si fa una distinzione tra e da .

anemie megaloblastiche da carenza di vit. B12 carenza di folati

Anemie Megaloblastiche da Carenza di Vitamina B12 Anemia Perniciosa

abbiamo l’

Tra le

Essenziale o malattia di Addison-Bierrmer deficit di assorbimento della vit. B12

dovuta ad un 20

a livello della mucosa intestinale mancata produzione del fattore intrinseco FI

in seguito alla da

cellule parietali della mucosa gastrica fattore intrinseco normalmente si lega alla

parte delle : il

vit. B12 assunta con la dieta ne favorisce l’assorbimento a livello della mucosa ileale

e dove ci

recettori specifici a livello dei microvilli

sono .

disordine autoimmune azione da parte di autoAb anti

Tutto ciò può essere dovuto ad un con

mucosa gastrica Ab-anti-FI

associati ad , tipica dei pz con .

atrofia gastrica

deficit nutrizionale pz che

L’anemia da carenza di vit. B12 può essere dovuta anche a , come nei

seguono una rigida dieta vegetariana scarso consumo di latte, carne e uova

con che sono gli

alimenti più ricchi di vitamina B12 . atrofia gastrica pz gastroresecati

deficit della secrezione del FI è tipico dell’

Il o dei , mentre il

malattie dell’intestino tenue

deficit dell’assorbimento delle vitamine è tipico dei pz con , in

morbo di Crohn

particolare il . astenia dispnea cardiopalmo

Sintomi

I insorgono nelle fasi avanzate della malattia, cioè , , ,

vertigini ronzio auricolare anoressia diarrea scompenso cardiocircolatorio stasi

, , , , fino a ,

polmonare edemi distali

ed . glossite atrofica di Hunter

Il pz può presentare anche , cioè con

sintomi extraematologici

infiammazione della lingua mucosa orale e linguale secca, sottile e arrossata

, con presenza di

ragadi e vescicole alterazione dei riflessi, movimenti e memoria

, oppure con .

turbe neurologiche

Diagnosi

La si basa soprattutto sulla valutazione di 2 parametri:

 e (megalocitosi).

livelli di Hb < 4 gr/dl MCV = 120 fl

iperplasia eritroide eritroblasti immaturi voluminosi alterazioni

Il presenta con , ,

midollo osseo

morfologiche della filiera granulocitaria > volume e iperlobulazione dei granulociti maturi

con ,

> volume dei megacariociti presenza in circolo di piastrine giganti

con .

livelli sierici di vit. B12 sono < 100 pg/ml livello dei folati normale > LDH eritropoiesi

I , , da

inefficace iperplasia eritroide > bilirubinemia indiretta ipersideremia mancato utilizzo di

e , , da

ferro urobilinuria

e . atrofia gastrica

L’

Esame endoscopico gastrico evidenzia la presenza di e bisogna stare attenti

possibile evoluzione verso il carcinoma gastrico

alla .

Terapia

La si basa sulla e a vita, alla

somministrazione di vit. B12 per via parenterale folati dose di

> della conta reticolocitaria

. Nei primi 10 gg di trattamento si nota un per cui

0,1 mg 1 volta/mese

crisi reticolocitaria

si parla di . riservate ai pz in gravi condizioni e ad alto rischio di mortalità

Le sono ,

trasfusioni di sangue

pz anziani scompenso cardiocircolatorio edema polmonare acuto

cioè i con ed .

Anemia Megaloblastica da Carenza di Folati

L’ può essere dovuta a:

deficit alimentari scarsa assunzione di fegato, carne e vegetali abuso di alcool

− con , con

epatopatia cronica .

malassorbimento intestinale morbo di Crohn resezioni dell’intestino tenue

− come nei pz con ,

(assorbimento al livello digiunale e ileale prossimale).

< delle scorte epatiche carenza marziale emorragie croniche gastro-enteriche

− , da ,

accorciamento della vita media eritrocitaria ipersplenismo con ipersequestro splenico

da .

forma tropicale deficit nutrizionale di folati e vitamine K, A, C

− da .

sprue tropicale morbo celiaco

− e .

gravidanza III trimestre > del fabbisogno di folati di 5-10 volte >

− : soprattutto nel richiede un

rispetto alla norma . Per cui è importante la somministrando alla

Profilassi acido folico per os dose

negli ultimi 3 mesi.

di 5 mg/dl

ifettoso utilizzo dei folati indotto da farmaci antagonisti dei folati metotrexate pirimetamina

− d : , ...

disordini esfoliativi cutanei psoriasi diffusa perdite di folati eccessive

− , come la con .

livello sierico di

Indagini di Laboratorio

Diagnosi

La si basa sulle che evidenzia la presenza di un

folati < 3-5 ng/ml . ripristinando le

Terapia

La si basa sulla somministrazione per os di 5-15 mg/die di acido folico

scorte dell’organismo riservata a quei pz con

, mentre la è

somministrazione parenterale

assorbimento intestinale compromesso . 21

Se non si riesce a rimuovere la causa di base responsabile della carenza di acido folico, si ricorre

alla .

terapia di mantenimento con 1-5 mg/die

Anemia da Alterata Sintesi di Hb

ANEMIA SIDEROPENICA da CARENZA di FERRO o FERROPRIVA

Anemia Sideropenica da Carenza di Ferro o Ferropriva disordine ematologico più

L’ è il

frequente interessa soprattutto i ceti meno abbienti, i bambini e le donne in età fertile

, , in cui

frequenza > il 20%

la . carenza di ferro

anemia sideropenica si deve costituente essenziale del gruppo

L’ ad una che è il

eme fondamentale per la sintesi dell’Hb

ed è .

Il è presente nel , (citocromi, perossidasi, catalasi) e .

ferro gruppo eme coenzimi emimici mioglobina

presente nell’organismo 3,5-4 gr

Il ferro totale è di .

compartimento principale contiene 2 gr di ferro

L’Hb è il , infatti , poi abbiamo il ferro dei

~ 1 gr 15-300 mg/l

depositi, cioè ferritina ed emosiderina, pari a . La ferritinemia è pari a .

Nella pratica clinica si valutano:

quantità di transferrina satura in ferro circolante 50-150 mg/dl nell’uomo

− sideremia: , pari a e

15-120 mg/dl nella donna .

capacità totale legante il ferro 250-400 mg/dl

− transferrinemia: , pari a .

proteina importante nella emopoiesi cede il ferro agli eritroblasti

La è una perché

transferrina

recettori specifici per tale proteina

dotati di .

mantenere l’equilibrio tra assorbimento e perdite fisiologiche quotidiane

E’ importante

dieta con cibi ricchi di ferro carni rosse, fegato, ostriche e legumi

mediante la , cioè .

duodenale parte prossimale del digiuno solo il 10%

L’ avviene a livello e :

assorbimento del ferro

di ferro assunto con la dieta viene assorbito dalla mucosa intestinale , mentre l’ escrezione

urine feci sudore

avviene mediante le , e .

fisiologica del ferro

Eziopatogenetico

Dal punto di vista la carenza di ferro si deve a:

scarso apporto alimentare bambini dieta lattea prolungata nel tempo

− : nei è correlata alla ,

adulti dieta strettamente vegetariana malnutrizione

mentre negli è correlata alla o a .

deficit di assorbimento di ferro gastroresecati resezioni duodeno-ileali <

− tipico dei e con , con

della superficie di assorbimento .

perdite ematiche croniche donne in età fertile perdite di 20 mg di ferro

− : tipica delle con

durante il flusso mestruale mensile gravidanza perdita di 700 mg di ferro durante

o da con

tutta la gravidanza 300 mg sono ceduti al feto 80 mg sono persi con la placenta 100-

, di cui , ,

200 mg sono eliminati con l’emorragia da parto 150 mg sono persi durante l’allattamento

e .

perdite gastro-enteriche sanguinamento intestinale emorroidi ulcera peptica ernie iatali

− : , , , ,

diverticoli colite ulcerosa morbo di Crohn abuso di FANS

, , , .

patologie respiratorie con emottisi

− .

infiammazioni croniche del parenchima renale

− .

neoplasie renali, uretrali, vescicali con ematuria

− .

donatori di sangue pz sottoposti a salassi terapeutici

− e .

carenza di ferro resta asintomatica fino a quando non compare

Clinico

Dal punto di vista la astenia palpitazioni

l’anemia sintomi e segni clinici tipici dell’anemia sideropenica

. I sono , ,

dispnea da sforzo pallore <

, , che spesso sono sfumati o assenti nelle forme più gravi, dato che la

della [ ] di Hb ipossia tissutale instaurano in modo lento e progressivo

e la conseguente si ,

permettendo l’attivazione dei meccanismi di compenso fisiologico da parte dell’organismo .

lesioni a carico della cute, annessi cutanei e

Nelle forme di vecchia data si possono osservare

mucose secchezza e fragilità dei capelli fragilità delle unghie fessurazioni forma

, come la , con e

biconcava coilonichia lingua liscia e arrossata atrofia delle papille bruciore alla lingua

detta , con e ,

cheilite angolare ragadi e fessurazioni alla commessura labiale

con .

irritabilità insonnia cefalea vertigini passando dal clinostatismo

Alcune volte si ha , , ,

all’ortostatismo disfagia esofagite spasmo esofageo

, , e (Rx). 22

glossite disfagia anemia sideropenia secchezza e fragilità dei capelli unghie

In presenza di , e , e

biconcave e fissurate si parla di Sindrome di Plummer-Vinson.

indagini di laboratorio

Diagnosi di Anemia Sideropenica

La si basa sulle che evidenziano la

bassi livelli di ferritina sierica determinazione delle riserve di ferro su

presenza di (ferritinemia),

ago aspirato midollare colorato con reazione di Perls sideremia transferrinemia calcolo della

, , ,

saturazione % della transferrina emocromo analisi degli indici eritrocitari

, e , valutando in quale

fase della malattia si trova il pz:

 ferritinemia < 25 μg/l

stato di carenza di ferro latente: , .

% saturazione transferrinemia 30%

 stato di carenza marziale: .

deplezione delle riserve midollari

 stato preanemico di eritropoiesi ferrocarente: , ,

< sideremia < ferritinemia > protoporfirina

.

eritrocitaria libera

 stato di anemia ferrocarenziale conclamata: , cioè ,

MCV < 80 fl anemia microcitica/ipocromica

, , , .

< MCH < sideremia < ferritinemia > transferrinemia

presenza di sangue nelle feci e urine stabilire la fonte del

Inoltre, dobbiamo valutare la ,

sanguinamento esplorazione digito rettale indagini endoscopiche

mediante ed eventuali .

Terapia

La prevede la e la .

correzione della causa correzione della carenza marziale ++

Solo dopo aver rimosso la causa si passa alla con (Fe ) alla

terapia orale sali ferrosi semplici dose

assorbimento è migliore in ambiente acido

, dato che l’

, ,

media di 150 mg/die lontano dai pasti

si consiglia la contemporanea assunzione

ecco perché di .

vitamina C

Si < la dose in caso di bruciori epigastrici, crampi addominali e diarrea.

La è riservata a quei pz che non tollerano i sali ferrosi e con

somministrazione del ferro per via e.v.

perdite ematiche notevoli, tali da non poter essere compensate con la terapia per os.

La risposta alla terapia marziale si verifica in 5^-7^ giornata osservando un > reticolociti (crisi

reticolocitaria) e la correzione parziale (50%) del deficit entro 3 settimane.

Porfirie

Porfirie carenza degli enzimi della via biosintetica del gruppo eme

Le sono dovute alla con

accumulo dei precursori porfirinici a livello del M.O. o epatico per cui si parla di porfirie

eritropoietiche ed epatiche.

Porfirie Eritropoietiche tipiche dell’età pediatrica accumulo dei precursori

, dovute all’

Le sono

porfirinici nelle cellule eritroidi . ereditaria molto grave deficit

Abbiamo la Forma congenita o malattia di Gunther, , , dovuta al

dell’UPG 3-cosintetasi lesioni cutanee ipertricosi

e si manifesta con , (sviluppo eccessivo di peli),

fragilità della cute formazione di vescicole nelle sedi esposte ai raggi solari

con che possono

rottura sovrainfezioni gravi necrotizzanti

andare in contro a e a e .

Per cui e ricorrere a per far

occorre proteggersi la pelle dal sole trasfusioni di sangue periodiche

quadro clinico di emolisi da accumulo di porfirine iperplasia eritroide eritropoiesi

fronte al , ,

inefficace splenomegalia leuco-piastrinopenia

, con .

ereditaria deficit della ferrochelatasi

Inoltre, abbiamo la Protoporfiria Eritropoietica, , dovuta al

accumulo di protoporfirina nelle cellule eritroidi, plasma e bile eritema

con , si manifesta con ,

edema prurito cutaneo nelle sedi esposte al sole scompaiono in pochi gg raramente

e , che e

lasciano residui maculo-papulari anemia è lieve epatopatia cirrosi

, l’ , raramente si ha con .

epatotossicità

si basa sull’uso del

Terapia β-carotene

La , mentre in caso di si usano

per os agenti

limitando il circolo enteroepatico di tali sostanze .

capaci di sequestrare le porfirine

Porfirie Epatiche deficit enzimatico che avviene a livello epatico

Le sono dovute ad un , spesso

farmaci ed ormoni

dovuto a , come nel caso della Porfiria cutanea tarda che si manifesta con

lesioni cutanee enorme deposito di ferro epatico sofferenza epatocitaria

associate ad e .

attività dell’UPG-decarbossilasi

Esistono le forme familiari e le forme sporadiche con

periodi intercritici

apparentemente normale sintomi scatenati da tossici accumulo di

nei e e

ferro epatico abuso di alcol

provocato soprattutto dall’ .

periodi di stato emissione di metaboliti porfirinici intermedi in eccesso la

si ha l’

Nei mediante

periodi di attivazione

bile e le feci passano in circolo sintomi cutanei

, mentre nei provocando ed

23

epatopatia astenersi dalle bevande alcoliche < l’assorbimento di ferro a livello

. Occorre per

epatico siderosi epatica da epatopatia alcolica

e la .

TALASSEMIE

Talassemie anemie microcitiche ereditarie causate da difetti molecolari

Le sono che determinano

assoluta mancanza insufficiente sintesi di una o più catene dell’Hb

l’ o l’ .

difetto genetico causa una ridotta produzione di Hb o produzione di Hb anomala

Il con

eccesso di catene libere in grado di precipitare negli eritroblasti

conseguente , determinando un

danno di membrana morte cellulare eritropoiesi inefficace

e la , con il caratteristico quadro di con

iperemolisi midollare e periferica . a seconda della catena mancante

α β δ e β talassemia

Si fa una distinzione tra e talassemia , in

< della sintesi delle catene δ e β

caso di .

Patogenesi

La è legata a 2 fattori principali:

ridotta o assente sintesi di una catena globinica ridotta formazione di Hb

 con .

presenza di catene globiniche libere in eccesso non si appaiono per formare l’Hb nella sua

 che

configurazione tetramerica tendono a precipitare nella cellula si aggregano a

, per cui , oppure

formare Hb anomale .

β talassemia catene α libere in eccesso tendono a precipitare nell’eritroblasto essendo

Nella le

insolubili provocandone la morte intramidollare

, .

talassemia catene β libere in eccesso tendono ad aggregarsi formando un tetramero

α

Nella le

β4 tende a precipitare nel globulo rosso solubilità > delle catene α

(HbH) che , ma ha una e

consente il compimento del processo di maturazione degli eritroblasti .

Talassemia bacino del Mediterraneo, Africa, India, Cina

L’α è frequente .

cromosoma 16

geni codificano per la α-globina n° di

I che sono situati sul (4 geni) e in base al

geni interessati si fa una distinzione tra:

assenza completa delle catene α-globiniche non sono sintetizzate

 α0-talassemia con perché

dal complesso genico interessato .

< sintesi delle catene α

 α+-talassemia con .

delezione dei geni α-globinici

α-talassemie α0-talassemie

In genere le sono dovute a : nel caso delle

delezione dei geni α1 e α2 α+-talassemie interessato solo 1 gene

si ha la , mentre nel caso delle è

mutazioni ridotta espressione di geni α

e possono essere dovute anche a con .

idrope fetale malattia da HbH α-

varie forme di α-talassemia:

Clinico

Dal punto di vista abbiamo , ,

talassemia minor

. frequente in Asia morte intrauterina del feto

L’Idrope Fetale è , spesso con oppure

sopravvivenza di poche ore dopo la nascita (omozigosi).

α0-talassemia totale assenza della sintesi delle catene α-

Si tratta di una perché si ha la

globiniche situazione incompatibile con la vita 80% dei casi

(4γ) nell’

, , con sintesi della ,

Hb Bart

20% dei casi Hb anomale

(2ψ2γ)

oppure della nel , che sono .

Hb Portland grave anemia sofferenza dei parenchimi idrope epato-

Si manifesta con una con , ed

splenomegalia emolisi periferica grave anemia ipocromica/macrocitica

con . Si tratta di una (>

emazie a bersaglio eritroblastopenia reticolocitosi

MCV) con , e .

delezione di 3 geni α-globinici

La Malattia da HbH è dovuta alla che porta alla formazione

dell’ (4β), oppure di , e .

HbH piccole quantità di HbA HbA2 Hb Bart

anemia -10 gr/dl di Hb ittero splenomegalia ulcere

L’ è compresa tra 7 e si manifesta con , ,

malleolari torpide calcolosi bilirubinica reticolocitosi notevole

, , .

elettroforesi dell’Hb

Diagnosi

La è confermata dalla .

pz in genere conducono una vita normale sovrainfezioni

I , tranne in caso di che complicano la

situazione. delezione di 2 dei 4 geni globinici asintomatica

α-Talassemia

La Minor si deve alla , in genere ,

scoperta casualmente esame emocromocitometrico Hb normale o lievemente <

mediante un con ,

n° e volume globuli rossi > . 24

β-Talassemie più frequenti Puglia, Campania, Calabria, Sicilia,

Le sono , soprattutto in

Sardegna e Delta Padano completa o ridotta sintesi delle catene β-

. Sono caratterizzate dalla

β0-talassemia β+-talassemia

globiniche

, per cui si parla di e .

talassemia major intermedia minor eterozigote

Forme Cliniche

Tra le abbiamo la , e .

La Talassemia Major o morbo di Cooley può essere distinta in 3 forme genotipiche:

presenza dell’HbF assenza dell’HbA e HbA2

 β0/β0 con e .

presenza di un 15-25% di HbA e HbA2

 β0/β+ β+/β+

e con .

talassemia major anemia molto grave microcitica MCV < 50 fl

La è una forma di , con ,

eritropoiesi inefficace > bilirubinemia indiretta >

caratterizzata da che si manifesta con ,

sideremia e ferritinemia anisopoichilocitosi emazie a

striscio periferico

, mentre nello si nota con

bersaglio eritroblasti circolanti > reticolociti >

. L’

elettroforesi dell’Hb

, e mette in evidenza un

HbF < HbA

e . iperplasia eritroide midollare eritroblasti PAS+ incremento

in seguito all’

Inoltre, si ha con

dell’attività glicolitica e glicoproteica degli eritroblasti emolisi periferica

, nonché .

pallore ittero astenia febbricola splenomegalia

Clinico

Dal punto di vista il pz presenta , , , , , fino a

cardiomegalia secondaria a ipercinesia alterazioni ossee a livello del cranio zigomi

e con

sporgenti radice nasale infossata cranio di grosse dimensioni , mentre l’ Rx cranico

, e evidenzia il

allargamento della diploe scomparsa del tavolato esterno

tipico con , e

cranio a spazzola

alterazione delle trabecole della spongiosa .

ritardo dello sviluppo corporeo disturbi endocrini ipotiroidismo ulcere

, come l’

Si ha un con ,

cutanee da insufficienza venosa cronica .

Infine, il pz può andare incontro ad emocromatosi e morte in seguito all’incremento

dell’assorbimento dei ferro e al supporto trasfusionale. guarigione

Terapia

La si basa sul con

trapianto di M.O. allogenico da donatore HLA compatibile

nell’80% dei bambini con età < 16 anni . mantenere i livelli di HCT > 30%

Le consentono di , mentre in caso di

trasfusioni di sangue

ipersplenismo < il sovraccarico di ferro e il fabbisogno

si ricorre a in modo da

splenectomia

trasfusionale emocromatosi

, anche se nonostante questi trattamenti il pz spesso va incontro ad

secondaria , per cui si ricorre a terapia chelante con deferoxamina DFO in infusione sottocutanea

non sempre viene tollerata ad alte dosi è tossica

, perché e perché

con microinfusore a basse dosi

deficit uditivi, retinici, renali, polmonari e della crescita del bambino

con .

malattia non viene trattata in maniera corretta morte durante l’infanzia

Se la si ha la a causa

infezioni grave stato di deperimento grave stato anemico

di e provocate dal .

Talassemia Intermedia livelli di Hb pari a 6-9 gr/dl presenza di

La è caratterizzata da con

emazie a bersaglio leptociti emazie sottili Hb alla periferia

e , cioè con , manifestandosi con

splenomegalia progressiva .

difetti genetici diversi alterazione dei geni α e β mutazione del

(α0/β0),

Tutto ciò si deve a , cioè:

gene β-globinico < della sintesi delle catene β elevata e persistente produzione di

(β+/β0),

con

catene γ notevole produzione di HbF

con .

Terapia

La si basa sulla , e .

splenectomia trasfusioni periodiche di sangue terapia chelante

Talassemia Minor forma asintomatica sia dal punto di vista clinico che di laboratorio

La è una

macrocitosi > n° globuli rossi Hb normale o lievemente <

caratterizzata da (< MCV), , .

scoperta alla nascita quadro di talassemia intermedia

Può essere , manifestandosi con un , con

genitori apparentemente normali situazione di eterozigosi per il gene della

ed è dovuta ad una

β0 o β+ talassemia . Si ricorre alla e .

somministrazione di acido folico vit. B12 per os

Persistenza Ereditaria di HbF elevata quantità di HbF

La è caratterizzata da una anche nella

vita adulta pari al 15-20% < HbA e HbA2

, mentre si ha una .

forme con elevata quantità di HbF estesa a tutta la popolazione eritrocitaria

Ci sono delle e

forme con HbF distribuita eterogeneamente nelle emazie

delle . 25

DIAGNOSI

La delle Talassemie si basa sulla:

 normale o <

valutazione dei livelli di Hb : a seconda della talassemia può essere .

 morfologia dei globuli rossi

esame dello striscio periferico : si valuta la che in genere sono di

piccole dimensioni anemia microcitica emazie

, per cui si tratta di un’ , e la presenza delle

bersaglio .

 presenza di Hb patologiche o anomale

elettroforesi dell’Hb : ci consente di valutare la , come la

HbF, Hb Bart ...

 rapporto tra le catene

sintesi in vitro delle catene globiniche : ci consente di valutare il

globiniche α/β normalmente è molto vicino a 1

che .

 colorazioni sopravitali con blu brillante di cresile o metil violetto : consentono di evidenziare i

corpi inclusi eritrocitari formazione dell’Hb anomala

in seguito alla .

Diagnosi Differenziale

La è con:

anemia iposideremica carenza di ferro microcitica < Hb < MCV < ferro e

− : dovuta alla , , , ,

ferritina > transferrinemia talassemia sideremia e la ferritinemia sono

, , mentre nella la

normali . ANEMIE da ALTERATA DISTRUZIONE ERITROCITARIA

ANEMIE EMOLITICHE

Anemie Emolitiche iperemolisi incremento della distruzione

Le sono caratterizzate da cioè

eritrocitaria < della vita media delle emazie in circolo

con .

Abbiamo varie forme di anemie emolitiche:

 Anemie Emolitiche da difetto intraglobulare, tra cui la Sferocitosi Ereditaria dovuta ad un

deficit della sintesi o deficit della struttura della spectrina proteine che legano la spectrina

o delle

alla membrana eritrocitaria anchirina alterazione del doppio strato

, come la , con conseguente

bilipidico della membrana emazie presentano una forma sferica

, ecco perché le .

pallore ittero splenomegalia ulcere malleolari deformazione

Si manifesta con , , e in seguito alla

dei globuli rossi nel circolo distale delle gambe alterazioni scheletriche congenite

, come

polidattilia esoftalmo > la durata della vita media delle

ed . Si ricorre a cercando di

splenectomia

emazie

. difficoltà dei

 Anemie Emolitiche da difetto enzimatico, in particolare deficit di G6PDH con

globuli rossi nel riparare il danno ossidativo < della vita media in circolo emolisi

, ed .

forma congenita neonatale forma congenita giovanile favismo crisi emolitiche

Esiste una , e il con

acute da ingestione di fave o piselli . agenti fisici chimici infettivi alloAb autoAb

 Anemie Emolitiche da difetto extraglobulare da , , , , ,

farmaci perdite ematiche da rottura splenica o epatica gastroenteriche

(cefalosporine, penicilline), , ,

ulcera gastrica varici esofagee aneurismi dell’aorta

, ed .

Emoglobina

Hb proteina tetramerica formata da 2 coppie di catene polipeptidiche 4 gruppi eme

L’ è una , cioè e .

pigmento rosso del sangue capace di legarsi all’O e di cederlo ai tessuti

E’ il .

2

geni che codificano per le catene α

prevale l’HbA (2α 2β

Nella vita adulta ) dove i si trovano sul

2 2

geni che codificano per le catene β

, mentre i si trovano sul .

cromosoma 16 cromosoma 11

dall’HbA2 (2α2δ), mentre l’1% (2α2γ) o

Il 2-3% è rappresentato dall’HbF Hb fetale che viene

progressivamente sostituita dalla sintesi di HbA. 26

PATOLOGIE PIASTRINICHE

Piastrinopenie o Trombocitopenie

Piastrinopenie o Trombocitopenie condizioni morbose emorragipare

Le sono delle che si

3

piastrine circolanti sono < 100.000/mm

verificano quando le .

Classificazione Patogenetica

La prevede 3 grossi gruppi:

 :

piastrinopenie da deficit della piastrinopoiesi

piastrinopenie da ipoplasia o aplasia midollare congenita o acquisita

− .

piastrinopenia da piastrinopoiesi inefficace carenze vitaminiche o di ferro preleucemie

− : da , da o

leucemie emoglobinuria parossistica notturna

, (EPN).

piastrinopenie da alterazione dei fattori di regolazione e controllo della piastrinopoiesi con

carenza della trombopoietina

.

 :

piastrinopenie da esaltata distruzione o maggiore consumo periferico

piastrinopenie da meccanismi immunologici autoAb alloAb farmaci

− : , , ...

piastrinopenie da meccanismi non immunologici coagulazione intravascolare disseminata CID

− : ,

microangiopatie infezioni batteriche, virali e protozoarie

, .

 :

piastrinopenie da alterata distribuzione delle piastrine

piastrinopenie da ipersequestro splenico

− : ipersplenismo, splenomegalia...

piastrinopenia da anestesia ipotermica

− .

Porpora Piastrinopenica Idiopatica (PPI)

Porpora Piastrinopenica Idiopatica (PPI) piastrinopenia da esaltata distruzione

La è una

piastrinica presenza di Ab antipiastrinici della classe IgG effetto piastrinopenizzante

dovuta alla ad

del siero del pz < della durata della vita media delle piastrine > sequestro spleno-epatico

, con , ,

trasmissione di Ab antipiastrinici per via transplacentare da madre a feto .

frequenti nel sesso F emorragie lievi e localizzate gravi

Sono e si manifestano con , oppure con

emorragie diffuse alla cute e mucose organi interni emorragie

(porpora cutaneo-mucosa), con

retiniche cerebro-meningee ematuria

, ed .

Forme Cliniche

Le sono: insorgenza e recrudescenza stagionale in rapporto alle

 PPI acuta del bambino: con perché è

infezioni virali malattie esantematiche, parotite, pertosse, mononucleosi infettiva

, cioè ...

simile a quella del bambino molto rara

 PPI acuta dell’adulto: , ma è .

forma più frequente sesso F agenti

 PPI cronica dell’adulto: è la , specie nel , dovuta ad

infettivi tossici farmaci, emorragie abbondanti flusso

, e si manifesta con specie attraverso il

mestruale livelli delle PLT sono di 30.000-80.000/mm notevole < della

3

, tenendo conto che i e

vita media delle piastrine . equilibrio tra piastrinolisi e produzione

E’ caratterizzata da con

periodi di apparente remissione

della piastrine senza emorragie equilibrio viene alterato da agenti infettivi, tossici o

, . Questo

farmaci a favore della lisi delle piastrine piastrinopenia conclamata e recidive

, , con a cui

periodi di assoluta normalità durata della vita media delle piastrine

possono seguire di con

normale durata della vita media delle

, per cui si parla di PPI remittente, oppure abbiamo una

piastrine < compensata dalla stimolazione della piastrinopoiesi midollare

e , per cui si parla di

PPI intermittente. iperplasia megacariocitaria midollare > n°

Indagini di Laboratorio

Le evidenziano con

megacariociti eccessivo consumo piastrinico periferico

all’

in seguito .

piastrinopenia è di grado variabile a seconda della forma clinica anemia

La ; si ha

ipocromica/iposideremica emorragie gravi e ripetute presenza di Ab-antipiastrinici nel

da ,

siero adesi alle piastrine durata della vita media delle Plt è < tempo di stillicidio >

o . La , ,

petecchiometria o prova di fragilità dei capillari + test emocoagulativi normali

, .

Terapia

La si basa su: emorragie lievi e locali nasali e gengivali

 nel caso di , .

uso di tamponi di fibrina o antifibrinolitici 27

emorragie gravi ed estese a tutta la cute,

 nel caso di

terapia antifibrinolitica per os o e.v.

mucose e organi interni . anemia ipocromica/iposideremica

 in caso di .

trasfusioni di sangue in toto emorragie gravi

 in caso di .

trasfusioni piastriniche

eliminare gli Ab antipiastrinici dal sangue periferico

 per .

plasmaferesi dose di attacco di 100 mg/die dose di

 con a e

terapia corticosteroidea Prednisone

mantenimento di 20 mg/die , altrimenti si ricorre a o con

splenectomia terapia immunosoppressiva

dose di 2-4 mg/Kg per via e.v. a giorni alterni per 1 mese

alla .

ciclofosfamide Porpora Trombotica Trombocitopenica

Porpora Trombotica Trombocitopenica piastrinopenia a patogenesi autoimmunitaria

La è una

alterazione endoteliale del microcircolo formazione di microtrombi piastrinici

dovuta alla con che

occludono le arteriole e i capillari cervello, visceri addominali e linfonodi

soprattutto a livello del ,

alterazione morfologica dei globuli rossi durante il passaggio attraverso le maglie

provocando una

fibriniche dei microcoaguli .

soggetti di sesso F associata ad altre malattie autoimmunitarie

Colpisce soprattutto , spesso ,

LES AR poliarteriti

come il , e . febbre alterazioni neurologiche turbe del

Clinico

Dal punto di vista si manifesta con , , cioè

comportamento paralisi ictus cerebrale da embolizzazione emorragie cutaneo-mucose

, ,fino a , ,

anemia emolitica insufficienza renale

e .

piastrinopenia spiccata < durata vita media delle PLT e globuli rossi

Laboratorio

Il evidenzia e .

Terapia

La si basa su:

 e , mentre bisogna assolutamente evitare le

trasfusioni di plasma fresco coagulato plasmaferesi

trasfusioni piastriniche e la terapia antiaggregante perché possono aggravare la piastrinopenia,

facilitando la formazione dei microtrombi e le emorragie.

 + o : determinano un lieve miglioramento.

plasmaferesi corticosteroidi immunosoppressori

forme croniche recidivanti

 : indicata per le .

splenectomia Piastrinosi o Trombocitosi 3

Piastrinosi o Trombocitosi n° PLT > 400.000/mm

Le sono caratterizzate da un , distinte in:

sindromi mieloproliferative trombocitopenia essenziale

 piastrinosi primitive da , come la ,

policitemia vera LMC

e .

 piastrinosi secondarie o reattive:

stati fisiopatologici sforzi fisici gravidanza stress perioperatorio

− : , , .

necrosi tissutale da fratture ossee

− .

infiammazioni acute da virus e batteri

− .

infiammazioni croniche TBC AR osteoporosi

− : , , .

neoplasie carcinoma polmonare gastrico

− : e .

malattie linfoproliferative morbo di Hodgkin LnH

− : e .

farmaci vincristina ciclosporina

− : e .

splenectomia trombosi splenica

− , .

anemia emolitica sideropenica

− e .

piastrinosi asintomatiche

Clinico

Dal punto di vista le possono essere oppure si manifestano con

emorragie a livello delle mucose gastroenteriche genito-urinarie post-chirurgiche

, , , , oppure

trombosi venose periferiche e portali arteriopatia periferica

, .

° PLT > 400.000/mm normali

L’

esame emocromocitometrico 3

mette in evidenza un n , che sono

dal punto di vista morfologico e funzionale , per cui in genere queste patologie non richiedono

iperfunzionalità piastrinica

alcun trattamento terapeutico ad eccezione dei rari casi di ricorrendo

che l’ha provocata.

alla . Bisogna eliminare la condizione patologica di base

terapia antiaggregante 28


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45

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1.99 MB

AUTORE

kalamaj

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+1 anno fa


DETTAGLI
Esame: Ematologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2012-2013

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Ematologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Liso Arcangelo.

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