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Ematologia e assistenza ematologica

Appunti di assistenza infermieristica in medicina specialistica basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni della prof. Rasero dell’università degli Studi di Firenze - Unifi, facoltà di Medicina e Chirurgia, Corso di laurea in infermieristica. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Assistenza infermieristica in medicina specialistica docente Prof. L. Rasero

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microangiopatiche. Si manifesta con una triade di sintomi:

- Insufficienza renale acuta

- Piastrinopenia

- Anemia emolitica microangiopatica nella TTP in + c’e febbre e SNC

alterato spesso

- SNC nei bambini

Il 90% guarisce, il 3 muore e il 5 va in IRC nella TTP il 15-20% muore

Nella s. uremico-emolitica quindi si ha una prognosi migiore nel bambino rispetto

all’adulto.

Diagnosi: anamnesi accurata, alcuni sovrastimano altri sottostimolano, allungamento

del tempo di sanguinamento (emofilia A), allungamento dell’APTT, conta piastrinica

nella norma con modica riduzione , test mirati e analisi genetica.

Terapia: plasma, desmopressima , concentrati del fattore 8 e 7 attivato.

COAGULOPATIE CONGENITE

Sono forme molto rare, perché le due più comuni, da difetto del fattore VIII 8 (emofilia

A, correlata al cromosoma x) e da fattore IX 9 (emofilia B, correlata al cromosoma x)

hanno un’incidenza di 1:10.000 e 1:60.000. la forma più comune è quella da deficit del

fattore Von Willenbrad, che ha un'incidenza di 1:1000, ma spesso, al contrario delle

emofilie, sono forme lievi. Se il figlio maschio di una donna viene circonciso e muore, e

così fa il secondo , il terzo non deve essere circonciso… e anche i figli della sorella di

quella donna non devono essere circoncisi, mentre i figli del fratello di quela stessa

donna possono essere circoncisi. Circa il 30 % dei casi si riscontra in ambiti familiari e

sono attribuiti a mutazioni spntanee

EMOFILIA: è una malattia ereditaria, trasmessa dalla donna, legata al

cromosoma X (il padre può generare figli maschi sani, mentre la madre, se porta il

difetto, può generare figli che sono malati). Si distinguono due forme, molto simili dal

punto di vista delle manifestazioni, una da carenza del fatore VIII e una da carenza del

fattore IX. La donna portatrice di un cromosoma X alterato può trasmetterlo al

maschio, ma la figlia di quella donna può essere una portatrice, e a sua volta

trasmetterlo ad un altro maschio. È legato a lesioni del gene che possono esser molto

diverse (puntiforme opppure molto estese). È molto difficile riconoscere queste lesioni

nei pazienti se non si sa come sta la famiglia (ai fini prenatali, per sapere se il bambino

che nascerà è malato o no, si deve risalire all'indietro nella famiglia). Le emofilie si

distinguono in base all'attività rimasta del fattore VIII, che si misura in percentuale

rispetto ad uno standard. Si distinguono

 forme lievi. L'attività è compresa tra il 6 e il 30% si presenta sanguinamento

dopo traumi o interventi, esordisce in adolescenza o da adulto.

 moderata: l'attività sta tra l'1 e il 5% sanguinamento dopo traumi o

interventi, anche minori, possono esordire spontaneamente, esordio in

adolescenza

 gravi: l'attività è inferiore all'1%--> sanguinamenti eccessivi dopo traumi lievi,

manifestazoni alla nascitasanguinamento cerebrale

Queste forme corrispondono a gravità molto diverse. La forma lieve si diagnostica

generalmente per caso nell'adulto, ad esempio in caso di intervento, ma non provoca

gravi conseguenze. Nella forma moderata si possono avere non freque ntemente

sanguinamenti spontanei e soprattutto si hanno sanguinamentedopo traumi anche

minori. La forme grave si manifesta al momento della nascita con un sanguinamento

cerebrale. Queste manifestazioni emorragiche sono completamente diverse da quelle

dovute a piastrinopenieNON SI HA PORPORA. Non si ha porpora, ma sanguinamenti a

carico delle articolazioni e dei muscoli, o più raramente delle mucose.

L'emartro è il sanguinamento tipico dell'emofilia, e si manifesta con una cavità

articolare di volume aumentato perché all'interno si accumula sangue, con un tipico

aspetto fusato (cioè comincia appena prima dell'articolazione e termina subito dopo) e

fa molto male. In questo caso la cavità articolare va svuotata. Nell'emofilia grave gli

emartri cominciano nei primissimi mesi, quando comincia a gattonare, creando dei

piccoli traumi. Generalmente sono interessati la caviglia e il ginocchio oppure il polso,

il gomito e la spalla. L'emartro, se ripetuto, provoca danni all'articolazione colpita, che

si blocca. Di fronte ad un emartro, oltre alla terapia locale (svuotarlo e inserire

sostanze appropriate) si deve anche fare una terapia di correzione, somministrando

fattore VIII (8) o IX (9), che non sono in grado di produrre. Inizialmente si trasfondeva

plasma fresco contenente fattore VIII o IX, molto impegnativa per il paziente. Si è visto

poi che questo non era sufficiente e allora dal plasma di un donatore si è cominciato a

produrre gli emoderivati liofilizzati, a cui aggiungere un solvente per ottenere un

concentrato di plasma che il paziente si doveva iniettare quando sentiva che

cominciava a formarsi l'emartro, tuttavia nel momento in cui ha cominciato a

diffondersi l'HIV questo sistema non andava più bene (questi concentrati erano

prodotti da compagnie che prelevavano plasma a persone che poi venivano pagate,

soprattutto nei paesi più poveri e nei carceri, quindi erano persone che potevano

essere affetti da HCV, HBV ma anche HIV, che poi venivano trasmessi agli emofilici).

Una volta scoperto questo tutti i donatori hanno cominciato ad essere adeguatamente

selezionati, ma un grosso miglioramento si è ottenuto quando si è imparato a produrre

questi fattori dal DNA con tecniche controllate, che eliminano il rischio di trasmissione

di malattie. Il futuro sarà quello di fare la terapia genica, cioè iniettare il gene

mancante (ne basta pochissimo, per arrivare a poco più dell'1% di fattore).

MANIFESTAZIONI EMORRAGICHE:

- emartriti 73%

- ematomi muscolari

- ematomi sottocutanei e sottoperiostei

- emorragie mucose

- emorragie cerebrali(alla nascita e dopo)

- emorragie post interventi

l’emartro acuto si presenta con dolore, limitazione funzionale, atteggiamento antalgico

di flessione. La terapia va iniziata prontamente per ridurre il dolore, prevenire

l’ulteriore sanguinamento, prevenire l’instaurarsi dell’artropatia. Si effettua una

terapia sostitutiva, immobilizzazione quali bendaggi, doccia gessata di posizione,

misure locali quali ghiaccio, aspirazione dell’emartro + infiltrazione di cortisone,

antidolorifici e fisioterapia. All’ Rx dell’articolazione si presenta solitamente

osteoporosi, diminuzione della rima articolare, irregolarità delle superfici subcondrali,

erosione margini articolari.

Terapia: emoderivati del plasma, prodotti ricombinanti quindi somministrazione diretta

di fattore 8 e 9, terapia genica con iniezioni i.m di vettore adenovirale, iniezone i.v di

vettore retrovirale, trapianto nel tessuto adiposo peritoneale di fibroblasti autologi

trasfettati con Cdna DEL GENE DEL FATTORE 8

Complicanze trasmissione agenti infettivi quali HBV, HCV, HIV, reazioni febbrili

trasfusionali, comparsa di iinibitori.

FATTORE von WILLEBRAND: Sintetizzato da cellule endoteliali e dai megacariociti,

granuli alpha. È una glicoproteina multimerica, essenziale per la normale emostasi, la

cui funzione emostatica è basata sulle proprietà molteplici capacità adesive. Costituita

da dimeri, fino a 40 subunità. I multimeri più efficaci dal punto di vista emostatico

sono quelli a più elevato PM. Le si riconoscono due principali attività biologiche:

stabilizza e prolunga l’emivta plasmatica del fattore 8, promuove l’adesione piastrinica

al sub-endotelo nelle sedi di danno endoteliale. La malattia di von Willebrand è la

coagulopatia più comune. È dovuta ad un difetto congenito quantitativo o qualitativo

del fatt Vw.

Le due distinte attività biologiche del FvW rendono ragione della coesistenza di sintomi

tipici delle coagulopatie con sanguinamentoprotratto dopo traumi o interventi

chirurgiti, post-estrazioni dentarie, rari comunque gl emartriti e piastrinopenie che si

manifestano con sanguinamenti mucose (epistassi, gengivorragie, menorragie e gi ed

ecchimosi )

LEZIONE 3 8/10 ANEMIE

L'eritrocita è una cellula circolante nel sangue che ha la caratteristica di essere

enucleata e a forma di lente biconcava, importantissima per assicurare gli scambi

gassosi. L'eritrocita si sviluppa da una cellula staminale emopoietica che si riconosce

solo attraverso dei test in vitro (BFU-E, CFU-E); le fasi riconoscibili sono poi quella di

pre-eritroblasto e eritoblasto. L'ultima fase è quella in cui viene espulso il nucleo e

rimane il globulo rosso giovane, il reticolocita, che mantiene ancora qualche

processo di sintesi proteica, persa poi nel globulo rosso matura o eritrocita. HSC pre-

eritroblasto (pro-eritroblasto, eritroblasti basofili, eritroblasti policromatofili) 

eritroblasto reticolocita (senza nucleo) eritrocita

 

I precursori eritroidi solitamente proliferano e maturano (sintesi di HB)

Eritroblasti ortocromatici perdono il nucleo e continuano a sintetizzare hb

Reticlociti, si completa la sintesi di hbcellule macro con filamenti, ci danno una

misura indicativa di come il midollo reagisce all’anemia. L’anemia con reticolociti bassi

indica un danno a livello midollare.

All'interno contiene soprattutto emoglobina, un tetramero composto da 4 catene

uguali a due a due , due catene alfa e due beta, sono catene globiniche ciascuno dei

quali contiene l'eme, la parte che ha il ferro, che a sua volta lega l'ossigeno.

1Hb 4catene globiniche 4 eme 4 fe+ 4 O2

L'emoglobina dell'eritrocita maturo è l'emoglobina di tipo A, e rappresenta il 90%; 2-

3% è rappresentato dall'emoglobina A2 e solo in minima parte, meno dell'1%, si ha

emoglobina F (fetale), formata da due catene alfa e due delta, che ha maggior forza

per prelevare l'ossigeno dal globulo rosso materno. La funzione degli eritrociti è quella

di regolare gli scambi gassosi, perché il ferro dell'eme permette di legare l'ossigeno a

livello degli alveoli polmonari rilasciando anidride carbonica, e nei capillari permette di

staccare ossigeno e legare anidride carbonica. Il principale ormone che regola

l'eritropoiesi è l'eritropoietina.

Questa è un ormone prodotto normalmente da cellule dell'interstizio renale che hanno

una proteina che sente la pressione parziale di ossigeno nei vasi e, in condizione

normale, viene degradato, ma se questa è bassa non viene degradata, ma va

all'interno del nucleo o andando nel nucleo a stimolare la produzione di epo e altri

regolatori dell'eritropoiesi. In particolare queste cellule renali appartengono al sistema

monocito- macrofagico e sono posizionate intorno ai tubuli prossimali nella

corticale del rene (CELLULE INTERSTIZIALI RENALI). Il consumo di O2 nella corticale

del rene è pressochè costante, quindi la Po2 dipende dalla quantità di O2 trasportata

dagli eritrociti. Le cellule peritubulari sentono la Po2 attraverso un sistema di proteine

la cui configurazione ossi/desossi regola la sintesi di un fattore di trascrizione che

regola a sua volta la sintesi di eritropoietina.

L'epo arriva poi tramite il circolo al midollo osseo, dove va a stimolare gli erirtroblasti.

Gli eritrociti vivono circa 120 giorni (importante perchè ad esempio nei pazienti

diabetici si va a misurare l'emoglobina glicata, che risente della vita del globulo

rosso, quindi riflette la concentrazione di glucosio dei 120 giorni precedente).

Per definire un'anemia si guarda solo il valore dell'emoglobina, che deve scendere

sotto i 14 g/dl per l'uomo e sotto 13 g/dl nella donna, ampia con l’età, altitudine, etnia

i neri infatti presentano Hb più bassa ecc… Non è una diagnosi ma solo l’inizio di un

iter diagnostico che deve alla caratterizzazione dell’anemia. L'anemia quando

compare dà, generalmente, stanchezza e facile affaticabilità per attività prima

tollerate, il giovane tende solitamente a sopportare meglio, dispnea da sforzo e

difficoltà di concentrazione. Questi sintomi si manifestano in maniera variabile a

seconda di quanto velocemente si instaura l'anemia (es: se è cronica vengono attivati

meccanismi di compenso, come ad esempio la tachicardia).

La tolleranza dipende dalla velocità con cui l’anemia si determina, dalla durata,

dall’età del soggetto, dalle condizioni generali, dalla causa stessa dell’anemia. Ad

esempio in soggetti con stenosi coronarica subclinica può determinare dolore

anginoso.

EMOCROMO: conta Hb, Globuli rossi (GRC), Ematocrito (Hct,), MCV volume

corpuscolare medio, RDW red cell distribution with o distribuzione dei volumi delle

emazie

FORMULA LEUCOCITARIA:formula dei globuli rossi , schistociti, morfologia leucociti e

piastrine .

Anemia acuta: insorge in modo drastico

Anemia cronica: insorge in modo compensatorio

I segni dell'anemia sono, di base, il pallore di cute e mucose (il primo segno di pallore

è quello alla mucosa congiuntivale. Importante è osservare le sclere per notare il sub-

ittero, dovuto all’aumento della bilirubina, solitamente presente se l’anemia è

determinata da emolisi con rilascio di sostanze metabolizzate dal fegato). A livello di

analisi del sangue si va a vedere l'emocromo, in cui compare il valore dell'emoglobina,

il numero di globuli rossi, il valore dell'ematocrito, MCV (dimensione dei globuli rossi)

e RDW (dà idea se i globuli rossi sono uguali tra loro o diversi per dimensione e forma

→ più sono diversi più sono indice di qualcosa di patologico). Si può poi anche andare a

vedere la formula leucocitaria, la forma dei globuli rossi, in particolare andando a

ricercare gli schistociti, globuli rossi rotti che si formano quando c'è una coagulazione

spesso grave e poi la morfologia dei globuli bianchi. Quando c'è un'anemia la prima

cosa che facciamo è vedere i reticolociti: se sono aumentati vuol dire che il midollo sta

cercando di compensare una perdita periferica (anemia iperrigenerativa, tipica di

un post-emorragia, anemia emolitica e da sequestro splenico. Quando invece sono

ridotti è il midollo osseo che produce meno globuli rossi (anemia iporigenerativa), e

possono essere poi classificate in normocitiche, microcitiche e macrocitiche, a seconda

del valore dell'MCV. Stanchezza

 Facile affaticabilità

 Dispnea da sforzo

 Ridotta concentrazione

 Tachicardia se cronica

 Pallore cute e mucose

 Pallore mucosa intestinale

 Sub-itteroper aumento della bilirubinaemolisi

 Emocromo, Htc, MCV modificati

 Aumento dei reticolociti

 Splenomegalia per eccessiva emolisi

Anemie iperigenerativa: Aumento dei reticolociti, per emorragie, post-emolitica,

sequestro splenico.

Anemia iporigenerativa: Riduzione dei reticolociti. Vengono solitamente

classificate in normocitiche, microcitiche e macrocitiche a aseconda del valore

dell’MCV. Quindi con un semplice emocromo + conta dei reticolociti si classifica

il pz in uno di questi range. Lo striscio ci consente di osservare la forma.

-Ricordo: i talassiemici presentano una facies caratteristica

-Dosaggio vitamina D12: la carenza è la causa più comune di Anemia

macrocitica -vit D12 A. macrocitica

Altri test utili per l’inquadramento di una anemia

• Esame morfologico dello striscio

• Test di Coombs Diretto e Indiretto

• Dosaggio vitamina B12, acido folico

• Autoanticorpi anti-Fattore Intrinseco

• Dosaggio sideremia, ferritina, transferrina

• Elettroforesi/HPLC della Hb

• Dosaggi enzimatici eritrocitari (G6PDH, PK)

• Test delle resistenze osmotiche globulari

• Test del siero acidificato (di Ham) & FACS CD59/55

• Valutazione striscio midollare e BOM

• Test genetici

 ANEMIE MICROCITICHE (IPORIGENERATIVA, quindi con riduzione dei

reticolociti) i globuli rossi sono più piccoli del normale, è presente anche

anisopoichilocitosi (eterogeneicità di dimensione e forma).

Anemia sideropenica: vincolata all'assorbimento (di quello assunto con la

 dieta ne viene effettivamente assorbito solo il 10%, ciò avviene per un

sistema di regolazione che dipende in minima parte dall’accumulo di ferro

nel corpo, si ha per impedire un emocromatosi) e ai livello del ferro. Ha un

meccanismo di assorbimento a livello duodenale non molto efficace. Il

fabbisogno normalmente è di 1 mg/die per una persona sana, 3 per

donne con ciclo abbondante, tra 3 e 6 per donne in gravidanza o

allattamento, aumenta quindi in condizioni particolari. Il ferro, oltre ad

essere assorbito, viene anche perso, e le maggiori fonti di perdite sono la

desquamazione cellulare dell’epidermide, della mucosa intestinale o

piccole emorragie come il ciclo mestruale (Durante le mestruazioni infatti

si perde 10 volte il dosaggio che si assume con la dieta ). Anemia

iporigenerativa microcitica da carenza di ferro può essere dovuta ad un

ridotto introito, malassorbimento (patologie come il morbo di Chron),

stillicidio cronico (sanguinamento da cicli mestruali molto abbondanti,

fibromi uterini, ulcere gastriche, diverticolosi, emorroidi). Tutto questo

comporta che il ferro, misurato con la sideremia (ferro circolante legato

alla transferrina, che può essere satura o meno) diminuisce, così come

anche la ferritina (riserva endogena di ferro presente a livello epatico),

proteina di deposito, mentre aumenta la transferrina insatura, cioè non

legata al ferro, proteina di legame dal momento che il ferro non può

circolare liberamente nel torrente ematico.

Riduzione ferro (riduzione

o sideremia)

Riduzione ferritina

o Aumento transferrina non satura

o Riduzione Hb

o

In un uomo di 50 anni la causa è patologica, non fisica. Si deve infatti pensare ad una

perdita ematica, k gastrico, intestinale neoplasia insomma.

Interventi:si somministra ferro con preparati ben tollerati. Accade spesso però che

l’anemia si protragga a causa di una terapia incongrua. Le dosi sono spesse elevati,

così come la durata della terapia stessa, ca. 6 mesi. Una carenza di ferro protratta

porta a stanchezza esagerata, disturbi della concentrazione, perdita di capelli e

disordine del gusto, legato al fatto che le papille gustative gastriche necessitano di

ferro per funzionare. De

Talassemie: condizione patologica genetica, molto frequente in tutto il

 bacino del mediterraneo. IL PROBLEMA è RELATIVO alla sintesi delle

catene emoglobiniche, che sono alterate sia in qualità che in quantità. Si

ha quindi una riduzione più o meno grave della sintesi di catene dell’Hb,

ridotta o assente produzione di una catena globinica o presenza di catena

globiniche in eccesso libere. Le catene globiniche alfa sono associate a 4

geni(quindi 2 geni di globina alfa per ogni cromosoma è il 16:

meccanismo di delezione ), e nella talassemia mancano uno o più di

questi geni: se ne manca uno non succede niente, se ne mancano 2 si ha

la manifestazione del tratto talassemico, con riduzione dell'MCV. Se

invece ne mancano 3 si ha anemia moderata, riduzione dell'MCV e

splenomegalia. L'assenza di tutti e 4 i geni alfa è incompatibile con la vita

post-parto, si ha idrope fetale che porta allo scompenso cardiaco.

2CATENE ALFA determinate da 4 geni DELEZIONE genetice:

 1gene: ps normale

 2geni: talassemia alfa + riduzione MCV

 3 geni: talassemia alfa +riduzione MCV +

splenomegalia

 4geni: incompatibile con la vita, idrope fetale

Per quanto riguarda la catena beta, questa è associata ad 1 solo gene per

ogni cromosoma 11MUTAZIONI. Se c'è un solo allele mutato si ha la

talassemia minor, se invece sono mutati entrambi si ha la talassemia

intermedia o maior, a seconda della modificazione. Per la talassemia beta

possiamo valutare il rischio che un genitore ha di trasmettere la malattia.

Importante è quando entrambi i genitori sono affetti da tratto

talassemico, con talassemia eterozigote,quindi se tutti e due hanno

almeno 1 allele mutato, hanno il 25% di rischio di un figlio con

talassemia grave. Se ne hanno 2 50% di avere figlio con talassemia

grave. È importante durante la gravidanza effettuare e/e per

diagnosticare l’anemia microcitica sospetta talassemiaminor, soprattutto

se la donna presenta un allele mutato si valuta il padre, se questo è ok,

gene non mutato, quindi il figlio presenterà una talassemia minor, se

invece è mutato, talassemia maior, deve essere diagnosticata a tempo

debito in precedenza perché grave.

2CATENE BETA determinati da 1gene per ogni cromosoma

mutazionetalassemia beta

 1ALLELE mutato: talassemia minor

 2ALLELI mutati: talassemia maior

TALASSEMIA maior: il deficit di catene globiniche porta ad accumulo di catene

anomale. Globuli rossi piccoli con una forma alterata, molti muoiono prima dei 120 gg.

Si ha quindi un eritropiesi inefficace. Si ha emolisi, infatti i Gr si rompono sia nel

torrente ematico che nella milza, che si ingorga per l’eccessivo lavoro e aumenta di

dimensione. Il midollo per compensare si espande ingorgando zone non fisiologiche.

Tutto ciò porta all’anemia. È molto grave, si presenta fin dalla nascita e porta a deficit

della crescita ipossiacardiomiopatia midollo espanso eccessivamente con

aumento abnorme della corticale ossea che porta alla formazione della tipica FACIES.

Se si vuole garantire accrescimento bisogna fare notevoli tasfusioni di sangue,

indispensabile per allungare la loro vita. Il livell deve essere mantenuto su 10 gr. Prima

tali soggetti andavono spesso incontro a INFEZIONI ed ECCESSIVO AUMENTO DI FERRO

8emocromatosi9, che provoca danno dei tessuti, compreso il sistema

cardiocircolatorio, può inoltre provocare diabete, difetto delle gonadi,tiroiditi e

aumento del colorito. È consigliata per questi soggetti l’assunzione di chelanti del

ferro, ovvero sostanze che legano il ferro in eccesso, lo eliminano con le feci e le

uurine. Oggi i talassemici arrivano all’età adulta, in passato no. È persino indicato il

trapianto da donatore, presentano una vita normale a meno che non abbiano subito

danno d’organo.

Dunque da un'alterata produzione delle catene emoglobiniche si ha

l'accumulo di emoglobina che forma dei precipitati negli eritroblasti,

distrutti dalla milza, che si ingrossa. Questa inadeguata produzione di

globuli rossi da parte del midollo osseo è detta eritropoiesi inefficace (il

midollo osseo fa eritropoiesi, ma non riesce a produrli in maniera efficace,

perchè quelli prodotti sono inefficaci → nelle forme più gravi si traduce in

espansione del midollo osseo, fino al cranio a spazzola). In questi

bambini compare anche l'ittero, perchè la distruzione dei globuli rossi

porta all'aumento della bilirubina.

Ipocronia

o Microcitosi

o Precipitati eritrocitari

o Eritropoiesi inefficace

o Ridotto numero di eritrociti maturi

o Distruzione periferica con anemia

o emolitica

Anemia lieve

o Riduzione MCV

o Riduzione n Globuli rossi

o Aumento RDW

o Ittero

o Cranio a spazzola

o

ANEMIE NORMOCITICHE (ANEMIA IPORIGENERATIVA infiammazione cronica o

 neoplasia)

LE più frequenti si associano a malattie infiammatorie croniche o a stati di

 infiammazione cronica come tumori; è dovuta alla produzione di citochine

che deprimono l'eritropoiesi sia direttamente nel midollo, sia riducendo la

produzione di epo a livello renale.

INFIAMMAZIONE citochineriduzione diretta eritropoiesi nel MO, riduzione

EPO, riduzione epcidina che blocca ssorbimento fe

Altro meccanismo legato alle ctitochine infiammatorie è quello legato alla

produzione di una proteina di fase acuta, la epcidina che blocca

l'assorbiento del ferro a livello delle cellule del duodenali (il ferro rimane

al loro interno,viene assorbito ma rimane relegato al duodeno), e inoltre

fa fuoriuscire il ferro dai depositi (in particolare a livello del fegato → la

ferritina c'è, perchè i depositi ci sono, solo che non venogno usati). Quindi

aumenta la ferritina (è anche una preteina di fase acuta), riduzione della

sideremia ed epo non proporzionata all'anemia. Altro caso è quello

dell'IRC, perchè il rene non funziona adeguatamente e quindi produce

meno epo (viene somministrata farmacologicamente). Si ha riduzione

della vita dei globuli rossi. Un pz con carenza di ferro e stato

infiammatorio cronico può avere ferritina normale.

Aumenta ferritina o normale

o Riduzione sideremia

o Riduzione EPOIRC

o

aplasia: casi più rari, in cui si ha un'assenza in genere di tutte le linee

 emopoietiche, significa letteralmente carenza di elementi figurati del

sangue, con riduzione delle cellule progenitrici e dei precursori midollari.

La conseguenza dunque non è solo l'anemia, ma anche il rischio infettivo

e di emorragia (per riduzone di globuli bianchi e piastrine). A livello degli

esami di laboratio vediamo l'anemia, la riduzione dei linfociti e la

piastrinopenia Si manifesta con i segni e sintomi infettivi, emorragici,

necessita di supporto trasfusionale per anemia e piastrinopenia.. Esiste

anche una forma di aplasia che va a colpire solo la linea eritroide →

aplasia eritroide pura. Una di queste è quella dovuta al Parvovirus B19,

ma è dovuta anche ad altre cause.

Anemia normocromica-normocitica,

o reticolociti bassi

Riduzione linfociti

o Monocitopenia

o Granulocitopenia

o Piastrinopenia

o Trombocitopenia

o

o

ANEMIE MACROCITICHE

 La causa principale è la carenza alimentare di acido folico e vitamina

 B12, fondamentali per la sintesi del DNA e quindi per la replicazione

cellulare, sono però determinata anche da deficit dell’assorbimento,

gravidanza e deficit della sintesi di DNA. Se mancano ACIDO FOLICO E VIT

B12 durante l'eritropoiesi si avrà difficoltà nella mitosi, arrivando a globuli

rossi più grandi, si parla quindi di anemia MEGALOBLATICA. L'acido folico

si trova principalmente nelle verdure a foglia e viene perso con la cottura

(principale fonte alimentare sono le insalate). La vitamina B12 ha invece,

principalmente nel fegato, dei depositi (assenti per l'acido folico). Un caso

particolare di carenza è quello dell'anemia perniciosa, perchè

l'assorbimento della B12 necessita del fattore intrinseco, prodotto dalle

cellule dello stomaco.

Stomacofattore intrinseco assorbimento vit b12:se anti-fattore intrinseco A.

perniciosa Nell'anemia pernicosa vengono prodotti anticorpi contro il fattore

intrinseco o le cellule dello stomaco che lo producono, così che viene a

mancare e l'assorbimento si riduce. L'alterazione a livello del DNA non

interessa solo la linea dei globuli rossi, ma anche le altre cellule, con

alterazione morfologiche ad esempio dei Neutrofili.

Anemia megaloblastica

• Carenza da acido folico o vitamina B12 = necessari alla sintesi del DNA

• Sintomi neurologici da carenza di B12: demielinizzazione

• Coinvolge anche le altre cellule mieloidi

• Dieta

• Anemia perniciosa

– Anticorpi contro le cellule parietali

– Carenza di fattore intrinseco, necessario per l’assorbimento intestinale

della B12

RIASSUNTO: Anemie iporigenerative: microcitiche( A. sideropeniche, Talassemie),

normocitiche (a. delle patologie croniche, A. aplastica, Insufficienza renale, Invasione

midollare), macrocitiche (A da deficit della vit. B12, folati, mielodisplastiche, A

perniciosa)

Anemie iperrigenerative: post emorragica, da sequestro splenico, emolitica.

ANEMIE IPERRIGENERATIVE

 IL midollo tenta di compensare delle perdite che sono ad esempio

 conseguenti ad un'emorragia (non compare subito dopo l'emorragia, ma

quando è passata la fase acuta e si è reinstaurato il volume normale di

sangue, tramite l'aumento della componenete plasmatica. Altra causa è

quella del sequestro splenico, ma anche l'anemia emolitica. L'anemia

emolitica prevede che i globuli rossi siano distrutti a livello periferico, per

due cause: globulari (principalmente di tipo congenito, e possono

interessare varie parti del globulo rosso) o extraglobulari (meccaniche →

protesi valvolari meccaniche, che possono rompere meccanicamente il

globulo rosso che ci sbatte; infettive → es la malaria; autoimmuni).

Alterazioni globulari: sferocitosi →Anemia iperrigenerativa emolitica da

difetto di una proteina della membrana del GR che perde la forma a lente

biconcava e diventa sferico (non c'è più l'alone bianco centrale allo

striscio) è a trasmissione autosomica dominante. Vi sono proteine

anomale sulla superficie membranosa del GR che non permettno più gli

scambi ionici (difetto congenito della membrana sia qualitativo che

quantitativo). Questo comporta una peggiore deformazione e in

particolare si ha una conseguenza a livello della milza perchè sono

distrutti più facilmente dai macrofagi della milza, che lavora di più e può

diventare anche molto grande. Ci sono forme più o meno severe. Questa

forma sferica è importane anche per un test diagnostico, il test di Ham,

che consiste nel mettere il globulo rosso in soluzioni sempre più

ipertoniche, che permetono di vedere che il gr sferico si rompe ad

un'ipertonicità inferiore. Provoca ipossia ed ipossiemia.Inoltre l’aumento

dell’emolisi, porta ad una maggiore produzione di bilirubina con ittero e

aumento di calcli biliari. Ipossia

o Ipossiemia

o Ittero

o Calcoli biliari

o Splenomegalia solitamente si tende a

o togliere l milza con una splenectomia,

che è dimostrato migliori enormemente

la qualità di vita di tali pazienti.

DIAGNOSI:

Anamnesi familiare ed E.O. Striscio di sangue periferico. Indici di emolisi: aumento LDH

; bilirubina totale e indireVa; riduzione aptoglobina; re9colocitosi. TEST DI HAM: misura

in vitro la lisi di globuli rossi sospesi in soluzioni di osmolarità decrescente. Gli sferoci9

emolizzano più dei GR normali se sospesi in una soluzioe ipotonica di NaCl.

Riprendo da slide 39 lezione 3

Anemia falciforme: da difetto globulare, riguarda le catene emoglobiniche

 che per mutazione provoca la sostituzione di un aminoacido, l’acido

glutammico con la valina nelle catene beta diventando Hbs, che rende

l'emoglobina meno stabile, e a concentrazione di ossigeno inferiore, come

nei capillari, deforma i globuli rossi, che diventano a falce. Nella

deossigenazione l’Hbs tende a gelificare e ciò determina la tipica

alterazione di forma degli eritrociti che diventano meno deformabili,

all’inizio tale processo è reversibile, se non trattato diventa spesso

irreversibile.

Conseguenze Provoca spesso anemia emolitica, stasi con conseguente

trombosi ed ischemia, con dolorose crisi e infarti polidistrettuali (Midollo

osseo, milza, fegato e polmone)

Questi GR riacquisiscono, a livello polmonare, la normale forma, perchè la

concentrazione di ossigeno aumenta, ma quando sono falciformi tendono

ad incastrarsi, principalmente a livello periferico, ma anche della milza,

creando dei micro-infarti a livello della milza → motivo per cui è l'unica

anemia in cui possiamo trovare la milza più piccola .

Anemia con milza ridotta solo nell’anemia falciforme.

Ad alte quote aumenta la formazione delle falci che sono molto rigide,

aumentano notevolmente i rischi di IMA, per occlusione con necrosi

renale, danni ossei, encefalici e soprattutto alla milza infarto splenico.

Si manifestano spesso crisi falcemiche molto dolorose, che possono

notevolmente essere ridotte con un’appropriata O2 terapia,

somministrazione di liquidi per diluire i GR a falce e impedire il più

possibile la formazione di precipitati, morfina per alleviare il dolore e

trasfusioni di GR normali per facilitare il trasporto di ossigeno .

alterazione della via metabolica dei globuli rossi: hanno pochissime vie

 metaboliche, ma tutte hanno il compito di ridurre lo stress ossidativo (vie

che producono energia ). Una di queste è la via dei pentoso fosfati, che

richiede l'enzima glucosio-6-fosfato deidrongenasi. È una mutazione

a carico del cromosoma X (le donne sono portatrici, gli uomini la

manifestano) e si manifesta generalmente solo in condizioni di stress. Le

variazioni riducono in misura più o meno variabili le attività del gene È la

malattia che si chiama favismo, in quanto le fave sono gli alimenti che

inducono maggiormente lo stress ossidativo non adeguatamente

compensato da G6PDH (queste persone devono ridurre l'assunzione di

alimenti o farmaci che inducono lo stress ossidativo, come l'ASA ma

anche alcuni antibiotici). In condizione di stress ossidativo coe farmaci,

alimenti, infezioni si arriva persino all’ossidazione delle globine che porta

a danno della membrana ed emolisi.

FAVISMO classificata tra le anemie emolitiche da deficit ezimatico

esiste una forma acquisita di anemia iperrigenerativa da difetto globulare;

 è un'alterazione che va a colèpire una proteina trasmembrana rendendo il

GR più sensibile alla lisi mediata dal complemento. È dunque un

meccanismo di lisi intravascolare, allìinterno del circolo, dove rilasciano

l'emoglobina e i suoi prodotti di metabolismo, come la bilirubina. Questa

lisi avviene solo a determinati alori di Ph, che si ragigungono la notte, ed

è per questo che si chiamerà emoglobinuria (caratterizzata da urine

scure) parossistica (non è continua) notturna. Per la diagnosi basta un

test fenotipico per l'alterazione, ma il prbolema principale di questi

pazienti non è tanto l'anemia, quatno il fatto che la rottura dei GR

aumenta il rischio di trombosi, stimolate dalla rottura stessa, soprattutto

a livello della vena porta, mesenterica vasi sovraepatici e cerebrali).

ANEMIA EMOLITICA CONGENITA: anemi emolitica già nel neonato,senza

 fattori scatenanti.

ANEMIA EMOLITICA DA IPERSENSIBILITA A FARMACI E FAVISMO:crisi

 emolitica da qualche ora a qualche giorno l’ingestione del fattore

scatenante: malessere, brividi. Febbre, cefalee e vomito, dolori

addominali e ittero

Sostanze da evitare in caso di favismo: ASA, fave, piselli, naftalina, nitrati e nitriti,

trinitrotoluene.

Emoglobinuria parossistica notturna: Patologia clonale della cellula staminale

ematopoietica che rende i

globuli rossi più sensibili alla lisi mediata da complemento.Deficit di proteine

transmembrana (PIG). Frequentemente associata ad anemia aplastica. Dg:

espressione di CD55/59 aberrante , valutata all’immunofenotipo. Emolisi cronica

intravascolare, particolarmente frequente durante la

notte, probabilmente per variazioni del pH. Si ha un maggior rischio trombotico.

Si presenta con una vera e propria trade, ovvero anemia emolitica da difetto

intrinseco, pancitopenia ovvero aplasia midollare, trombosi venose specialmente del

sistema epato- portale ma anche mesenchimali, spleniche e cerebrali. La diagnosi è

effettuata per sospetto clinico, dimostrazione citofluorimetrica di cellule carenti in GPI

E valutazione indici di emolisi e valutazione midollare.

-Trombosi: rappresentano la causa principale di mortalità. Le sedi più frequenti sono le

vene epatiche, mesenteriche, vena porta, v cerebrali e vena derma. La frequenza di

trombosi è correlata alle imensioni del pool. I pazienti che abbiano presentato eventi

trombotici dovrebbero ricevere terapia anticoagulante indefinititamente con INR 3-4.

La trombosi è un meccanismo eseguito da piastrine chhe rilasciano micro-particelle

procoagulanti, granulociti per carenza del recettore dell’attivatore del plasminogeno

ed eritrociti in conseguenza ad emolisi.

CAUSE EXTRAGLOBULARI

AUTOIMMUNI: la manifestazione è comune, con anemia, ittero

◦ (l'anemia spesso è data da emolisi che avviene all'interno dei vasi),

urine ipercromiche e feci ipercromiche. C'è un aumento

dell'eritropoiesi a livello midollare e extramidollare, un'anemia di

grado variabile, aumento dell'LDH (indica citolisi) e la riduzione

dell'aptoglobina non coniugata, proteina plasmatica che lega

l'emoglobina, che in questo caso aumenta nel circolo. Per la

diagnosi abbiamo poi un altro test, il test di Coombs, con cui si

vanno a ricercare gli anticorpi a livello del siero (indiretto) o sui

globuli rossi del paziente (DIRETTO). Con il test diretto si va a

incubare in laboratorio i GR con questo siero che contiene

anticorpi ?? → se ci sono gli anticorpi provoca aggregazione. Con il

test indireto andiamo a ricercare gli anticorpi nel siero →

aggregazione solo se nel plasma ci sono gli anticorpi. Il

meccanismo autoimmunitario è fondamentale non solo per

l'autoimmunità, ma anche per le trasfusioni.

Anemia

o Ittero

o Aumento eritropoiesi a livello midollare ed extra-

o m(milza fegato linfonodi)

Urine ipercromiche tutte per fare

servono

o diagnosi

Feci ipercromiche

o Reticolocitosi

o Test di coombs

o Aumento LDH

o Riduzione aptoglobina non coniugata

o

I principali indicatori di emolisi sono, aumento dell ’LDH,aumento della bilirubina

indiretta, riduzione Aptoglobina e aumento reticolociti (per bilanciare il deficit di GR

lisi, vengono maggiormente stimolati gli organi emopoietici) e emosiderinuria.

TEST DI COOMBS

Il test di Coombs valuta la presenza di anticorpi in grado di attaccare e distruggere i

globuli rossi. Noto anche come test dell'antiglobulina. Il test di Coombs è disponibile in

due distinte modalità, quella diretta e quella indiretta.

Il test di Coombs diretto consente di individuare la presenza di eventuali anticorpi, o

di frazioni del complemento, adesi direttamente alla superficie dei globuli rossi. Si

tratta di un esame importante nella diagnosi delle cosiddette anemie emolitiche

immuno-mediate, causate cioè dalla presenza di anticorpi che aggrediscono e

danneggiano i globuli rossi. Il test di Coombs diretto può quindi essere prescritto in

presenza di anemia o ittero di origine sconosciuta.

Il meccanismo dell'emolisi può essere autoimmunitario (lupus eritematoso sistemico,

mononucleosi infettiva, sindrome di Evans ecc.), alloimmunitario (ad esempio quando

si riceve una trasfusione di sangue non compatibile), oppure indotto dall'assunzione di

particolari farmaci (chinidina, metildopa e procainamide).

Il test di Coombs indiretto rileva la presenza di anticorpi liberi contro i globuli rossi,

quindi svincolati dal legame con le emazie liberi nel siero.

Il test di Coombs indiretto viene eseguito sul sangue della madre durante la

gravidanza, per valutare la presenza di anticorpi anti-Rh e l'opportunità di eventuali

misure profilattiche. Il test di Coombs indiretto è anche una parte essenziale dei test di

compatibilità pretrasfusionale.

GRUPPI SANGUIGNI

Dall'inizio del XX secolo (1900) è noto che campioni di sangue prelevati da alcuni

pazienti hanno la capacità di agglutinare (far coagulare) i globuli rossi di altri soggetti.

Il motivo di questo fenomeno va ricercato nell'esistenza di due antigeni, A e B, che

possono essere presenti o meno sulla superficie dei globuli rossi. Le emazie di un

individuo, in particolare, possono ospitare l'uno o l'altro antigene, tutti e due, o

nessuno dei due. Allo stesso modo, nel plasma possono esistere anticorpi anti-A,

anticorpi anti-B, entrambi o nessuno dei due.

Per definizione, un antigene è una molecola che viene riconosciuta come estranea o

potenzialmente pericolosa dal sistema immunitario, che la combatte attraverso la

produzione di anticorpi.

• Il soggetto con gruppo sanguigno AB, essendo privo di anticorpi specifici, può

ricevere sangue da donatori di tipo A, B, AB e 0 (ricevitore universale).

• Il soggetto con gruppo sanguigno 0 può ricevere soltanto sangue analogo,

avendo anticorpi sia per il gruppo A che per il gruppo B; può invece donarlo a tutti

perché privo di antigeni (donatore universale).

• L'individuo di gruppo A può ricevere sangue dai gruppi A e 0, mentre il sangue

di tipo B è compatibile soltanto con gruppi B e gruppi 0.

Per approfondire l'argomento, rimandiamo all'articolo specifico sui gruppi sanguigni.

Il Test di Coombs indiretto è quindi particolarmente utile in vista di una trasfusione,

perché permette di evidenziare un'eventuale incompatibilità tra il sangue del donatore

e quello del ricevente.

Oltre agli antigeni A e B, nel sangue dei pazienti può essere rinvenuto un ulteriore ed

importante antigene; stiamo parlando del fattore Rh, altrimenti noto come antigene D.

Il fattore Rh è una proteina riscontrabile sulla superficie dei globuli rossi del 15% circa

degli individui, per questo detti Rh positivi (Rh+). Ne sono invece prive tutte le altre

persone, che per questo vengono etichettate come Rh negative (Rh-). Anche in questo

caso, rimandiamo all'articolo dedicato per ulteriori approfondimenti.

E' doveroso ricordare che gli individui Rh negativi nascono senza anticorpi per

l'antigene D (fattore Rh). Questi anticorpi si formano non appena il paziente riceve una

trasfusione di sangue Rh positivo. Il processo di alloimmunizzazione è all'inizio molto

lento e non causa problemi nell'immediato. Eventuali complicazioni insorgeranno in

caso di ulteriore trasfusione da donatore incompatibile (Rh+), perché il sangue del

paziente diverrà rapidamente ricco di anticorpi anti-D, capaci di danneggiare i globuli

rossi trasfusi.

Come mostrato in figura, il fattore Rh positivo è un carattere dominante; per questo,

un soggetto Rh- è sicuramente omozigote per quel carattere (riceve un Rh- dal padre

ed un Rh- dalla madre). Al contrario, un individuo Rh positivo può essere sia omozigote

(Rh+ Rh+) che eterozigote (Rh+ Rh-).

I gruppi sanguigni sono data catene di carboidrati specifiche e ereditarie, sulla

superficie extracellulare, esterna del globulo rosso che legano o meno dei polisaccaridi

di tipo A o B. queste si comportano come antigeni, quindi l'organismo sviluppa una

risposta immunitaria contro quello che non ha. Il gruppo 0 è recessivo, quindi la

persona è 0 solo se lo riceve da entrambi i genitori. Il gruppo A e B sono dominanti su

0, ma codominanti tra se. A livello di trasfusione dobbiamo però pensare agli anticorpi

che abbiamo.

RIASSUNTO: Altro fattore importante è il fattore Rh, sulla base dell'antigene d (D:

presenza, dominante, d = assenza, recessivo). Uno dei problemi principali nasce

quando una madre Rh negativa (dd) genera un figlio che eredita il gene D dal padre ed

è quindi Rh positivo. Durante la prima gravidanza in genere non succede niente,

perchè affinche la madre sviluppi anticorpi anti Rh deve esserci un contatto con il

sangue del bambino, durante il parto (se prima c'è anche un picoolo contatto

l'inizio della risposta immunitaria è di IgM, che non riescono a passare la

barriera placentare lo fanno solo le IgG). Nella seconda gravidanza ci saranno

invece anticorpi IgG che passano la barriera placentare e, se non facciamo niente,

vanno a distruggere i GR del feto. Questa distruzione provoca un aumento

dell'emoglobina che danneggia principalmente il cervello. Il gruppo o fattore Rh

comprende più di una dozzina di antigeni, anche se alcuni sono rari, i più comuni sono

denominati C D E. circa l’85% della popolazione possiede uno di questi antigeni e si

rierisce Rh +. Il fattore Rh è indipendente dal sistema AB0.

Prevenzione: possiamo sommministrare alla madre anticorpi anti-d che evitano la

formazione di antocorpi da parte della madre.

Questa manifestazione di emolisi acuta non si ha solo nel neonato, ma anche

nell'adulto, ad esempio nell'anemia emolitica da isoanticorpi post trasfusionale, che si

presenta con febbre, brividi, malessere generale con nausea e vomito, fino a crollo di

pressione shock e IR che può essere irreversibile. È quindi fondamentale la massima

attenzione in caso di trasfusione.

ANEMIA EMOLITICA DA ISOANTICORPI DEL NEONATO: Patologia in cui durante la

prima gravidanza la madre negativa viene sensibilizzata alla produzione di anticorpi

contro l’antigene D che determina Rh positivo del feto, questa è solo la fase di

sensibilizzazione, non si ha una risposta immunitaria contro il feto. Il pericolo insorge

durante la seconda gravidanza, in cui il globulo rosso con Rh negativo della madre, già

precedentemente sensibilizzato all’Rh positivo durante la prima gravidanza, attiva il Si

provocando la MEN o eritroblastosi fetale. Nel neonato utile è effettuare l’esame

obiettivo:  pallore, tachicardia, tachipnea → anemia

 segni di distress respiratorio RDS, versamento pleurico, ipoplasia

polmonare

 ipoteso e ipoperfuso → scompenso cardiaco congestizio

 edemi, ascite → segni di idrope

 epatosplenomegalia → scompenso cardiaco congestizio,

 eritropoiesi extramidollare

porpora → trombocitopenia

 esame neurologico alterato

 segni di asfissia perinatale

 ittero presente alla nascita

 segni di encefalopatia bilirubinemica la bilirubina non coniugata,

liposolubile, non legata all’albumina, è in grado di attraversare la barriera

emato-encefalica del neonato. I primi 2 giorni il neonato presenterà

difficoltà all’alimentazione, letargia e iponia. Dopo 3-7 giorni: irritabilità,

stato stuporoso, ipertonia dei muscoli estensori , convulsioni, pianto

acuto, apnee e febbre. La sequele permanenti sono legate ai disturbi di

movimento quali paralisi distonic, coreo-atetosi, atassia, paresi oculare,

deficit uditivi e ritardo mentale.

Terapia iperbilirubinemia:

I. alimentazione precoce e frequente

previene l'ipoglicemia

↑ la motilità intestinale→ eliminazione della bilirubina

favorisce la colonizzazione dell'intestino da parte della flora batterica:

bilirubina →

urobilina →eliminazione

II. fototerapia

fotoisomerizzazione della bilirubina →

fotoprodotti polari idrosolubili →

escrezione nella bile e urine, senza bisogno di

glucuronoconiugazione

III. EXSANGUINOTRASFUSIONE

 Rimozione della bilirubina circolante

 Rimozione dei GR sensibilizzati del neonato

 Rimozione degli anticorpi

 Correzione dell’anemia con GR compatibili con il

siero materno

 Apporto di albumina libera per il legame con la

bilirubina.

PREVENZIONE Se noto, subito dopo il parto profilassi dell’isoimmunizzazione m

aterna mediante somministrazione di immunoglobuline anti-D, che si legano alle

emazie fetali eventualmente passate in circolo

impedendo il riconoscimento da parte del sistema immunitario materno .

ANEMIA EMOLITICA DA ISOANTICORPI POST TRASFUSIONALE

e incompaMbilità ABO o Rh

Possibili manifestazioni della reazione acuta (enro le 24 ore):

• Febbre

• Brividi / crampi

• Malessere, inquietudine, nausea e vomito, diarrea

• Dolori (zona renale, torace, ventre, testa e sito di infusione)

• Calo di pressione (fino allo shock) e / o tachicardia

• (Dispnea) pallore

• Urina scura

• Emorragia profusa (CID)

Complicanze: Insufficienza renale (oligo-anuria),

CID (coagulazione intravasale disseminata)

IMPORTANZA DELL’IDENTIFICAZIONE: identificare con certezza il paziente a cui de

ve

essere prelevato il campione prima della richiesta di sangue e al momento dell’infusio

ne.

In presenza di qualsiasi dubbio non effettuare la trasfusione.

Prima di iniziare la trasfusione richiedere sempre nome e cognome, e data di nascita. I

n

caso di paziente non cosciente o scarsamente orientato chiedere a familiari (se presen

9)

la conferma dell’identità.

LEUCEMIE LINFOBLASTICHE CRONICHE NEOLPASIE (SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE

CRONICHE )

Gruppo di neoplasie complesse che derivano dall’espansione clonale di una

determinata popolazione di linfociti T o B, cioè delle linee cellulari deputate alla difesa

immunologica. L’espressività clinica dominante è l’aumento di volume degli organi

linfoidi primari e secondari e prevalentemente dei linfonodi superficiali e profondi,

anche della milza. I quadri clinici e la sintomatologia sono disparati e riflettono

l’interessamento primitivo degli organi linfoidi secondari (gli organi interessati possono

essere molteplici)

sia i linfociti B che i T nascono dal midollo osseo, però i linfociti maturano in sedi

diversi. Quelli di tipo B maturano nel midollo (Bone marrow), mentre i linfociti T

maturano nel timo (organi linfoidi primari). Una volta maturati i linfociti girano, e si

ritrovano sia nel sangue sia negli organi linfoidi primari, i linfonodi e l milza.

A livello circolatorio svolgono due funzioni: quella effettrice e quella della memoria.

Nel linfonodo si riconosce una zona più periferica, corticale o corteccia, in cui sono

presenti i follicoli o anche detti noduli linfatici, zone in cui c'è una parte centrale molto

chiara definita centro germinativo, sede di formazione dei linfociti B, e una un

pochino più scura, la zona paracorticale, sede invece di produzione dei linfociti T e poi

una zona midollare,tra le due zone descritte sopra, in quest’ultima si organizzano

cordoni e seni midollari dove si ha prevalentemente la trasformazione in plasmacellule

che sintetizzano le immunoglobuline. Questa differenza topografica corrisponde ad

una differenza funzionale, in quanto a livello del centro germinativo ci sono

prevalentemente linfociti B, nelle corticali i linfociti T e nelle midollari le plasmacellule.

Quando insorge un evento responsabile della trasformazione neoplastica, a seconda

dello stato evolutivo del linfocita colpito, abbiamo diverse patologie. Meno è

differenziata la cellula e più è acuta la leucemia. Più invece ci spostiamo nella fase

maturativa del linfocita meno sarà dannosa la patologia. Se colpisce le plasmacellule

si ha il mieloma, mentre se coinvolge i linfociti che hanno già passato il centro

germinativo si hanno i linfomi.

Il parenchima del linfonodo invece è formato da una complessa rete di fibre reticolari e

fibroblasti.

LNFONODI:

- Zona corticale (linfociti T): Ci sono Follicoli che si presentano con una zona

centrale più chiara cent centro GERMIATIVO (ci stanno i linfociti B), e una

zona più periferica e scura zona PARACORTICALE, e una zona centrale due zona

MIDOLLARE (plasmacellule)

- PARENCHIMA linfonodale

PLASMACELLULA MIELOMA Se la neoplasia coinvolge la cellula non ancora

differenziata

LINFOCITI LINFOMI si ha forma acuta

In generale i linfociti B sono responsabili del sistema immunitario mediato da anticorpi,

mentre le cellule T sono responsabili del sistema immunitario mediato da cellule. Per

divenire competenti i linfociti migrano in organi specifici dove maturano sviluppando

proteine di superficie altamente specificheLe cellule B diventano

immunocompetenti nel midollo osseo. Le cellule T prodotte nel midollo

osseo, maturano nella corticale del timo (sia T che B prodotti dal midollo

osseo). Una volta maturati i linfociti migrano nel sistema linfoide e formano cloni

cellulari capaci di rispondere allo stesso antigene. Dopo stimolazione con l’antigene

sia i B che i T si differenziano in due sottogruppi:

- Cellule con memoria

- Cellule effettrici

Neoplasi linfoproliferative croniche

La modificazione neoplastica colpisce una cellula che è già matura e può aver già

incontrato l'antigene. L'evento neplastico è avventuo in una fase matura, prima o

dopo il contatto con un antigene. Si distinguono neoplasie linfoproliferative croniche B

e T (molto più aggressive di quelle dei linfociti B). i disordini di tipo B sono i più

frequenti, coinvolgono circa il 90% delle neoplasie linfo-proliferative, e le più frequenti

sono la leucemia linfatica cronica, la laucemia prolinfocitica e la lacemia a cellule

capellute. Di queste la più comune è la leucemia linfatica cronica. Tra le forme T

abbiamo invece la leucemia linfatica cronica T (5%) e altre due forme estremamente

rare (prolinfocitica T e leucemia a grandi linfociti granulati). Ci sono poi i linfomi, che

sono divisi in Non Hodgkins e Hodgkins.

LINFOMA: si presenta come tumore solido che tende a formare masse, si ingrossano i

linfonodi e tutti i tessuti linfoidi come il tessuto linfoide associato alle mucose, tonsille

e intestino. Possono essere ingrossamenti superficiali come quelli mascellari, ascellari,

inguinali o profondi come i mediastinici, + silenti dei superficiali.

Neoplasie delle cellule B prognosi migliore

A cellule B:

- LLC (+++)

- L prolinfocitaria

- L acellule capellute

A cellule T:

- LLC-T

- L prolinfocitaria T

- Leucema a grandi linfociti granulati

DISCRASIE plasmacellulari danno forma a :

- Mieloma multiplo

- MGUS

- Leucemia plasmacellulare

LINFOMI: - Hodgkin

- Non Hodgkin

Leucemia linfatica cronica

Leucemia cronica che colpisce i piccoli linfociti e colpisce nel 95% i linfociti B. è

estremamente frequente, soprattutto nei paesi occidentali, e solitamente è più

frequente nei maschi. Esiste una predisposizione familiare (non è genetica). Il

picco di incidenza più alto è intorno ai 60 anni e sembra non esserci correlazione

eziologica con i fattori leucemogeni ad esempio radiazioni. Essendo una neoplasia del

sangue viene considerato come un disturbo monoclonale, ovvero deriva dalla

trasformazione clonale di un'unica cellula, che ad un certo punto impazzisce e

comincia a replicarsi. Uno dei principali motivi di compromissione multiorgano da parte

di questa patologia è il fatto che il sangue circola in tutto l'organismo e con lui anche

queste cellule. È una leucocitosi con linfocitosi, per un valore superiore a 5000 linfociti

per mm^3.

Morfologicamente è caratterizzata da una linfocitosi di piccoli linfociti, normali

morfologicamente, che vanno a finire in tutti i tessuti dando un'infiltrazione

linfocitaria. A questa sono spesso legati tutti i sintomi e i segni. Inoltre se questa

infiltrazione è anche nel midollo, tutte le altre filiera (globuli rossi e bianchi) non

riusciranno a crescere, e quindi i pazienti andranno incontro a anemia, neutropenia e

piastrinopenia. In più tutti questi linfociti prodotti non funzionano, quindi il paziente è

immunocompromesso.

La LLC è quindi un disordine linfoproliferativo cronico di natura monoclonale (deriva

dall’alterazione di una sola cellula che si iperigenera), caratterizzata dall’espansione di

piccoli linfocitiapparentemente maturi che si accumulano nel sangue periferico,

midollare e negli organi linftici.

Diagnosi: solitamente è fatta per caso per leucocitosi (aumento dei globuli bianchi,

anche a livello midollare sono elevati) con linfocitosi (aumento linfociti circolanti > di

50 000 per mm cubico).

- LEUCOCITOSI + LINFOCITOSI

Se non si presenta linfocitosi, vuol dire che i linfociti eccessivamente prodotti si sono

accumulati nel midollo, nei linfociti, nella milza e non nel sangue periferico. Non si ha

sintomatologia, devono essere effettuati esami di routine che identifichino clonalità

per cellule B. Essendo una forma cronica manifesta decorso indolente e non molto

aggressivo.

Il 95% dei casi presenta LLC dovuti a cloni B, mentre solo il 5% per clone T.

Per l’eccessiva proliferazione linfocitaria si manifesta:

-linfocitosi (i linfociti risultano essere morfologicamente normali, si accumulano negli

organi)

-linfoadenopatie da accumulo di linfociti aumentano soprattutto i linfonodi

superficiali(mascellari, ascellari e inguinali)

-infiltrazioni d’organo

-infiltrazione midollare che determina anemia e pistrinopenia perché il MO invaso da

linfocitI

-deficit di acido urico

-produzione di citochina che porta a perdita di peso (+ del 10 % del peso del

soggetto)dimagrimento

-febbricola in assenza di cause infettive

-anomalie metaboliche

-sintomi sistemici

Ma anche piastrinopenia autoimmune, anemia emolitica autoimmune se di carattere

autoimmunitario.

Infezioni ecc… la chemioterapia inoltre partecipa a rendere il soggetto

immunodepresso.

I linfociti possono produrre anticorpi contro vari antigeni tra cui anche Gr, Gbianchi e

piastrine, con patologie anemiche, immunodepresse e piastrinopeniche. Importante

quindi deve essere distinguere un’anemia, immunosoppressione e piastrinopenia da

causa midollare (il MO in tal caso non le sintetizza) o per attività linfocitaria. La LLC

non sempre viene curata e trattata, ci possono anche essere casi di watch and way.

Uno dei virus più responsabile della LLC è l’EBV, che provoca mononucleosi, il virus

rilascia il proprio DNA.

Linfomi

Patologia che coinvolge il linfocita in uno stato maturativo più avanzato. Anche qui,

con per la LLC, esistono linfomi di tip B (80%) e linfomi di tipo T (più aggressivi). Il

linfoma esprime un concetto di crescita tumorale di una massa solida, il linfonodo, al

contrario della leucemia, che è sistemica. È molto più simile ad un tumore solido,

perchè coinvolge gli organi linfoidi (prevalentemente i linfonodi). Il paziente arriva non

perchè ha esami del sangue alterati, ma perchè sente un linfonodo ingrossato. Spesso

può avere anche sintomi associati, aspecifici, i sintomi B: febbre o febbricola (la sera

37-37,5 non giustificata), perdita di peso ingiustificata da una dieta (oltre il 10% in

circa 6 mesi), sudorazioni notturne (sudorazioni profuse). L'incidenza aumenta con

l'età. A differenza della LLC è che sembra esserci una correlazione tra l'esposizione ad

alcune sostanze tossiche o ad agenti infettivi, sia virali che batteriche (mononucleosi,

ovvero il virus di epstein barr; HCV; HIV). Recentemente è stata studiata anche

l'associazione con l'infezione da H. pylori. I sintomi si pensa siano duvuti dal rilascio in

circolo delle citochine. La minifestazione tipica è l'ingrossamento degli organi linfoidi

secondari, soprattutto linfonodi (linfoadenomegalie), ma spesso possono interessare

anche la milza (splenomegalia). Se invece il linfoma colpisce altri organi linfoidi

secondare (come il tessuto linfoide associato all'intestino o ai bronchi) darà sintomi

diversi a seconda dell'organo colpito. Comuqnue è meno frequente il coinvolgimento

del midollo osseo, e quando è coinvolto siamo già in uno stadio estremamente

avanzato. Di fornte ad un paziente che ha un ingrossamento di un linfonodo dobbiamo

innanzi tutto misurare le dimensioni (superiori ad 1 cm), da quanto tempo è insorto, se

è dolente (in genere non è neoplastico) oppure no, valutare gli esami del sangue,

perchè in genere si associano all'alterazione di LDH, mappatore alto in quasi tutte le

neoplasie ematologiche, che non è specifico ma vuol dire che c'è attività proliferativa

impoartante. Se siamo in fase più avanzata con infiltrazione midollare può anche

comparire l'anemia e la piastrinopenia. In caso di sospetto si deve fare la biopsia

linfonodale, mai l'aspirato linfonodale, perchè l'aspirato potrebbe non prendere

nessuna cellula tumorale. L'asportazione, ai fini terapeutici, non serve a niente.

Quando però i linfonodi non sono palpabili perchè più profondi, posso vedere gli effetti

compressivi della massa linfonodale sugli organi circostanti. È importante fare la TC,

per vedere quante stazioni linfonodali ha colpito il linfoma, in modo da stadiare

prognosticamente il paziente. Sulla base di questa è poi importante anche distinguere

se sono al di sopra o al di otto del diaframma (se al di sotto sono sempre più gravi). Il

passo successivo è fare la biopsia. Una volta preso il linfonodo l'anatomopatologo dirà

che linfoma è. Il linfoma può essere

 di Hodgkin: ha delle cellule caratteristiche

 non Hodgkin: dovranno fare altre indagini, utilizzando marcatori specifici per

individuare il tipo

La parte diagnostica è quindi fatta prevalentemente dall'anatomopatologo. Un altro

aspetto da valutare è vedere se quel linfoma coinvolge solo i linfonodi (nodale) o no

(extranodali), in quanto possono colpire anche la cute, la cornea (colpisocno tessuti

linfoidi non all'interno dei linfonodi).

LINFOMI NON HODGKIN: i più frequenti sono quelli B: linfoma follicolare, L

mantellare, L a grandi cellule B; quelli T sono altre forme, ma molto più rare. Già

quando arriva il referto che, in base all'immunoistochimica, indica il tipo di linfoma,

stabilisco se il linfoma è di tipo indolente (si può anche non trattarli, sono cronici) o più

aggressivo. Il paradosso di questa classificazione è che i linfomi indolenti non

guariscono mai, rispondono pochissimo alla terapia, mentre i linfomi aggressivi, che

devono essere trattati perchè hanno un'attività proliferativa importante, possono

arrivare alla guarigione. I più frequenti sono il linfoma follicolare e il linfoma

mantellare, che definisce lo stato maturativo dei linfociti. Quelli aggressivi invece

comprendono il linfoma diffuso a grandi cellule, il Burkitt e il linfoma mantellare, e

hanno una grande aggressività. Negli ultimi anni è stata identificata una causa

genetica per alcuni di questi tumori, in particolare non Hodgkin, in quanto si è visto

che alcuni pazienti mostravano delle alterazioni cromosomiche tipiche.

LINFOMI NON H:

- INDOLENTE (linfoma follicolare ,B,)

- AGGRESSIVI (linfomi cronici) linfoma diffuso a grandi cellule,B., il Burkit B

e linfoma mantellare B

. • Morfologia follicolari/diffusi

a cellule piccole/grandi

• Sito anatomico nodali/extra-nodali

• Comportamento clinico indolenti/aggressivi

Questo non è importante per il risvolto terapeutico, ma aiutano nella valutazione della

risposta al trattamento, perchè posso vedere le alterazioni nel sangue e vedere se

durante la terapia il numero di cellule colpite diminuisce oppure no. La terapia fatta in

questi pazienti dipende dal tipo di linfoma, se è indolente o aggressivo. Whatch and

wait , e lo tratto se compare qualche altro sintomo, come conseguenza della

linfoadenomegalia. Altrimenti le opzioni terapeutiche sono rappresentate dalla

chemioterapia e radioterapia, che arriva negli organi in cui la chemio non riesce ad

arrivare, per barriere fisiologiche (cervello e testicoli), e quindi riduce il rischio di

recidive. Se il soggetto è giovane e non risponde alla terapia, l'altra possibilità è quello

del trapianto, che può essere autologo (il midollo è normale, l'evento patologico

avviene dopo la nascita del linfocita) o allogenico (nel caso sia già colpito il midollo

osseo oppure sia particolarmente aggressvo). Viene presa in considerazione

soprattutto per i pazienti giovani. Altra possibilità è l'immunoterapia specifica, per

potenziare l'attività immunologica del soggetto nei confronti di una cellula neoplastica,

come nel caso di infezione. Negli ultimi anni è notevolmente migliorata

l'immunoterapia. Tutte le cellule presentano, sulla loro superficie, dei marcatori che

permettono di individuarle. Esistono delle tecniche, che prevedono di arcare queste

cellule tramite il legame dell'antigene con un anticorpo colorato, che permette di

individuare quante cellule sono malate, perchè hanno delle espressioni aberranti degli

antigeni. Sono allora stati individuate serie di anticorpi che agiscono contro questi

antigeni e aiutano a eliminare le cellule neoplastiche durante la chemioterapa, cioè

cercare di mantenere il periodo di remissione della malattia il più a lungo possibile.

Inoltre a questi anticorpi, che riconoscono la cellula e la uccidono, posso attaccarci

qualcosa, come ad esempio una molecola radioattiva, così che allora sono capaci di

uccidere la cellula colpita e tutte quelle che gli stanno intorno, emettendo le

radiazioni.

LINFOMA NON-HDG INDOLENTI

• Predominante inibizione dell’apoptosi Bassa frazione proliferativa e lenta

crescita Decorso indolente anche in assenza di terapia. Difficilmente eradicabili con

terapia convenzionale. Linfoma follicolare Linfoma linfocitico/B-LLC Linfomi

MALT/marginali Linfoma linfoplasmocitoide

LINFOMI NON-HDG AGGRESSIVI

• Predominante aumento della proliferazione cellulare Alta frazione proliferativa e

rapida crescita Decorso tumultuoso in assenza di terapia Potenzialmente eradicabili

con terapia convenzionale 

Linfoma diffuso a grandi cellule Linfoma di Burkitt Linfoma mantellare

OPZIONI TERAPEUTICHE NEL LNH:

- Watche and wait

- Radioterapia

- Chemio standard

- Immunoterapia specifica con anticorpi monoclonali umanicon

RITUXIMAB

- Chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo si effettua meglio nei

linfomirispetta che nelle leucemie perché non sempre il mo è intaccato

- Trapianto allogenico

- Immuoterapia attiva con vaccinazione o co-stimolazione

LINFOMA DI HODGKIN:

• Incidenza 2-4 casi /100.000 ab/anno

• Distribuzione bimodale : 15-35 anni e > 50 anni (possibile correlazione con

l’infezione da EBV);

• Predominanza maschile M:F 2:1

• Sede di esordio nella quasi totalità dei casi linfonodale;

• Sintomi sistemici all’esordio presenti in circa il 40% dei pazienti (riflettono la

produzione di citochine);

si manifesta principalmente nei giovani. Presenta un incidenza bimodale, cioè con due

picchi: uno tra 15 e 35 e uno sopra i 50 anni. Sembra ci sia una stretta correlazione

con l'infezione da mononucleosi. È frequentemente associato ai sintomi ed è molto

caratteristica la componente infiammatoria del linfonodo, motivo per cui l'aspirato

linfonodale non si deve assolutamente fare perchè le cellule Hodgkin sono

estremamente poche. Come localizzazione è identica a quella degli altri linfomi. In

genere è trattato con schemi di radioterapia e chemioterapia. Nei pazienti resistenti,

che sono pochi, quando recidiva, è uno dei linfomi meno gestibili tra quelli conosciuti.

Solitamente l’esordio si presenta con bulkymediastinici + effetti sistemici

ALTERAZIONI DEI LEUCOCITI

Leucopenia= riduzione del numero dei globuli bianchi (granulocitopenia,

linfocitopenia) al di sotto del range dei valori normali GRANULOCITOPENIA

• neutropenia (GN < 1.500 /l)

neutropenia di grado lieve GN 1.000-1.500 /l neutropenia di grado moderato

GN 500 - 1.000 /l neutropenia grave GN < 500 /agranulocitosi

GN assenti

• eosinofilopenia (< 40 /l) stress acuto (steroidi/adrenalina) infiammazione

acuta (IL-5) sindrome di Cushing, somministrazione di steroidi

• basofilopenia ( < 10 /l) stress acuto (steroidi/adrenalina) infiammazione

acuta (IL-5) ipertiroidismo

• monocitopenia (< 200 /l)

Neutropenia se prolungata porta a ad aumento del rischio infettivo, nelle forme

acquisite dipende dalla gravità e dal contesto clinico si manifesterà in caso di

infiammazione febbre, dolore rubor, e tumor e infezioni ricorrenti alla cute

(stafilococco aureo) intestinali (gram neg) genitourinarie (gran neg) afte mucosa

orofaringea sepsi. Solitamente nella forma lieve-moderata si ha una sorta di cronicità,

viene utilizzato quindi un trattamento più conservativo. Le neutropenie gravi-severe

invece vengono trattati con terapia intensiva e prevedono l’ospedalizzazione del

soggetto, si ha più nelle forme acute.

Impiego del G-CSF (indicazioni autorizzate)

• Neutropenia da chemioterapia

• Neutropenia congenita, ciclica, idiopatica cronica grave con ANC <0.5x103/μL e

infezioni ricorrenti

• Neutropenia nell’ infezione da HIV avanzata con ANC <1.0x103/μL

• Neutropenia febbrile (MDS, Leucemie acute)

LINFOCITOPENIA:

- < 1.500 /l adulti

- < 3.000 /l bambini

Si effettua per queste terapie steroidee, chemioterapia e radioterapia. Puo essere

dovuta a infezioni virali/batteriche quali HIV E tbc, a neoplasie come linfoma di

HODGKIN, leucemia acuta e tumori solidie malattie croniche.

LEUCEMIE ACUTE

leucopenia: riduzione del numero di globuli bianchi al di sotto del valore di

normalità. Ogni classe può presntare una riuzione patologica, ma quielli che da un

punto di vista clinico sono più importanti sono la linfopenia e la neutropenia. La

neutropenia si distingue in livelli diversi:

 lieve: 1500-1000

 moderata: 1000-500

 grave <5000

 agranulocitosi: non si vedono granulociti neutrofili nel sangue periferico

questa definizione è importante perchè ha un corrispondente rischio infettivo, che

aumenta quanto più si scende di classe. I neutrofili sono importanti perchè

intervengono nelle difese contro le infezioni. Un paziente che ha una neutropenia

grave non ha le normali risposte infiammatorie all'infezione, e questo nonostante non

provochi dolore al paziente (scompare perchè non c'è infiammazione) è un problema,

perchè molte infezioni non danno segno di sé. Quindi spesso ci sono problemi a

valutare la gravità dell'infiammazione perchè mancano i segni clinici tipici

dell'infiammazione. Nel paziente neutropenico le infezioni più comuni sono le infezioni

acute (da stafilococco e pseudomonas), infezioni intestinali (gram -), infezioni

genitourinarie, infezioni del cavo orale, rischio elevato di sepsi. Le infezioni sono la

causa di morte del paziente neutropenico. La durata della neutropenia, oltre all'entità,

è un altro criterio importante per il rischio infettivo, perchè quanto più dura, tanto più

è alto il rischio infettivo. Oggi si ha a disposizione un farmaco, il G-CSF, una sostanza

che normalmente viene prodotta da molte cellule dell'organismo e che serve per far

produrre granulociti. È una proteina che è stata identificata e riprodotta in laboratorio

(tecnica ricombinante) per essere usata come farmaco (es in corso di chemioterapia,

durante neutropenia febbrile e come terapia cronica in forme di neutrpenia ciclica non

associata ad altre cause). Il risultato del trattamento è che il rischio di infezioni è

nettamente diminuito, e quindi anche la morte per infezione è prevenuto.

LEUCEMIE ACUTE

Leucemia sangue bianco

Acuta decorso rapido e aggressivo

Malattia clonale a carico dei progenitori emopoietici caratterizzata da alterate

differenziazione e proliferazione con accumulo di cellule immature nel midollo osseo,

nel sangue periferico e in sedi extraematologiche. Le leucemie acute possono essere

distinte in : leucemia acuta mieloide e leucemia acuta linfoide.

Neoplasia delle cellule progenitrici emopoietiche che si caratterizza per il blocco

maturativo e l’alterato ritmo di crescita con accumulo di cellule immature.

sono caratterizzate da blasti leucemici, con un nucleo molto grande rispetto alla

norma. Il blasto leucemico è una cellula che esprime un difetto dell'emopoiesi

normale, per cui un determinato progenitore, a livelli diversi, viene bloccato nella sua

capacità di maturare. Rappresenta il blocca maturativo e differenziativo della normale

ematopoiesi. Non riescono a diventare neutrofili o linfociti, in quanto vengono

bloccati in uno stadio molto immaturo, e possono avere o no acquisito un vantaggio

proliferativo, ovvero aver acquisito una capacità proliferativa maggiore. Leucemia

significa, in greco, sangue bianco, perchè già dai primi test avevano visto che i

pazienti hanno un aumento della parte corrispondente ai globuli bianchi. Il termine

leucemia acuta indica il decorso della malattia. Fino a circa 30 anni fa la durata della

vita di un paziente con leucemia acuta si misurava in settimane. La leucemia si

definisce per essere una malattia caratterizzata dall'accumulo di blasti leucemici

nel midollo, ma passano anche nel sangue periferico e possono invadere qualunque

organo. Le leucemie acute possono essere distinte in due famiglie:

 mieloidi, che coinvolgono un progenitore iniziale indirizzate alla linea mieloide

(le più frequenti)

 linfoidi, che esprimono il difetto a carico di un progenitore che sarebbe dovuto

diventare un linfocita maturo, B o T

Sono tumori rari (3% di tutti) e sono particolarmente frequenti nei bambini, in cui

prevalgono le forme di tipo linfoide. Nell'adulto sono malattie rare, e sono

prevalentemente rappresentate da forme mieloidi.

Bambini linfoide

Adulto mieloide

C'è una leggera prevalenza del sesso maschile e probabilmente anche qualche

differenza di genetica di popolazione (le forme mieloidi sono leggermente più frequenti

nei paesi orientali). Nella fascia d'età sopra i 70 anni la percentuale di incidenza di

leucemie acute sta aumentando notevolmente. Queste forme hanno un andamento

estremamente grave anche per le comorbilità che presenta l'anziano e che rendono

difficile trattarlo. Un'altra importante distinzione è quella tra forme primitive

(compaiono in un soggetto apparentemente sano fino al giorno prima e non ha una

storia significativa di esposizione a sostanze chimiche o radiazioni) e forme secondarie

(si sviluppano in soggetti nella cui storia possiamo trovare una causa o nella concausa,

come donne trattate con chemioterapia adiuvante per carcinoma della mammella).

CHEMIO ADIUVANTE PER CARCINOMA MAMMARIOaumentato

rischio d Leucemia ACUTA

Forma secondaria peggiore della primaria.

La prognosi delle forme secondarie, indipendentemente dalla causa, è sempre

peggiore delle forme primitive, perchè le cellule delle forme secondarie hanno

alterazioni genetiche estremamente complesse, in quanto rispecchiano alterazioni che

si sono sviluppate e sovrapposte nel tempo. Infine dobbiamo ricordare che ci sono

malattie in cui il rischio di leucemia acuta è elevato, tra cui la sindrome di Down e

altre malattie genetiche. Non sappiamo quale siano le cause delle leucemie acute,

anche se sono stati individuati fattori ambientali (chemioterapia, radiazioni ionizzanti,

tossici chimici e agenti virali, soprattutto HIV → aumento del rischio in base alla dose)

e fattori genetici (patologie). Quando compare una leucemia acuta un progenitore non

riesce a maturare. In una fase iniziale della malattia i blasti hanno tutti lo stesso

profilo, perchè sono malattie clonali, nascono tutte dallo stesso blasto. Alla fine,

guardando il midollo dei pazienti colpiti, si può non vedere più nemmeno una cellula

sana e normale perchè sono state tutte sostituite dai blasti. Quando si fa una

chemioterapia e il paziente risponde, tuttavia, la riproduzione di cellule normale

ricomincia, e questo vuol dire che comunque rimangono, solo che non ce la fanno a

riprodursi.

FATTORI DI RISCHIO:

Radiazioni ionizzanti

il rischio di sviluppare una LAM secondaria è in rapporto alla dose di radiazioni, alla

durata di esposizione ed al volume corporeo irradiato. Il periodo di latenza può variare

da un minimo di 2 ad un massimo di 20 anni. Le LAL secondarie ad irradiazione sono

rare.

Tossici chimici e Farmaci antineoplastici

Es. benzene, toluene, cloramfenicolo e agenti alchilanti, la procarbazina ed i derivati

delle nitrosouree.

FATTORI GENETICI

S. Down, Anemia di Fanconi, Discheratosi congenita. Sindrome da immunodeficienza

combinata. Comparsa di leucemia nel gemello omozigote.

Nell’emopoiesi normale si ha: promielocitamielocitametamielocitaneutrofilo.

Nelle leucemie acute si ha una sostituzione dell’emopoiesi normale da parte di un

clone leucemico. Importante è fare un controllo con ematocrito che in condizioni

patologiche presenterà una riduzione dei globuli rossi. Aumento del buffy coat che

indicano aumento dei blasti leucocitari= sangue bianco.

Da un punto di vista patogenetico, ma che corrisponde anche alla clinica, la leucemia

si manifesta con tre aspetti principali:

 insufficienza midollare: le cellule normali non riescono a riprodursi (anemia,

neutropenia grave e piastrinopenia). Clinicamente si osservano rischio infettivo,

rischio emorragico e stanchezza estrema. Possono essere presenti tutti in

maniera variabile, dall'inizio, oppure prevalere uno piuttosto che un altro.

NEUTROPENIA INFEZIONI

ANEMIAPALLORE E ASTENIA

PIASTRINOPENIAEMORRAGIE

La piastrinopenia nella LAM si presenta con petecchie emorragiche ricoprono la parte

superiore del torace e il volto in corso di piastrinopenia grave. Si presentano ecchimosi

marcate, petecchie emorragiche sull’inguine e sulla coscia.

Eucopenia e neutropenia nella LAM porta ad aumentato rischio di contrarre infeziona

da stafilococco aureus da infezione da orbita dx e tessuto circostante e da un ulcera

necrotica eritematosa nella cute. Si resentano spesso evolenteri placche di candida

albicans della bocca e lesione da herpes simplex del labbro superiore.

La leucopenia e neutropenia porta ad infezioni aspergillosi. Nella LAM questa donna di

32 aa ha ricevuto ripetute chemioterapie per malattia refrattaria. Sono visibili cavità

micotiche. Importante deve essere effettuare un’attenta radiografia e TC.

Nella leucemia linfoblastica a cellule T importante è effettuare radiografia del torace

che mostra linfoadenopatie mediastiniche. Si possono avere infiltrazioni che

provocano ipertrofia gengivale. (AML E M4)

 segni e sintomi sistemici, legati alla diffusione sistemica del tumore, che si

diffonde attraverso il sangue (febbre, sudorazioni notturne profuse, alterazioni

metaboliche come aumento dell'acido urico fino ad insufficienza renale grave;

alterazioni elettrolitiche). Sono dovuti a citochine infiammatorie direttamente o

indirettamente liberate dai blasti leucemici. La leucemia porta piatrinopenia,

esponendo al rischio emorragico, rappresentato principalmente da petecchie

che ricoprono la cute e precedono, quando ricorrenti ed estese, emorragie degli

organi interni. Spesso alla piastrinopenia si associano problemi della

coagulazione, con la comparsa di CID. Esiste una forma particolare di leucemia

che si manifeta con la CID. La modalità di presentazione di una leucemia acuta

è estremamente variabile (febbre ricorrente, sanguinamenti...)

blasti leucocitaricitochine effetti sistemici IRA, umento acido urico ,aumento

calcio-ipercalcemia piastrinopenia, insufficienza midollare anemia, neutropenia, CID.

 infiltrazione d'organo: i blasti leucemici possono infiltrare molti altri organi o

tessuti dandO segni caratteristici dell'organo infiltrato. Gli organi che possono

essere interessati sono fegato e milza (soprattutto per le leucemie linfoidi), ma

anche i linfonodi (linfoadenomegalia), mucose (molto tipica è l'ipertrofia

gengivale. Ci sono blasti leucemici che hanno caratteristiche dei leucociti

normali, e vanno nei tessuti come le gengive, determinando questo quadro

caratteristico). A livello della cute i blasti leucemici possono portare alla

formazione di lesioni papulari; infine si possono avere localizzazione nel SNC

con quadri che si manifestano con meningosi ma in cui si può avere la

formazione di vere e proprie zone di tessuto mieloide. Dal punto di vista della

terapia nel bambino si fa sempre la profilassi andando a mettere nel liquor dei

farmaci chemioterapici. Il SNC insieme al testicolo, viene considerato come un

santuario della malattia, ovvero sono organi in cui la chemioterapia sistemica si

localizza male e le cellule tumorali vanno a localizzarvisi. Questi santuari sono

spesso la causa delle recidive quando sembra invece che la chemioterapia

abbia funzionato.

MILZA E FEGATOSPLENOMEGALIA

LINFONODILINFOADENOMEGALIA

MUCOSEIPERTROFIA GENGIVALE

CUTE LESIONI PAPULARI leucemidi (infiltrazioni cutanee)

SNCMENINGOSI LEUCEMICA

CIRCOLATORIOLEUCOSTASI sonnolenza e stato confusionale infarto d’organo e

Ards

I bianchi BLASTI che si accumulano e infiltrano gli organi provocano altri problemi,

come l'intasamento del sistema circolatorio. Questi fenomeni vanno sotto il nome di

leucostati e si manifestano con sonnolenza e stato confusionale, fino al vero infarto

d'organo e distress respiratorio. Inoltre quando si fa un trattamento chemioterapico

che deve eliminare 400.000 globuli bianchi si può avere la sindrome da lisi tumorale,

con alterazione della glicemia, alterazioni elettrolitiche, shock e morte per crollo degli

organi.

Diagnosi: sostanzialmente si fa perché nell'ambito di una serie di segni difficili

da interpretare si fa un emocromo che mostrerà alterazioni, fino ad arrivare

all'aspirato e alla biopsia midollare. Leucemia acuta significa accumulo di globuli

bianchi ma non è vero nel 100% dei casi, in cui possono esserci casi in cui il numero è

normale, ma non il tipo, in quanto ci sarà un numero normale ma leucopenia e

presenza di blasti. Il passo successivo a emocromo e formula leucocitaria è quello

della distinzione dei sottotipi di leucemia.

1) Emocromo + formula, vi possono essere leucemie con numero di bianchi

normale, che però presentano alterazioni morfologiche. Quindi importante deve

essere non solo controllare il numero ma anche la morfologia.

2) Aspirato midollare importantissima deve essere la distinzione tra mieloide e

linfoide sia per il trattamento che per la prognosi diversa

3) Distinzione leucemia secondo classificazione Fab

4) Se M3 acido retinoico a dosi elevate

5) Nella maggior parte dei casi la diagnosi si può fare con il solo esame dello

striscio di sangue periferico, ma non sempre

Alterazioni dell’emocromo Globuli banchi (leucocitosi o leucopenia o normopenia; la

formula distingue i globul bianchi nelle loro sotto specie ), emoglobina (ridotta

anemia), piastrine (piastrinopenia).

Esistono forme diverse all'interno dello stesso capitolo, che si classificano secondo la

classificazione FAB, , che distingue le leucemie mieloidi acute in 8 sottotipi, e

le linfoidi in 3 in base al progenitore che è stato bloccato. Ci sono alcune forme (M4 e

M5) che hanno caratteristiche monocitarie, e quindi quasi sicuramente si manifesta

con infiltrazione delle gengive o della cute. Esistono anche, sulla base di questa

classificazione, differenze genetiche, che hanno anche una valenza prognostica.

M3(LEUCEMIA ACUTA PROMIELOCITICA): è una nuova forma di leucemia acuta

molto aggressiva e con decorso rapidamente fatale.Rischio di morte del 50% in 48 h,

si manifesta con una gravissima CID, nel sangue infatti si accumulano cellule enormi,

CORVI DI HAWER, che sono determinati da alterazioni delle cellule normali che

attivano la coagulazione. La diagnosi precoce salva la vita. incidenza molto elevata

nei cinesi. Si chiama promielocitica perchè nel sangue si accumulano cellule

blastiche che ricordano i mieolociti normali. Si scoprì poi che aveva una traslocazione

tra due cromosomi (15 e 17). si manifesta molto frequentemente con una CID (si

hanno circa 2 giorni per la diagnosi, prima che il paziente muoia). Può provocare

frustrazione, difficoltà economica

Promielocitaaccumulo nel sanueCID

È stata studiata da due ricercatori cinesi che si trovarono di fronte ad un numero

elevato di giovani che avevano queste manifestazioni. Tuttavia non c'erano soldi per la

ricerca, e allora ragionarono su un detto di Confucio da cui partì una sperimentazione

con l'idea che questi blasti leucemici non dovevano essere ammazzati, ma in

qualche modo convinti a diventare cellule buone, sulla base del ragionamento

che queste sono cellule bloccate nella loro maturazione.

LA TEORIA DELLA PERSUASIONE DI CONFUCIO DICE:

“Se userete le leggi per dirigere le persone e la punizione per controllarle, queste

cercheranno di eludere la leggi e non avranno alcun senso di vergogna. Se invece

cercherete di guidarle verso il bene e la virtù, esse avranno il senso della vergogna e

del giusto”.

Cominciarono allora a trattare i pazienti con stretti di erbe cinesi, che erano risultate

utili in laboratorio. Trattarono una bambina di 5 anni, refrattaria a tutte le cure

precedenti, con un estratto di queste erbe che in laboratorio sembrava funzionare

sulle cellule, consapevole che era un rischio sia per la ragazza (che sarebbe morta

comunque) sia per la sua reputazione. La ragazza rispose al trattamento e i clasti

scomparvero dal sangue in pochi giorni. Alla fine, nel 1993, un ematologo francese si

convinse della possibilità di usare questi estratti e ottenne un 91% di risposta nei

pazienti (contro l'11% senza l'estratto). A questo punto gli americani fecero partire una

grande ricerca. All'interno degli estratti è stato trovato acido retinoico che induce i

blasti leucemici a trasformarsi in cellule mature. La sopravvivenza dei pazienti è

cambiata notevolmente. Su questo ragionamento deve basarsi anche la ricerca

attuale, in quanto i farmaci chemioterapici sono arrivati al massimo effetto

raggiungibile, alla massima efficacia, e si deve quindi capire come portare questi blasti

allo sviluppo normale. Questo è stato ricercato a livello genetico. Si è visto che nelle

cellule leucemiche, per la traslocazione 115-17, manca il recettore per l'acido

retinoico, che è responsabile del blocco dello sviluppo.

M3 Traslocazione 115-17mutazione cellule leucemiche senza recettori per l’acido

retinoico nonostante non abbiano i recettori per l’acido all-trans retinoico (ATRA)

stesso, se lo somministro a elevati dosaggi ne stimolo la produzione lo rendo quindi

più sensibile.

Quindi somministrando molto acido retinoico si favorisce il loro sviluppo, per riattivare

le funzioni. È il primo esempio di una leucemia acuta che si può trattare con un

trattamento non chemioterapico. Tuttavia l'acido retinoico funziona solo in questo

sottotipo di leucemia(M3). La nostra terapia oggi deve quindi essere il più possibile

individualizzabile, perchè non serve a tutti essere aggrediti con chemioterapici.

Quando viene fatta la diagnosi di leucemia acuta deve iniziare subito un ragionamento

che porterà alla stesura del percorso di trattamento. Quindi da quasi sempre fatale la

leucemia acuta promielocitica (M3) è diventata quasi sempre guaribile.

PML/RAR-ALPHA: nuova proteina che ha effetto dominante genetico. Permette al RAR

di traslocare, permettendo ai gei di funzionare

Oltre all’ATRA c’ è l’arsenico, le cellule promielociti infatti sono molto sensibili al

Triossido d’arsenico.

Alla diagnosi di M3 si fa test genetico per valutare se geneticamente ci sono variazioni

genetiche stesse che hanno portato ad assenza dei recettori per l’Atra nelle cellule. Se

vi sono tali mutazioni si agisce in altro modo per trattare la patologia.

MENINGOSI LEUCEMICA: leucemia acuta linfoblastica, può portare ad asimmetria

facciale causata da una paralisi del settimo nervo cranico (facciale) di destra o sx per

infiltrazione leucemica delle meningi.

SARCOMA MIELOIDE: cute e sottocute, linfonodi, intestino, mediastino, ovaie, utero,

osso.

LEUCOSTASI: Più frequente per conta leucocitaria> 100 000, ma talora anche a valori

più bassi. I blasti leucemici, oltre ad essere elevati in numero, sono anche meno

deformabili delle cellule mature, quindi più facilmente si formano ostruzioni

intravascolari. Sintomi piùcomuni:

– Dispnea, dolore toracio

– Alterazioni dello stato di coscienza, cefalea, sonnolenza, stato confusionale,

paralisi di nervi cranici

– Infarto miocardico

• Trattamento chemioterapico (!! S. da lisi tumorale)

• Emodiluizione, supporto cardio-respiratorio

• Leucoaferesi

Terapia: ci sono concetti generali, come considerazione sul fatto che la

principale causa di morte è rappresentata dalle infezioni, quindi ogni paziente deve

ricevere una terapia di supporto per le infezioni, le emorragie. Questo è il motivo per

cui si dovrebbe cercare di assicurare una stanza singola a questi pazienti, così come

non può esserci il passo aperto. Deve dunque esserci un supporto a 360° per creare

intorno al paziente una sorta di ambiente protettivo. Il paziente comincia poi la

chemioterapia, che attraversa fasi diverse: la fase di induzione, che serve per indurre

la remissione della malattia. Il paziente va in aplasia, e poi dopo circa 2-3 settimane la

sua emopoiesi riparte, grazie alle cellule normali che erano rimaste nel midollo. Se

quelle che ricompaiono sono cellule normali, allora la chemioterapia ha avuto effetto e

il paziente è in remissione; se sono blasti allora non ha avuto effetto. Tuttavia nessun

ciclo di chemioterapia eradica le cellule tumorali, quindi il 100% dei pazienti in

remissione presenterà una recidiva. Quindi questa viene seguita dalla terapia di

consolidamento. Ogni volta che si fa un ciclo di terapia si distrugge un logaritmo di

cellule tumorali , e quindi ogni ciclo successivo porta sempre più vicino ad un

esponente bassissimo del logatoritmo, per cui posso pensare che le poche cellule

leucemiche ad un certo punto rimangono talmente tanto poche, in minoranza, che

muoiono da se. Nei bambini si possono fare ulteriori cicli di terapia, ripetuti ad

intervalli diversi, in pazienti normali, perchè sappiamo che ci sono ricadute periodiche.

In alcuni casi si può poi pensare di passare al TMO, che può essere il primo

trattamento in casi molto gravi oppure anche non essere utilizzato, in casi più lievi.

1) TERAPIA DI SUPPORTO:prevede l protezione dalle infezioni e dalle emorragie e

correzione dell’anemia con trasfusioni. Si somministrano in questa fase anche

antibiotici.

2) TERAPIA ANTILEUCEMIICA: di induzione quale , chemioterpia o somministrazione

di A. retinoico per M3

3) TERAPIA ANTILEUCEMICA DI CONSOLIDAMENTO E MANTENIMENTO

4) PROFILASSI DELLE SEDI SANTUARIO quali testicoli e SNC.


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engyfro

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5 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in infermieristica (BORGO SAN LORENZO, EMPOLI, FIGLINE VALDARNO, FIRENZE, PISTOIA, PRATO)
SSD:
Università: Firenze - Unifi
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher engyfro di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Assistenza infermieristica in medicina specialistica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Firenze - Unifi o del prof Rasero Laura.

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