Ematologia - anemie del III gruppo

­TALASSEMIE

▪ β

Il difetto è spesso una mutazione puntiforme che interessa il gene in uno dei “punti

caldi” del processo di trascrizione o di traduzione (alterazioni del promoter, delle zone

di splicing, del sito di poliadenilazione, ecc.) Sono descritti circa 50 difetti molecolari

in grado di abolire o di ridurre fortemente la sintesi della ­globina. Si avrà:

β

0 talassemia: abolizione della sintesi

β

+ talassemia: forte riduzione della sintesi

β

In base alla severità del quadro clinico e dell’anemia di possono distinguere 3 forme di

talassemia:

1. Talassemia Maior

2. Talassemia Intermedia

3. Talassemia Minor ­ talassemia maior

β (morbo di cooley)

DEFINIZIONE Severa anemia congenita a trasmissione autosomica

+ 0

dominante caratterizzata da ridotta (β ) o assente (β ) sintesi

delle catene globiniche e conseguentemente di HbA.

β

EZIOPATOGENESI Venendo a mancare le catene , resta un grande eccesso di

β

catene libere, che precipitano formando corpi di inclusione

α

che si fissano alla membrana cellulare, danneggiandola e

determinando così una grave lisi eritroblastica

endomidollare e la riduzione della sopravvivenza degli

eritrociti maturi

CLINICA Grave anemia congenita cronica, refrattaria ad ogni terapia,

con ittero e splenomegalia (iperplasia della polpa rossa da

esaltata emarginazione e distruzione eritrocitaria).

La diagnosi viene posta entro i primi 6 mesi di vita per il

pallore, il colore itterico, l’inappetenza e la dispepsia.

Durante lo sviluppo compaiono ritardo di crescita staturale e

sessuale, la facies con aspetto “simil­asiatico” con

accentuazione dei bozzi frontali, taglio mongoloide degli

occhi, prominenza delle ossa mascellari.

LABORATORIO Anemia ipocromica e microcitica, molto grave (Hb: 4­6 g/dl)

con basso numero di eritrociti (2 milioni/mm3), schistocitosi,

forme bizzarre, eritrociti a bersaglio, ecc.

Mielobiopsia: enorme iperplasia eritroblastica con

eritropoiesi inefficace e accumulo di una grande quantità di

ferro emosiderinico.

Diagnosi definitiva con elettroforesi: prevalenza di HbF

DECORSO E Legati alla gravità dell’anemia e alla strategia terapeutica

PROGNOSI trasfusionale e ad una terapia chelante del ferro

Gravi conseguenze della terapia emotrasfusionale cronica:

emosiderosi secondaria e trasmissione di malattie virali

TERAPIA Volta a: mantenere un livello di Hb costantemente elevato,

possibilmente >10­11 g/dl e prevenire le complicanze della

terapia trasfusionale.

L’apporto di ferro con l’emotrasfusione comporta

inevitabilmente un accumulo del metallo nell’organismo. Per

questo si usa un trattamento da iniziare il più precocemente

possibile con chelanti del ferro e in particolare,

desferrioxamina B con una dose media raccomandata di

40mg/Kg/ogni12ore, in perfusione continua sottocutanea

talassemia intermedia

DEFINIZIONE Talassemie di severità intermedia

EZIOPATOGENESI Di solito il quadro genetico è caratterizzato da una doppia

eterozigosi per geni talassemici lievi, in grado cioè di

produrre una discreta quota di catene oppure dalla

β

contemporanea presenza di una ­talassemia omozigote e di

β

una ­talassemia; in questo caso, anche se il quadro genetico

α

è più complesso, si ha un minore impatto clinico, in quanto

la contemporanea riduzione della sintesi delle catene α

riduce lo sbilanciamento tra produzione di catene globiniche,

con ridotta precipitazione di catene α

CLINICA Hb < 10 g/dl

splenomegalia costante

nessuna o scarsa necessità di trasfusioni

sviluppo somatico normale

­ talassemia miNor

β

DEFINIZIONE E’ la forma eterozigote della ­talassemia.

β

Condizione con o senza anemia e sintomatologia clinica,

diagnosticabile solo laboratoristicamente, con l’esame

emocromocitometrico e morfologico del sangue e con

l’elettroforesi delle emoglobine.

L’importanza della diagnosi è informare il portatore che la

sua unione con un altro ­talassemico può portare al

β

concepimento di un individuo gravemente malato

EZIOPATOGENESI Modesta riduzione della sintesi delle catene e quindi

β

dell’HbA. La vita media delle emazie è normale e

l’eritropoiesi inefficace è solo moderatamente aumentata

CLINICA Frequente la diagnosi casuale, poiché la clinica è quasi

sempre assente. In alcuni casi sintomi legati all’anemia:

lieve astenia, facile affaticabilità, subittero e lieve

splenomegalia

LABORATORIO Modesta anemia (Hb: 9­12 g/dl) ipocromica e microcitica

reticolocitosi: >6.000.000/ml

poichilocitosi, emazie con punteggiatura basofila

(espressione della precipitazione di catene )

α

aumento delle resistenze globulari osmotiche

DECORSO E Generalmente buoni, dipendono essenzialmente dai valori

PROGNOSI emoglobinici

TERAPIA Non esiste terapia efficace per la ­talassemia eterozigote

β

Hb LEPORE

▪

E’ un’emoglobina anormale con formula globinica ( ) che si produce a seguito di

α δβ

2 2

un ineguale appaiamento meiotico dei due cromosomi omologhi, con formazione di un

gene di fusione .

δβ

La condizione di omozigosi realizza un quadro clinico grave simile al morbo di Cooley.

In condizione di eterozigosi la sintesi di tutte le catene è conservata, e si troverà solo

una quantità variabile di Hb Lepore; il quadro clinico è quello della talassemia minor.

­TALASSEMIE

▪ α

La sintesi delle catene è regolata da 2 loci genici, posti sui cromosomi 16: quindi vi

α

sono 4 geni . La gravità dell’ ­talassemia dipende dal n° di geni ­talassemici o

α α α

meglio dal n° di geni mancanti. Infatti il difetto sottostante alle ­talassemie,

α α

consiste nella mancanza di uno o più geni .

α

Se entrambi i geni di un cromosoma sono mancanti ­talassemia 0

- α  α

1. Se ciò avviene solo in un cromosoma, il soggetto sarà eterozigote per l’ ­

α

talassemia 0

2. Se avviene in entrambi i cromosomi omologhi, il soggetto sarà omozigote per

l’ ­talassemia 0

α

Se solo uno dei geni di un cromosoma è mancante ­talassemia +

- α  α

1. Se avviene solo in un cromosoma, il soggetto sarà eterozigote

2. se avviene in entrambi i cromosomi omologhi, il soggetto sarà omozigote

­talassemia 0

α

­ Stato eterozigote: produce un quadro clinico ed ematologico simile a quello della ­

β

talassemia minor: modesta anemia, spesso subclinica, con livello emoglobinico non

inferiore a 10 g/dl e aumentato numero di emazie, piccole e ipocromiche. Il difetto

di sintesi delle catene fa sì che le catene che restano libere si uniscono a

α γ

formare un tetramero patologico ( )4 riconoscibile elettroforeticamente e noto

γ

come Hb Bart

­ Stato omozigote: è incompatibile con la vita, poiché l’organismo manca di tutti 4 i

geni e non può fabbricare alcuna Hb normale

α

­talassemia +

α

Sia lo stato omozigote che quello eterozigote possiedono un numero di geni α

sufficienti per non sviluppare una grave anemia. Anzi, l’eterozigote non è neppure

anemico e presenta solo emazie piccole e ipocromiche.

Malattia da HbH

Dovuta a doppia eterozigosi per ­talassemia 0 e +

α

Il pz possiede un solo gene sufficiente a sostenere la sintesi di una quantità

apprezzabile ma inferiore al necessario di HbA. Pertanto si avrà un’anemia

ipocromica e microcitica come tutte le talassemie, di grado da severo a moderato.

Dopo la nascita vi sarà un eccesso di catene libere che si riuniscono a formare un

β

tetramero detto HbH: emoglobina fortemente instabile che precipita facilmente

all’interno dell’eritrocita alterandone le proprietà fisiche, rendendo la membrana più

rigida e determinandone la lisi precoce.

­ EMOGLOBINOPATIE ­

ANEMIA FALCIFORME

EZIOPATOGENESI La sostituzione di alcuni aminoacidi comporta un’alterazione

delle proprietà fisiche delle molecole emoglobiniche che,

invece di rimanere in soluzione all’interno dell’eritrocita,

polimerizzano o si aggregano.

La più importante per frequenza e gravità è l’HbS, dove

l’aminoacido 6 delle catene è sostituito da una valina; a

β

causa di questa sostituzione, quando la pO2 si riduce, le

molecole assumono la configurazione desossi e, a causa della

sostituzione aminoacidica, polimerizzano e formano dei

cristalli all’interno dell’eritrocita deformandolo e facendogli

assumere una forma rigida a falce. Questi eritrociti per la

loro rigidità, vengono rapidamente captati e distrutti dai

macrofagi, donde l’anemia emolitica da ridotta

sopravvivenza delle emazie. Inoltre, gli eritrociti a falce, si

agglutinano nel torrente circolatorio, ostruendolo e

provocando infarti.

CLINICA E L’HbS è causa di malattia conclamata in condizione di

LABORATORIO omozigosi e di una malattia minore o nessuna malattia in

eterozigosi,

Manifestazioni cliniche, che si cominciano ad evidenziare

dopo il 6° mese di vita, comprendono:

sintomi e segni legati all’anemia emolitica cronica

- sintomi e segni causati da fenomeni vaso­occlusivi a

- livello dei piccoli e rossi vasi (crisi dolorose, danno

d’organo). Costituiscono la causa più importante di

morbidità e mortalità; se si occludono i piccoli vasi:

ischemia e microinfarti che provocano crisi dolorose,

localizzate per lo più a livello addominale, toracico o

articolare. Se la vaso occlusione si verifica a carico dei

vasi di maggiore calibro può provocare un danno di

organo più rilevabile; a seconda della sede colpita,

possono verificarsi episodi infartuali, anche letali, a

livello polmonare, cerebrale, epatico, ecc.

DIAGNOSI Si fa in laboratorio osservando in vitro il fenomeno della

falcizzazione (dopo incubazione delle emazie con una

sostanza riducente) e con l’elettroforesi o la cromatografia

dell’emoglobina (l’HbS migra più lentamente dell’HbA)

DECORSO E L’omozigosi per l’HbS è fortemente invalidante, in cui la

PROGNOSI mortalità è rilevante

TERAPIA Trattamento conservativo e sintomatico: analgesici,

idratazione, ossigenoterapia e, occasionalmente, trasfu