Ematologia, Malattie del sangue: MDS, LAM, MDP

MDS: Mielodisplasie

Le MDS presentano un altro rischio di evoluzione in LAM.

MDS: mielodisplasie

AML o LAM: leucemia acuta mieloide

MPD: neoplasie mieloproliferative croniche

Le MDS originano da una cellula staminale orientata in senso mieloide che è quella che da origine alle principali componenti del sangue come: leucociti, eritrociti, trombociti... e quindi questo versante dell'emopoiesi viene interessato dalle MDS.

Forme di MDS

Le MDS possono essere divise in due forme:

• Mds primitive ad eziologia sconosciuta
• Mds secondarie per esposizione di sostanze tossiche come solventi, pesticidi, chemioterapici

Sono malattie dell'età anziana e colpiscono in prevalenza il sesso maschile.

Quadri clinici

Essendoci una patologia della cellula staminale che subisce una lacerazione, abbiamo una produzione di poche cellule mature del sangue e mal funzionanti (pochi eritrociti, pochi leucociti e poche...

piastrine). Per questo motivo i sintomi sono legati a questa insufficienza midollare.

sintomatologia dovuta all'insufficienza midollare:

• Anemia: astenia, pallore, dispnea
• Neutropenia: infezioni
• Piastrinopenia: emorragie

Altro aspetto importante è che con il corso del tempo queste forme di MDS tendono ad evolvere in LAM in particolare nelle forme di MDS ad alto rischio:

evoluzione da MDS in LAM:

• Elevata percentuale di cellule immature (blasti midollari)
• Anomalie cromosomiche
• Più citopenie (non solo anemia ma anche piastrinopenia o neutropenia)

Diagnosi di MDS

Si effettua attraverso:

• Emocromo = che evidenzia la presenza di citopenia (quindi di anemia, piastrinopenia, leucopenia)
• Esame del midollo = si fa una valutazione morfologica (si vanno a vedere le cellule del midollo e ne risulterà un midollo ipercellulato con alterazioni maturative, quindi con displasia) si va a valutare la percentuale di cellule immature

• Valutazioni esame citogenetico per la ricerca di anomalie cromosomiche per vedere se ci sono cromosomi alterati
• Sindrome da 5q-

Mediante l'analisi morfologica e del cariotipo si possono individuare delle entità specifiche come la Sindrome da 5q-. Nella quale c'è un'alterazione del cromosoma (braccio lungo del cromosoma 5) con alterazioni morfologiche particolari (cellule con grosse dimensioni, abbiamo dei megacariociti anomali). È una forma con prognosi favorevole che interessa il sesso femminile e che risponde a trattamenti specifici.

• Rischio di prognosi

Quando diagnostichiamo una MDS dobbiamo anche diagnosticare il rischio che tale MDS possa evolvere in LAM e quindi anche la sopravvivenza di questi pazienti. Usiamo gli stessi esami che utilizziamo per la diagnosi di MDS: emocromo, esame del midollo con percentuale di blasti e le anomalie cromosomiche.

Combinando questi tre parametri si ottengono quattro gruppi a rischio diverso: basso,

intermedio 1, intermedio 2 e alto. Con sopravvivenze variabili: da 9 anni per le forme a basso rischio e meno di un anno per le forme ad alto rischio.

Fatta la diagnosi si procede quindi alla definizione del rischio prognostico.

Terapia per le MDS: è essenzialmente una terapia di supporto si ricorre a:

• trasfusione di eritrociti o piastrine
• ferrochelazione (l'eccesso delle trasfusione può dare emocromatosi)
• fattori di crescita per aiutare il midollo a lavorare meglio (EPO per gli eritrociti o il G-CSF che stimola la produzione di leucociti)
• Antibiotici se ci sono delle infezioni

L'unica vera terapia curativa è il trapianto allogenico di cellule staminali ma è possibile in una minoranza di pazienti, solo in quelli giovani.

Esistono anche farmaci per le MDS: lenadomide (per la sindrome da 5q-) o chemioterapici come azacitidina e decitabina (fanno parte degli agenti ipometilanti) o terapie immunosoppressive o chemioterapia ad alte dosi.

Neoplasie

Mieloproliferative croniche o MPD. Anche questi sono dei disordini clonali della cellula staminale orientata in senso mieloide e si caratterizzano per una mantenuta differenziazione e una aumentata produzione di diversi elementi della filiera mieloide (che possono essere i leucociti, eritrociti o trombociti).

Esistono diverse forme di MPD:

• Policitemia vera: eccessiva produzione di eritrociti
• Leucemia mieloide cronica (CML): eccessiva produzione di leucociti
• Trombocitemia essenziale: eccessiva produzione di trombociti
• Mielofibrosi idiopatica: eccessiva produzione di trombociti

Sono malattie della cellula staminale orientata in senso mieloide che viene colpita da una noxapatogena che ha come risultato una produzione di progenitori mieloidi che producono un eccesso di cellule (sul versante mieloide o sul versante eritroide o sul versante delle piastrine). Nel tempo queste MPD possono evolvere in LAM in cui abbiamo un arresto di quella che è la maturazione delle cellule e un accumulo di

cellule immature nel midollo che si chiamano blasti. Questo fase finale della MPD è deltutto sovrapponibile a quadri di LAM.

Due forme di MPD:

• BCR-ABL+ = MPD con cromosoma Philandelphia e che sono rappresentate dalla leucemia mieloide cronica (CML)
• BCR-ABL - = MPD senza cromosoma Philandephia che sono policitemia vera, trombocitemia essenziale e mielofibrosi idiopatica.

In tutte queste malattie abbia delle alterazioni a livello delle tirosin-chinasi che sono implicate nella maturazione e proliferazione di questi elementi.

MPD BCR-ABL+ CML/LMC o LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA è un disordine mieloproliferativo caratterizzato da una iperplasia cioè aumentata produzione di neutrofili. Il marcatore specifico delle CML è il cromosoma Ph (cromosoma Philadelphia) che è un cromosoma che risulta da una traslocazione di due cromosomi (cromosoma 9 e cromosoma 22). È una malattia della cellula staminale che porta ad una eccessiva produzione di neutrofili.

ciò è dovuto ad una alterazione genetica che si manifesta nella cellula staminale. Nel tempo se abbiamo un blocco della maturazione abbiamo un accumulo di cellule immature che possono portare a un quadro di LAM o in alcuni casi di LLA (leucemia linfoide acuta).

Questa è una malattia che rappresenta un modello in ematologia perché inizialmente è stata descritta nel 1800 ma solo nel 1960 si è dimostrato che questa malattia era dovuta ad una alterazione cromosomica quindi ad un difetto genetico. Fu il primo esempio di malattia tumorale in cui si dimostrò che l'evoluzione in senso tumorale era dovuta ad una anomalia cromosomica. Oggi si sa che in tutti i tumori c'è una alterazione acquisita di tipo genetico.

La cosa interessante della CML è che partendo dallo studio di questa alterazione cromosomica si è capito che inizialmente questa era dovuta ad una traslocazione di due cromosomi (il cromosoma 9 e il cromosoma 22).

e negli anni 80 si è capito che a causa di questa traslocazione si creava un nuovo gene chiamato BCR-ABL che aveva un'attività tirosin-chinasica. Aver scoperto il gene ha portato allo sviluppo di specifiche terapie contro questa tirosin-chinasi come l'Imatib e oggi noi usiamo anche farmaci di seconda generazione per curare tale malattia. Quindi, partendo dallo studio della patologia, si è arrivati successivamente ad una terapia target (terapia di precisione) per questo tipo di malattia. L'obiettivo di oggi è quello di trovare per ciascuna malattia la specifica lesione genetica e quindi trovare la terapia adeguata per quel tipo di lesione genetica. Per molte malattie oggi l'abbiamo trovato, per altre no. Quindi abbiamo detto che c'è una traslocazione fra due cromosomi (cromosoma 9 e cromosoma 22). Il cromosoma Ph è un piccolo cromosoma 22, in quanto il pezzo del cromosoma 9 che va sul 22 è più piccolo di quello.

Del cromosoma 22 che va sul 9. Per effetto di questa traslocazione si crea un nuovogene sul cromosoma 22 che si chiama BCR-ABL che ha attività tirosin-chinasica. In seguito a questa traslocazione di ottiene un trascritto mrna BCR-ABL che porta alla sintesi di una proteina BCR-ABL che ha attività tirosin chinasica che è quindi responsabile di questa proliferazione aumentata di cellule neutrofile.

Epidemiologia della CML: è un malattia che rappresenta il 15-20% di tutte le leucemie, ha un'incidenza di 1,1.5 casi ogni 100.000 individui l'anno, colpisce più il sesso maschile e ha un'età mediana di 50 anni.

Decorso clinico della malattia: è una malattia che se non curata ha una progressione:

• fase cronica che dura circa 4-6 anni
• fase accelerata che dura un anno
• LAM in meno di 6 mesi

Quadro clinico: è asintomatico, per cui oggi spesso ai paziente viene riscontrato attraverso un emocromo che riscontra una leucocitosi in età variabile.

Nei restanti casi abbiamo affaticabilità, malessere, perdita di peso, dolore ai quadranti superiori di sinistra dove c'è la milza e una splenomegalia. All'emocromo si trova una leucocitosi, ovvero un aumento dei leucociti (in particolare neutrofili) con la presenza di alcuni progenitori (promielociti) nella formula leucocitaria. (Quindi nel vetrino di una CML in fase cronica vedrò tante cellule con alcuni progenitori) Mediante l'analisi al midollo con la dimostrazione al cariotipo della traslocazione 9-22 e studio molecolare del trascritto si può giungere ad una diagnosi di CML.

Diagnosi di CML:

• Emocromo= il sospetto è posto tramite tale esame
• Esame del midollo
• Analisi citogenetica= con lo studio del cariotipo del cromosoma 22
• Analisi molecolare= studio del trascritto BCR-ABL

Oggi la CML può essere curata usando l'imatinib mesilato che è un inibitore della tirosin chinasi (quindi del trascritto brc-abl).

È una terapia orale che può quindi essere gestita a domicilio e blocca l’attività di quella proteina ad attività tirosin chinasica che porta nel tempo ad un esaurimento delle cellule tumorali.

In passato era mortale entro 6 anni, oggi invece è curata nella maggior parte dei casi.

Oggi un paziente con CML ha la stessa probabilità di morire di un paziente sano.

Non esiste solo l’imatinib, ma anche dasatinib, nilotinib.. sono tutti inibitori delle tirosin chinasi. Hanno effetti collaterali diversi.

Oggi monitoriamo la riposta di questi farmaci, con tecniche di PCR. Possiamo valutare la variazione delle cellule tumorali fino alla loro scomparsa. Possiamo anche monitorare l’efficacia di tali terapie non solo con l’esame citogenetico ma anche con un esame del sangue semplice che permette di valutare la presenza del trascritto BRC-ABL con una grande sensibilità.

MPD BCR-ABL-