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Saggio di dissoluzione delle forme farmaceutiche solide (2.9.3) Si misura il passaggio in

soluzione del P.A. conseguente alla sua liberazione (rilascio) dalla forma farmaceutica. Il saggio si

fa con un dissolutore, bicchiere di Vessel.

Uniformità di masse delle forme farmaceutiche a dose unica(2.9.5) Si determina la massa della

preparazione pesando l’unità farmaceutica dalla quale devo ottenere la somma P.A. piu’ eccipienti.

Si prelevano 20 unità a caso da uno stesso lotto, si pesano singolarmente e si calcola il peso medio.

ogni unità viene confrontata con il peso medio valutando la percentuale di variazione. Le

percentuali di variazioni ammesse sono specifiche per ogni forma farmaceutica e sono indicate in

farmacopea.

Uniformità di contenuto delle forme farmaceutiche a dose unica(2.9.6) Se non diversamente

prescritto o giustificato e autorizzato, le compresse conun contenuto in principio attivo inferiore a 2

mg o inferiore al 2 % della massa totale soddisfano al saggio A per l'uniformità di contenuto per le forme

farmaceutiche a dose unica. Prelevare a caso dieci unità di dosaggio e determinare, con un metodo analitico idoneo, i

contenuti individuali in principio attivo in ciascuna di esse. Il saggio è superato se tutte e 10 sono entro i limiti 85-

115% e nessuna fuori da 75-125%. se un’unità è fuori dal 85-115% se ne saggiano altre 20. Delle 30 totali il saggio è

superato se massimo 1 fuori da 85-115% e nessuna fuori da 75-125%

DIFETTI DELLE COMPRESSE: Cambiamenti significativi durante gli studi accelerati; -5% di titolo P.A.,

formazione di prodotti di degradazione oltre i limiti, variazione nell’aspetto, caratteristiche fisiche e tecnologiche,

velocità di dissoluzione su 12 unità.

(1) Peso non costante: riguarda la granulometria, scorrevolezza e velocità di

(2) Sbriciolamento: problemi con leganti o bassa forza di compressione

(3) Disintegrazione difficile: troppo dura la compressa o eccesso di lubrificante

(4) Decalottaggio e delaminazione: la compressa si spezza da sola in lamine o la parte superiore perché resta aria

all’interno oppure la matrice è usurata.

11- Compressione

La compressione è quel processo con il quale da una polvere o

granulati si ottengono le compresse tramite l’applicazione di una

pressione o forza a una popolazione di particelle contenute in uno

spazio confinato definito matrice. La misura delle forze di

compressione gioca un ruolo importantissimo per quanto riguarda la

preparazione di queste forme farmaceutiche. Come detto le

compresse si formano per deformazione con legami a livello di

coesione che non devono cessare una volta che la forza applicata

termini altrimenti la compressa si sfalda. La forza, prima avvicina le

particelle tra loro, ci troviamo in un momento di deformazione

elastica e quindi reversibile, vale a dire che, se a questo punto la

forza cessa, le particelle possono ancora disporsi in maniera casuale.

Continuando ad applicare la forza si raggiunge la deformazione

plastica e quindi irreversibile. Il punto che divide le due

deformazioni viene detto limite elastico. L’applicazione della forza

viene fatta grazie a due punzoni (inferiore e superiore) i quali la trasmettono alla polvere. È possibile misurare la forza

applicata in Newton grazie a un trasduttore, questa sarà tanto maggiore quanto la strada che deve percorrere il punzone

δa

superiore verso il basso. Se non c’è polvere nella matrice (forza applicata dal punzone superiore) è uguale a 0.

δa δa

Quindi dipende dallo spostamento ma anche dal materiale trattato. È dimostrato che è sempre maggiore di quella

δb,

registrata dal punzone inferiore questo è spiegabile considerando che una certa quantità di forza applicata viene

dispersa perché trasferita alla polvere mentre un’altra parte viene dissipata perché trasmessa alla parete della matrice

δr. δr

contenente la polvere come forza di frizione chiamata può essere diminuita grazie all’utilizzo di lubrificanti la

δa δb.

cui efficacia si misura tramite rapporto tra e

< 1

Il lubrificante è ottimale quando

L’andamento delle forze si identifica con una curva a campana. Quando il PS tocca nei primi momenti la polvere la

forza è bassa perché le particelle si spostano, man mano che scende la forza aumenta fino a un punto massimo che è il

punto di calibratura. Quando PS risale all’inizio la forza cala poco e poi drasticamente finchè la compressa non si

stacca dal punzone superiore. Esiste una pressione del materiale che ritarda il distacco e viene detta ritorno elastico,

questo dura un infinitesimo di secono.

Trasduttore e misurazione delle forza di compressione Il trasduttore è un cilindro di acciaio con dentro cristalli di

quarzo i quali risentono della forza e generano per questo cariche grazie alle quali è possibile misurare la forza di

compressione. La forza deriva dalla resistenza del materiale da comprimere che si oppone al movimento dei punzoni. È

importante ricordare che cambiando eccipienti la forza di compressione varia anche se la macchina mantiene gli stessi

parametri di calibratura.

COMPRESSIONE DIRETTA: Consiste nel mescolare direttamente tutti i componenti della formulazione per poi

effettuare la compressione. È importante che il materiale sia scorrevole, non adesivo e sufficientemente coesivo. Se il

componente più importante del materiale è presente in quantità < a 30-40% del totale in peso è possibile effettuare la

compressione diretta.

COMPRESSIONE INDIRETTA: Si definisce compressione indiretta quando il materiale da comprimere (polvere)

viene trasformato in granulato e poi processato. La compressione indiretta può essere fatta (1) a umido quando mescolo

P.A. e diluente, impasto con il liquido di granulazione, essiccamento, poi seleziono i granuli dal punto di vista

µm)

dimensionale (300-700 mescolo con altri eccipienti come lubrificante e glindante e disintegrante.(2) a secco è un

processo più corto, mescolo P.A., diluente e lubrificante poi si fa una precompressione. Si selezionano i granuli della

dimensione idonea, si aggiungono gli altri eccipienti e poi si può fare la compressione.

12- Eccipienti per compresse

Le compresse sono costituite, oltre al P.A., da una serie di eccipienti, indispensabili per il processo produttivo e per

l’efficace funzionamento della forma farmaceutica in seguito alla sua somministrazione. Devono conferire al materiale

da comprimere proprietà di flusso favorevoli, buona coesione, durezza, bagnabilità e garantire un’ottimale

disintegrazione. Nel caso di compresse a rilascio modificato devono inoltre garantire un corretto e controllato rilascio

del farmaco.

DILUENTI: Conferiscono al P.A. una massa appropriata per la preparazione del prodotto finito quando questo deve

essere somministrato in quantità troppo piccole per dare origine alla compressa. Bisogna fare attenzione alla solubilità.

Esempi di eccipienti utilizzati come diluenti sono: zuccheri e polioli (lattosio il più utilizzato, saccarosio e mannitolo)

ma anche amido, cellulosa microcristallina (avicel)

LEGANTI: Utilizzati allo scopo di mantenere coese le particelle di polvere nei granulati e i granuli delle compresse.

Se si usano diluenti polimerici non serve aggiungere il legante. La quantità deve essere accuratamente regolata poiché

deve disintegrarsi. Fra i leganti più utilizzati ricordiamo le gomme (adragante e arabica), gelatina e derivati della

cellulosa.

LUBRIFICANTI: Sono sostanze in grado di agire tra due superfici in movimento per prevenire la frizione e l’usura

riducendo gli attriti e frizioni tra macchina e polvere durante la produzione della compressa.

GLINDANTI: Riducono le frizioni interparticellari del materiale da comprimere migliorando le proprietà di flusso e

quindi la scorrevolezza di conseguenza partecipano all’omogeneo riempimento della matrice e a dare un peso uniforme

alle compresse.

DISINTEGRANTI: Vengono aggiunti alla compressa con lo scopo di determinare la disintegrazione in seguito a

contatto con l’acqua. La loro funzione è quella di contrastare, in presenza di acqua, le forze di coesione durante la

compressione e l’azione del legante in modo da permettere la rottura e la conseguente dissoluzione del P.A. I

meccanismi di disintegrazione sono tre; canalizzazione, rigonfiamento e effervescenza. Alcuni esempi di eccipienti

sono amido, sodio amidoglicolato.

TENSIOATTIVI: Aiutano la disintegrazione di una compressa grazie alla loro azione bagnante. Sono aggiunti in

particolare in formulazioni contenenti elevate quantità di sostanze idrofobe. Alcuni esempi sono i Tween e il sodio

lauril solfato.

ADSORBENTI: Hanno lo scopo di adsorbire l’umidità e vengono usati in piccole quantità

AROMATIZZANTI

COLORANTI

14- Macchine comprimitrici

Le macchine per la produzione di compresse possono essere classificate in due categorie: le comprimitrici alternative e

quelle rotative. La differenza fondamentale che le distingue sta nel diverso ciclo operativo.

COMPRIMITRICI ALTERNATIVE: Caratterizzante da una produzione definita discontinua vale a dire che tutte le

fasi del processo di compressione devono terminare prima

che il ciclo successivo cominci. La macchina è costituita

da una matrice dove viene caricato il materiale da

processare e due punzoni (superiore e inferiore) tutti

costituiti da acciaio temperato in grado di resistere a

elevatissime pressioni. La matrice è un cilindro forato

all’interno del quale i punzoni si muovono avendo il

diametro dimensionato al foro. Il punzone inferiore è

generalmente più lungo di quello superiore in quanto esso

è sempre parzialmente infilato nella matrice e deve poter

occupare tutto il volume di questa, fino a livello del piano

di lavoro, per permettere l’espulsione della compressa. La

calibrazione dei punzoni nella comprimitrice alternativa,

così come in quella rotativa, deve essere fatta con

attenzione in quanto se non fosse corretta si correrebbe il

rischio di rovinare la macchina. Es. se il punzone inferiore

sale troppo o troppo poco.

Il ciclo di produzione prevede quattro passaggi: (1) Caricamento della polvere: la polvere viene caricata all’interno

della matrice attraverso la scarpa, cioè il prolungamento della tramoggia che si muove orizzontalmente sul piano di

lavoro e fa cadere la polvere (riempimento a caduta). Con il suo movimento la scarpa rasa il piano della matrice per

asportare la polvere in eccesso e inoltre spinge la compressa pronta nel ciclo precedente in un recipiente di raccolta. (2)

Discesa del punzone superiore e compressione: Il punzone superiore sia abbassa, entra nella matrice e comprime la

polvere dando origine alla compressa. Il PS viene regolato solo per quanto riguarda la posizione più bassa che dovrà

assumere perché da questa dipenderà la pressione applicata e di conseguenza lo spessore e la durezza della compressa.

(3) Salita del punzone inferiore e espulsione: il punzone superiore si ritrae e quello inferiore sale portando la compressa

fuori dalla matrice. (4) Recupero compressa: come detto grazie alla scarpa che carica la polvere per il ciclo successivo.

Con questa macchina si producono dalle 50 alle 600 compresse al minuto.

COMPRIMITRICE ROTATIVA: Le fasi del ciclo di produzione valgono sia per la comprimitrice alternativa quanto

per quella rotativa. I punzoni e le matrici sono fissate a un tamburo rotante che possiede sempre lo stesso diametro ma

con numero di matrici diverse a seconda del tipo di compressa. Durante il funzionamento le matrici si spostano nelle

varie stazioni dove avvengono i passaggi di caricamento e espulsione e questo permette alla macchina di avere un

processo di produzione continuo. Il serbatoio per il

caricamento è fisso e sono le matrici a passarvi sotto

venendo caricate più di una alla volta in quanto la velocità è

talmente elevata che se lo spazio di caricamento fosse solo

per una sola matrice, anche con una polvere molto

scorrevole non si completerebbe il caricamento. Il punzone

inferiore è più basso si quanto dovrebbe, si carica un

eccesso che viene eliminato dallo stesso punzone inferiore

che sale fino a altezza ottimale. Il materiale in eccesso

viene eliminato da una lava che lo riporta nel convogliatore.

Una volta che la matrice è caricata in maniera ottimale un

rullo di precompressione spinge i punzoni che assestano la

polvere eliminando aria dopodichè avviene la vera

compressione grazie a dei rulli. Ha una produzione oraria di

milioni di compresse.

COMPRIMITRICE MULTISTRATO: Per la fabbricazione di compresse multistrato è necessario utilizzare una

macchina apposita. Le compresse multistrato vengono prodotte comprimendo in successione nella matrice polveri a

diversa composizione una sopra l’altra. Ciascuno strato di polvere proviene da un differente alimentatore che ah un

controllo diverso della quantità di polvere inserita. La dose della prima polvere viene messa nella matrice e

leggermente compressa quindi dopo la discesa del punzone inferiore viene caricata la seconda dose e successivamente

effettuata una seconda compressione. Infine per legare stabilmente i due strati viene fatta a compressione vera e

propria. Il processo è molto utile quando è richiesta la formulazione di due P.A. non compatibili tra loro (non estrema

incompatibilità), può anche essere utile per un diverso rilascio dello stesso P.A. che viene formulato in diversi strati con

eccipienti diversi.

COMPRIMITRICE AD ALIMENTAZIONE CENTRIFUGA: Macchina creata per produrre compresse quando si

utilizzano polveri poco scorrevoli. Il riempimento della matrice non viene fatto per caduta ma si imprime una forza

centrifuga che spinge la polvere nella matrice vincendo così le forze che si oppongono date dalla caratteristica del

materiale. Ogni caricamento è omogeneo. La macchina di per sé è sempre una comprimitrice rotativa con tramoggia di

carico posta al centro e il caricamento avviene lateralmente. Una volta che la compressa è pronta viene espulsa dal

basso. Inoltre non serve una pre-compressione dato che la forza centrifuga permette un migliore addensamento della

polvere durante la fase di carico di essa.

15- Rivestimento: confettatura e filmatura.

La copertura delle compresse è un processo che viene comunemente effettuato per uno dei seguenti scopi: (1) coprire

odori o sapori sgradevoli, (2) facilitare la deglutizione, (3) proteggere il P.A da agenti esterni che possono aumentarne

l’instabilità, (4) aumentare la resistenza meccanica della compressa, (5) controllare il rilascio e (6) facilitare la

manipolazione e il confezionamento.

La copertura della compressa può essere effettuata utilizzando due tipi di rivestimenti; se si parla di soluzioni

zuccherine allora avremo la confettura mentre se si usano soluzioni polimeriche che originano film sottili allora avremo

la filatura.

CONFETTATURA: è un operazione che prevede la copertura di un nucleo tramite soluzioni zuccherine, in particolari

di saccarosio o nel caso di prodotti destinati a diabetici di sorbitolo. il processo

di rivestimento richiede diversi passaggi che necessitano, oltre all’agente di

rivestimento e il solvente nel quale è disciolto, anche additivi, assorbenti,

diluneti, coloranti, filmogeni, antiaderenti, aromi e tensioattivi. La confettura

comporta alcuni vantaggi rispetto al film sebbene quest’ultimo sia il più

utilizzato, quali l’uso di materie economiche e facilmente disponibili e

l’ottenimento di un prodotto esteticamente gradevole e ben accettato dal

paziente. La confettatura viene effettuata all’interno della basita cioè un

recipiente inclinato che ruota intorno al proprio asse che mantiene il materiale

da processare in continuo movimento e sul quale vengono spruzzate o fatte

colare le soluzioni/dispersioni di rivestimento. è presente un sistema di

areazione forzata che insuffla aria calda e rimuove aria umida per favorire

l’evaporazione del solvente e accelerare così il processo. L’intero processo della confettatura consta di 5 fasi: (1)

isolamento: ormai non si fa più, (2) ingrossamento: a cicli alterni si spruzza lo sciroppo e si aspetta che questo si

asciughi portando l’aumento del peso dal 50% al 100%. (3) lisciatura: cioè la levigazione della superficie per aggiunta

di soluzione zuccherina via via più diluita. (4) colorazione: fatta grazie a coloranti solubili o insolubili. si possono

aggiungere anche opacizzanti. (5) lucidatura: dopo la completa asciugatura utilizzando cere solide micronizzate.

FILMATURA: Nella copertura con film il rivestimento è di spessore limitato contrariamente alla confettura, tale da

costituire una pellicola sulla superficie di 20-200 μm di natura polimerica tramite soluzione o dispersione. Il peso e il

volume della compressa aumenta in maniera minima e viene conferita una maggiore resistenza meccanica. il processo

avviene a umido dove il liquido viene atomizzato in uno stato tale per cui le goccioline mantengano una fluidità

sufficiente a bagnare la superficie del prodotto da rivestire (bagnatura), stendersi su questa (spandimento) e generare un

film per coalescenza. La composizione del film polimerico può essere data da: plasticizzante, colorante, mezzo

disperdente o solvente e polimero. Per quanto riguarda compresse gastroresistenti il film polimerico è dato da cellulosa

acetoftalato e polimetacrilati (sintesi totale). Il film può presentare dei difetti in quanto se non è sufficientemente

aderente non è in grado di seguire tutti i possibili solchi e/o formare punti sulla superficie dove è più o meno spesso del

voluto. La compressa può avere rugosità se non si ha equilibrio tra bagnatura e asciugatura o se il film troppo umido

infine se i nuclei restano troppo a lungo bagnati.

16- Gomme medicate da masticare e pastiglie

GOMME MEDICATE DA MASTICARE: Queste forme farmaceutiche si sono diffuse soprattutto negli ultimi

decenni e sono state inserite nella farmacopea a partire dalla X edizione. Sono preparazioni a dose unica costituite da

eccipienti di natura elastomerica naturale o sintetica che ne costituisce l’eccipiente principale nel quale è poi disperso il

P.A. La somministrazione prevede che la singola unità di dosaggio venga masticata e non deglutita per garantirne un

rilascio per dissoluzione o dispersione a livello del cavo orale. Spesso vengono rivestite per proteggere la gomma che è

di per se sensibile a umidità e temperatura.

Le gomme da masticare sono una forma farmaceutica pratica da utilizzare perché non serve acqua ne deve essere

deglutita il che implica una limitata irritazione gastrica, possono avere effetto locale o sistemico, stimolano la

salivazione e il loro effetto è prolungato perché il rilascio di P.A. è continuo.

La produzione avviene per compressione, però dato il materiale appiccicoso spesso si ricorre a rammollimento della

miscela e il suo stampo in apposite forme. Tra gli eccipienti, oltre alla gomma base, vi sono edulcoranti (sorbitolo,

xilitolo, saccarosio), aromatizzanti e coloranti.

Saggio di dissoluzione: Per il saggio di questa particolare forma farmaceutica è necessario riprodurre l’atto

masticatorio quindi la presenza di denti, lingua e saliva. Esiste quindi un apparecchio apparecchio di masticazione

costituito da: una camera di masticazione, un pistone verticale e due pistoni orizzontali. Tutte le parti

dell’apparecchiatura che possono venire in contatto con la preparazione o con i mezzi di dissoluzione sono

chimicamente inerti e non assorbono, reagiscono o interferiscono con il campione. I pistoni orizzontali partono dalle

loro posizioni estreme di apertura, si spostano fino alla loro posizione estrema di chiusura per poi tornare alla loro

posizione iniziale. Nel corso di un ciclo, il pistone verticale si muove dalla sua posizione più bassa verso la sua

posizione iniziale. Il mezzo di dissoluzione è costituito da 20 ml di medium che imita la saliva.

PASTIGLIE: Sono una forma farmaceutica caratterizzata dalla lenta dissoluzione o disintegrazione nel cavo orale. La

presenza di saccarosio in quantità rilevanti costituisce una caratterista principale. Sono preparazioni oromucosali,

solide, monodose i circa 1g da succhiare per ottenere un effetto locale in bocca e/o in gola con effetti antinfiammatori e

antibatterici. La preparazione delle pastiglie prevede due diverse tecniche: (1) per compressione (tavolette) o, dato che

lo zucchero si comprime difficilmente (2) per suddivisione di una pasta o di una mucillagine ottenuta a freddo o a caldo

nella quale vengono introdotti i farmaci e poi la miscela viene colata in stampi (caramelle gommose) .

17- Capsule molli

Le capsule vengono definite come preparazioni solide con involucri duri o molli di varie forme e capacità contenenti

usualmente una dose di P.A., destinate alla somministrazione orale. Possono contenere: pellets, polveri, liquidi e semi-

solidi con dosaggio inferiore a 1 ml. Le vie di somministrazione minori sono la via rettale e vaginale (molli) e alcune

per uso inalatorio. Le capsule possono essere distinte in: (1) rigide, (2) molli, (3) a rilascio modificato, (4) gastro-

resistenti e (5) cialdini (cachets).

Trovano diversi vantaggi rispetto alle compresse seppur queste ultime sono comunque in maggioranza nelle forme

farmaceutiche orali. Possiedono ridotto tempo di disintegrazione dell’involucro e di dissoluzione/rilascio del contenuto,

è possibile formulare P.A. liquidi in fase oleosa, hanno elevata compliance e precisione di dosaggio. Tuttavia hanno

una minor quantità di P.A. e hanno un costo elevato in quanto per la loro produzione sono implicate due aziende; una

per la capsula e una per la preparazione.

Le capsule molli hanno involucri piu’ spessi rispetto alle rigide, e questi sono costituiti da un’unica parte e possono

avere diverse forme (rotonde, ovali) distinte anche dalla capacità in ml. La loro composizione è quantitativamente

paragonabile alle capsule rigide. L’unica differenza è data dalla maggiore quantità di agente plastificante, cioè gelatina.

Di conseguenza le pareti della capsula sono visibilmente piu’ spesse e morbide, fatto che ne aumenta la compliance nel

paziente. Possono servire, proprio per questo motivo, per applicazioni dermatologiche, rettali e vaginali.

COMPOSIZIONE DELL’INVOLUCRO:

Melt gelatina 40% p/v e elasticizzante 20-30% p/v

Coloranti e opacizzanti

Acqua rimasta dopo essiccamento 5-8% p/p.

PRODUZIONE E RIEMPIMENTO: I due processi sono molto complessi e vengono effettuati da ditte specializzate.

Il metodo utilizzato piu’ comunemente è quello indicato dal processo di Scherer. Due serbatoi contenenti una soluzione

calda di gelatina, glicerina e acqua cioè il melt a temperatura maggiore dello stato di transizione (70° C), colano il

composto su due tamburi dove l’involucro viene stratificato e gelificato in quanto questi sono a temperatura piu’ bassa.

Si formano due nastri di gelatina che si incontrano al centro del macchinario in posti in due stampi cilindrici. Il

contributo liquido viene inettato e il riempimento della capsula provoca un aumento di pressione per la quale la capsula

si chiude e quindi si forma.

18- Capsule rigide

Le capsule vengono definite come preparazioni solide con involucri duri o molli di varie forme e capacità contenenti

usualmente una dose di P.A., destinate alla somministrazione orale. Possono contenere: pellets, polveri, liquidi e semi-

solidi con dosaggio inferiore a 1 ml. Le vie di somministrazione minori sono la via rettale e vaginale (molli) e alcune

per uso inalatorio. Le capsule possono essere distinte in: (1) rigide, (2) molli, (3) a rilascio modificato, (4) gastro-

resistenti e (5) cialdini (cachets).

Trovano diversi vantaggi rispetto alle compresse seppur queste ultime sono comunque in maggioranza nelle forme

farmaceutiche orali. Possiedono ridotto tempo di disintegrazione dell’involucro e di dissoluzione/rilascio del contenuto,

è possibile formulare P.A. liquidi in fase oleosa, hanno elevata compliance e precisione di dosaggio. Tuttavia hanno

una minor quantità di P.A. e hanno un costo elevato in quanto per la loro produzione sono implicate due aziende; una

per la capsula e una per la preparazione.

Le caspule rigide possiedono involucri costituiti da due porzioni cilindriche preformate (corpo e testa) entrambe con

un’estremità arrotondata e chiusa e l’altra aperta. La chiusura è garantita dal design e eventuale extra-sealing cioè

incastro per via di lunghezza e diametri diversi. Questo involucro viene costituito da una miscela di glicerina, gelatina

e acqua. Le capsule esistono in diversi formati identificati con numeri da 000 a 5 dove ogni formato corrisponde a un

esatto volume espresso in ml che identifica il volume del corpo della capsula riempito. La quantità può variare anche

dal grado di pressione usato durante la preparazione.

COMPOSIZIONE INVOLUCRO: L’involucro è composto da:

Agente filmogeno Polimero con cui si crea l’involucro. La gelatina è l’eccipiente utilizzato, di origine animale

(bovina, suina o di pesce) che si ottiene dal collagene. È una proteina che viene purificata per idrolisi in ambiente acido

o basico da cui si ottiene il tipo A o B. In ambiente basico la reazione è più drastica e non si rompono solo i legami

peptidici ma anche quelli amminici. Cambia il punto isoelettrico; A=9 e B=4.8. La gelatina non è tossica ed è

velocemente solubile nei fluidi corporei e viene velocemente degradata da enzimi proteolitici. In soluzione acquosa, in

funzione della temperatura, cambia la viscosità. Transizione gel-sol. Si lavora preparando la gelatina a temperatura

inferiore della temperatura di transizione, si procede in questo modo perché durante la produzione si trova allo stato sol

e poi acquista consistenza. Se la viscosità è troppo alta si abbassa diluendo con acqua viceversa aggiungendo altro

polimero. Viene definita tenacia del gel (gradi Bloom) il parametro che indica la consistenza della gelatina ricavato con

uno strumento detto probe. Si applica un piccolo peso sul gel e si misura i g che deve pesare il probe per penetrare di 4

mm nello strato di gelatina.

Acqua Deve essere presente in un range che va dal 13 % al 16% in quanto se è minore di 13% la capsula è rigida,

fragile e secca mentre se è in quantità maggiore al 16% l’involucro è molle e appiccicoso. La quantità di acqua è un

valore importante in quanto può modificare fattori come conservazione ecc.

Agente elasticizzante Gelatina o sorbitolo che va aggiunto qualora l’acqua non si trovi nel range corretto. Viene

aggiunto nelle capsule molli dove deve dare plasticità al materiale polimerico senza renderlo però troppo rigido.

Opacizzanti

Coloranti

Antimicrobici Perché hanno piu’ rischio di attacco antimicrobico

Per esigenze culturali e religiose è necessario utilizzare derivati vegetali per sostituire la gelatina animale, uno di questi

è l’HPMC cioè idrossiproprilmetilcellulosa con acqua al 6% o il pollulano che è un polisaccaride ottenuto dalla

fermentazione dello sciroppo di mais.

19- Capsule; classificazione e controlli.

. Le capsule possono essere distinte in: (1) rigide, (2) molli, (3) a rilascio modificato che sono rigide o molli, (4)

gastro-resistenti e (5) cialdini cioè preparazioni solide costituite da un involucro duro e contenenti uno o pi P.A.

(cachets). Anche per quanto riguarda i processi di produzione questi differiscono tra loro a seconda del tipo di capsula,

sia per il metodo ma soprattutto per i macchinari.

Le capsule rigide a loro volta vengono suddivise a seconda della loro capacità in ml. Vanno dal tipo 5 capace di

contenere 0,13 ml, la piu’ piccola alla numero 000 da 1,37 ml, cambiano le dimensioni ma non la forma. Al contrario le

sottocategorie di capsule molli oltre ad essere distinte anche loro per la capacità di contenuto in ml cambiano anche la

forma, abbiamo: rotonde con capacità da 0,06 a 5,54 ml, ovali da 0,08 a 6,78 ml, oblunghe da 0,25 a 0,99 ml e

supposte da 0,37 a 4,92 ml.

CONTROLLI: La FU prevede per le capsule i seguenti controlli:

Uniformità di masse delle forme farmaceutiche a dose unica(2.9.5) Si determina la massa della preparazione

pesando l’unità farmaceutica dalla quale devo ottenere la somma P.A. piu’ eccipienti. Si prelevano 20 unità a caso da

uno stesso lotto, si pesano singolarmente e si calcola il peso medio. ogni unità viene confrontata con il peso medio

valutando la percentuale di variazione. Le percentuali di variazioni ammesse sono specifiche per ogni forma

farmaceutica e sono indicate in farmacopea.

Uniformità di contenuto delle forme farmaceutiche a dose unica(2.9.6) Le capsule con un contenuto in principio

attivo inferiore a 2 mg o inferiore al 2 % della massa totale soddisfano al saggio B per l'uniformità di contenuto per le

forme farmaceutiche a dose unica. Prelevare a caso dieci unità di dosaggio e determinare, con un metodo analitico

idoneo, i contenuti individuali in principio attivo in ciascuna di esse. Massimo un unità su 10 al di fuori dei limiti 85-

115% e nessuna fuori da 75-125%. se 2/3 sono fuori dai limiti 85-115% allora si saggiano altre 20 unità. Delle 30

saggiate massimo 3 fuori dai limiti 85-115% e nessuna fuori da 75-125%.

Saggio di dissoluzione delle forme farmaceutiche solidePer essere effettuato un saggio idoneo a dimostrare

l’appropriato rilascio del P.A.

Saggio di disintegrazione delle forme farmaceutiche solide Le capsule dure soddisfano il saggio di disintegrazione

come le compresse. Se è prescritto il saggio di dissoluzione allora non è previsto quello di disintegrazione. Si utilizza

come liquido l’acqua depurata, a volte può essere giustificato l’uso di acido cloridrico 0,1M oppure succo gastrico

artificiale. Il saggio dura 30 minuti dopo i quali si valuta se le 6 capsule saggiate hanno tutte disintegrato. Il saggio di

disintegrazione per le capsule molli è identico.

20- Capsule; preparazione in farmacia e preparazione industriale.

Il riempimento delle capsule viene fatto con farmaci allo stato di polvere, granulati, pellets o piccole compresse, è

inoltre possibile associare in una sola capsula piu’ di una forma farmaceutica.

RIEMPIMENTO IN FARMACIA: Le capsule rigide rappresentano una grossa parte delle preparazioni galeniche

effettuate in farmacia. Per effettuare la preparazione che risponda ai requisiti di farmacopea è necessario prestare molta

attenzione in quanto in farmacia non è possibile avere sistemi di predo saggio riservati ai processi industriali. Il P.A.

deve essere diluito in eccipienti inerti in misura tale che la quantità della miscela che può essere inserita, e che deve

occupare tutto il volume del corpo della capsula, contenga la dose nominale. Si pesano quindi P.A. e si moltiplicano per

il numero di capsule che vogliamo fare e si porta la quantità di P.A. per es 20 capsule in cilindro graduato.

Moltiplicando per 20 il quantitativo che può essere contenuto da una singola capsula del tipo scelto avremo il volume

totale (P.A. + eccipienti) al quale sottraiamo quello già nel cilindro di soli P.A. e portiamo a volume con gli eccipienti.

Trasferita tutta la miscela in mortaio si mescola e poi viene posta sulla e percolatrice dove grazie a una spatola

introduciamo la miscela nelle capsule e, dopo aver fatto attenzione che il riempimento sia uniforme, queste vengono

chiuse.

RIEMPIMENTO INDUSTRIALE: Anche in questo caso la prima cosa da fare è scegliere il formato delle capsule in

base alla dose di P.A. che si desidera ma anche alle proprietà del solido come granulometria, densità e scorrevolezza. Si

caricano le capsule e poi queste vengono riempite per dosaggio volumetrico a pressione se sono polveri e granuli, per

caduta se sono pellets o compresse o per dosaggio volumetrico a siringa se sono liquidi.

La zanasi è una macchina che lavora rendendo i passaggi del processo piu’ rapidi. In una tramoggia vengono poste le

capsule da riempire, queste vengono disposte in file e divisi corpi dalle teste quindi nel primo passaggio si orienta e si

apre l’involucro. Il dosaggio è un meccanismo intermittente fatto grazie a un tubo dosatore esterno alla macchina che

ruotando di 180° C entra nel serbatoio contenente la polvere per riempire le capsule, si immerge prelevando il volume

richiesto che viene leggermente compattato per non perdere nulla durante la rotazione per caricare i corpi. Se il

serbatoio non è ben pieno la polvere non viene caricata in quantitativo corretto. Se sono pellets da caricare si usa una

pompa che risucchia questi e li carica, se il materiale è liquido esiste anche in questo caso un apparecchio specifico.

22- Preparazioni a rilascio modificato

Un esempio di preparazione a rilascio sono ad esempio delle compresse, a rilascio modificato appunto, ovvero

compresse rivestite o non rivestite contenenti eccipienti specifici proprio per la modificazione della liberazione di P.A.

oppure prodotte con tecnologie apposta per permettere di avere questa possibilità dopo la somministrazione.

Il processo con cui il farmaco raggiunge il suo sito d’azione prevede alcune tappe: (1) Il o i P.A, vengono liberati dalla

forma farmaceutica durante disgregazione o dissoluzione ad esempio, (2) passano quindi in soluzione dopodiché

vengono assorbiti (3) giunti nel sangue subiscono i processi di metabolismo, escrezione e distribuzione (4) quest’ultima

sarà mirata al sito d’azione specifico del farmaco. Chiaramente è facile capire che le compresse a rilascio modificato

vengono impiegate nella terapia cronica di una patologia in quanto per una terapia acuta l’effetto del P.A. richiesto è

quello immediato. La modificazione del rilascio comprende l’alterazione della farmacocinetica di un principio attivo

agendo a livello della sua liberazione e, di conseguenza, del suo assorbimento. Il rilascio modificato è l’insieme delle

attività scientifiche destinate a controllare nel tempo e nello spazio la biodisponibilità di agenti terapeutici per uso

umano e animale.

CATEGORIE DI RILASCIO:

Forme a rilascio prolungatola modifica riguarda la velocità di rilascio

Forme a rilascio ritardato--> la modifica riguarda il sito di rilascio

Forme a rilascio pulsatile la modifica riguarda il momento in cui inizia il rilascio

Il motivo della scelta di impiegare una preparazione a rilascio modificato può essere influenzato da diversi fattori;

rendere piu’ comoda e semplice la terapia cronica di una patologia, migliorare il controllo della concentrazione di

farmaco nei tessuti o nel sangue, rendere l’assorbimento prevedibile e prolungare la durata d’azione. Il vantaggio di

questo balzo in avanti nel campo della tecnologia farmaceutica ha permesso un miglioramento sia a livello del

paziente, infatti l’insorgenza degli effetti è calata e l’efficacia terapeutica è aumentata, sia a livello economico in

quanto vecchi P.A. sono stati riimpiegati e i costi della terapia sono calati.

Un altro esempio di forme farmaceutiche a rilascio modificato possiamo trovarlo nel campo dei cerotti. Esistono

attualmente in commercio cerotti che possono essere a riserva (reservoir) o a matrice, dotati di membrane polimeriche

che permettono il rilascio del o dei P.A. per diffusione. La velocità di rilascio e la quantità sono calcolabili grazie alla

dM Dx K

Ax

legge di Fick: = (Cs – C) dove A corrisponde all’area del sistema (cm2), D il coefficiente di

dt h

diffusione (cm2/s), K il coefficiente di ripartizione, h lo spessore della membrana (mm), Cs la concentrazione di P.A.

nella riserva che molto spesso corrisponde alla concentrazione di saturazione cioè alla solubilità del P.A. e C cioè la

concentrazione nel mezzo di dissoluzione.

SISTEMI OSMOTICI: Sono sistemi in grado di liberare in modo controllato il P.A. utilizzando, per la liberazione, la

pressione osmotica che viene creata all’interno del sistema. La membrana di questo sistema non è permeabile al P.A.

ma l’acqua è in grado di attraversarla diffondendo da dove è piu’ concentrata (all’esterno del sistema) a dove lo è meno

(interno). Nel caso in cui il P.A. non sia in grado di per sé di indurre l’osmosi bisogna aggiungere un agente osmotico

come il glucosio. Questi sistemi sono dotati di orifizi creati grazie a un raggio laser, nel quale una volta che la

pressione osmotica è alta, perché l’acqua è entrata e ha sciolto o disperso una parte del P.A., questa lo spinge fuori in

maniera controllata.

Un modo di modificare il rilascio di P.A. nelle forme farmaceutiche orali per esempio è prolungandone la resistenza

gastrica utilizzando meccanismi come il galleggiamento (diminuzione della densità) o l’affondamento (alta densità),

sistemi bioadesivi o rigonfiabili e espandibili.

23- Cerotti transdermici

Il termine “cerotto” indicava una massa cerosa a basso punto di fusione tale da assumere, a contatto con la cute, un

potere adesivo. Sono preparazioni flessibili, sistemi non forme farmaceutiche, di varie misure contenenti una o piu’

sostanze destinate ad essere applicate sulla pelle integra per avere effetto sistemico dopo aver attraversato la barriera

cutanea. Sono costituiti normalmente da una porzione esterna che funge da supporto ad una preparazione contenente

uno o piu’ P.A. detta backing che è impermeabile, la loro superficie di rilascio è protetta da uno strato chiamato lyner

che viene rimosso prima dell’applicazione. Il cerotto transdermico contiene il o i P.A. insieme a eccipienti come

stabilizzati, solubilizzati o sostanze destinate a modificare la velocità di rilascio e/o aumentare l’assorbimento.

SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA:La pelle gioca diversi ruoli chiave per quanto riguarda l’organismo tra

i quali; (1) Protezione: in quanto barriera anatomica contro potenziali patogeni ed eventuali agenti nocivi, costituisce la

prima linea di difesa dell'organismo contro le aggressioni esterne. (2) Controllo dell'evaporazione: la pelle costituisce

una barriera asciutta e relativamente impermeabile contro la perdita di liquidi,regolando anche l'escrezione di elettroliti

tramite la sudorazione. (3) Regolazione termica: la pelle possiede un afflusso ematico ben superiore alle sue effettive

necessità metaboliche; questa caratteristica ne fanno un mezzo ideale per la regolazione della temperatura corporea. (4)

Assorbimento, (5) Difesa e (6) Riserva e ruolo sintetico: costituisce un serbatoio di lipidi e acqua e consente la sintesi

di alcune sostanze necessarie come la vitamina D . La somministrazione transdermica implica l’applicazione del

3

preparato su pelle integra per avere assorbimento sistemico del P.A.. Il controllo della velocità di assorbimento è

esercitato dalla forma farmaceutica ma anche dalle condizioni della pelle come idratazione, spesso ecc..

La somministrazione trans dermica costituisce alcuni vantaggi come il fatto di evitare l’assorbimento e quindi il

metabolismo nel tratto gastrointestinale (metabolismo di primo passaggio), si evitano i rischi della via parenterale, la

terapia con un’unica applicazione può coprire giorni e inoltre per P.A. con breve emivita l’azione può essere

prolungata. La terapia può essere interrotta semplicemente e in qualsiasi momento. Tuttavia esistono anche svantaggi

come il fatto di potere utilizzare solo P.A. potenti, non irritanti e sensibilizzanti. I fattori a favore dell’assorbimento

sistemico sono: la concentrazione del P.A. che deve essere quasi a saturazione, equilibrio tra idrofilo e lipofilo perché il

P.A. deve poter attraversare tutti gli strati ma non deve intrappolarsi in uno di essi, il peso molecolare deve essere sotto

i 400 dalton per poter passare lo strato corneo, maggiore è l’area di applicazione e maggiore sarà la dose e piu’ la pelle

è idratata piu’ saranno maggiori gli spazi intracellulari.

I cerotti transdermici vengono suddivisi in cerotti a matrice e cerotti a riserva (reservoir) a seconda della composizione

degli strati.

SISTEMI A RISERVA: Il nucleo centrale contiene il o i P.A. ed è ricoperto da una membrana polimerica, di

conseguenza perché questo possa rilasciare deve essere in grado

di oltrepassarla. Il sistema è composto, dallo strato piu’ esterno

a quello piu’ interno, da: backing, riserva contenente il P.A. e gli

eccipienti, membrana polimerica, strato adesivo e lyner. La

velocità di rilascio è regolata dalla legge di Fick:

dm A x D x K x

= (Cs−C)

dt h

La massa di P.A. rilasciata nel tempo è inversamente

proporzionale allo spessore della membrana (h) e deve essere

costante nel tempo pertanto è una caratteristica inalterabile della membrana. L’acqua deve poter entrare, sciogliere il

P.A. e portarlo fuori in modo controllato. La diffusione dipende sia dalle caratteristiche della membrana sia da quelle

del P.A. Le molecole possono diffondere solamente se c’è una differenza di concentrazione tra i due ambienti (nella

riserva e nell’ambiente di dissoluzione, spesso in questi sistemi Cs è uguale alla concentrazione di saturazione ovvero

alla solubilità. In teoria se Cs cala la C dovrebbe aumentare ma in un sistema dinamico mano a mano che il farmaco va

in soluzione questo viene assorbito. L’acqua che entra è satura e il resto del P.A. rimane solido. Si assume che CS resti

costantemente maggiore e la velocità di dissoluzione rimanga inalterata (tot P.A. all’ora). Tuttavia lo svantaggio piu’

grande rispetto a quelli a matrice è che se la membrana si rompe c’è il rischio del sovradosaggio.

SISTEMI A MATRICE: Appaiono come un pezzo unico costituito da P.A. disperso in modo omogeneo nella matrice

polimerica, ciò significa che si trova in egual concentrazione in ogni punto del cerotto, per questi due motivi il cerotto

si può tagliare. La matrice può essere: (1) inerte cioè costituita da un polimero che per nessun motivo è in grado di

interagire con alcun elemento dell’organismo o (2) erodibile cioè in grado di trasformarsi per poter interagire con un

solvente e anche con enzimi. La matrice è fatta da un polimero idrofilo solubile in acqua che si consuma

progressivamente. Infine esiste una matrice detta (3) rigonfiabile che prima o dopo si consuma ma ha la caratteristica di

rigonfiarsi se posta in acqua o a contatto con essa.

24- Inserti oftalmici

Le forme farmaceutiche oftalmiche sono preparazioni sterili, prive di particelle estranee opportunamente preparate e

confezionate in contenitori che consentono l’applicazione oculare topica. Per inserto si intende una preparazione o

medicazione di tipo solido o semisolido, solubile o insolubile, destinate ad essere inserite nel sacco congiuntivale

superiore o inferiore per rilasciare lentamente il farmaco in esse contenuto. Superando le barriere tissutali a livello

oculare; cornea e barriera emantoencefalica veicolano una maggiore concentrazione di P.A. rispetto ai colliri e hanno

un tempo di applicazione prolungato e di conseguenza diminuisce la frequenza di somministrazioni. Vengono utilizzate

per terapie come degenerazione della macula, infezioni virali, degenerazione della retina, glaucoma e infiammazioni. A

seconda della durata che desideriamo per l’azione si utilizzano approcci diversi; (1) nanoparticelle, (2) microparticelle

o (3) liposomi con durata di settimane.

PRODUZIONE: Per la produzione bisogna fare attenzione ad adottare opportune misure atte ad assicurare un

appropriato processo di dissoluzione. La tecnologia ha trovato parecchio rinnovamento e miglioramento. Nel 1800 con

anestetico si utilizzava un film di gelatina e cocaina, nei primi anni 70 si utilizzava un copolimero solubile che si

idratava velocemente gelificando in 15 minuti e in circa 1-2 ore la dissoluzione era graduale.

ESEMPI DI INSERTI OFTALMICI:

Ocusert Sistema a riserva per la liberazione a velocità controllata di pilocarpina per il trattamento del glaucoma. Viene

posizionato sul sacco congiuntivale. Il prodotto è un anello a due facce ricoperte da una membrana trasparente che

necessita di plasticizzante per aver maggiore velocità di rilascio. Ne esistono due dosaggi 20microg/h e 40 microg/h.

Lacrisert Non è medicato ed è una piccolissima matrice di idrossipropilmetilcellulosa che si applica nel sacco

congiuntivale inferiore che si idrata e tende a rigonfiarsi. Si scioglie pian piano viscosizzando il liquido lacrimale.

VitrasertSistema polimerico costituito da Pva e EVA (etilenevinile acetato) non biodegradabile che rilasciano P.A. per

5/8 mesi.

Retisert Impianto per 36 mesi contro l’infiammazione interna dell’occhio principale causa della cecità nell’anziano.

25- Preparazioni vaginali; generalità.

Sono preparazioni liquide, semisolide o solide destinate alla somministrazione in vagina generalmente per ottenere un

effetto locale. Sul mercato italiano le preparazioni vaginali sono costituite per il 60% da ovuli, 31% da capsule e

soltanto il 9% da compresse, esistono inoltre anche altre forme farmaceutiche come schiume, tamponi vaginali

medicati, soluzioni, sospensioni o emulsioni.

Il condotto vaginale ha una lunghezza di circa 8 cm ed è formato da tessuto mucoso permeabile molto vascolarizzato di

cui i vasi venosi non portano direttamente al fegato. Il ph dell’ambiente vaginale è di circa 4-4,5 mentre in condizioni

patologiche esso si alza a causa della morte dei bacilli gram+ che generalmente popolano la flora vaginale. I P.A.

impiegati in queste preparazioni sono: antifungini, ormoni, antibatterici e contraccettivi.

Gli eccipienti piu’ utilizzati sono i gliceridi semisintetici dello stesso genere delle supposte o polietilenglicoli mentre il

materiale che costituisce le capsule vaginali è per lo piu’ materiale lipofilo.

COMPRESSE VAGINALI: Sono preparazioni a dose unica a forma di bastoncino costituite da eccipienti idrosolubili

che realizzino quindi un continuo rilascio del P.A. per lenta dissoluzione.

Saggio di disintegrazioneSi utilizza lo stesso meccanismo delle supposte, in acqua a 36-37° C su un disco forato sopra

il quale vi è un leggero strato d’acqua. Una lastra di vetro copre la camera di modo da mantenere costante l’umidità. Il

tempo fissato per questo saggio è di 30 minuti oltre i quali la compressa deve essere disintegrata. Questo saggio si fa su

3 unità

CAPSULE VAGINALI: Sono preparazioni a dose unica molto simili alle capsule molli dalle quali differiscono per

forma (ovoidale) e dimensione. Costituite da una massa per lo piu’ semisolida in un sottile involucro di gelatina. I saggi

sono gli stessi delle capsule rettali.

OVULI: Gli ovuli sono preparazioni solide a dose unica, di diverse forme e con peso compreso tra 1 e 15 g. Sono

destinati esclusivamente ad azione topica. L’eccipiente nella formulazione tradizionale è per lo piu’ idrosolubile in

modo che per la progressiva dissoluzione nella secrezione vaginale rilascino gradualmente il farmaco. L’eccipiente

classico è la gelatina glicerilata costituita da gelatina, glicerina e acqua. La preparazione di questa forma farmaceutica

viene effettuata per fusione colando poi la massa in stampi di forma e volume idonei.

Saggio di disintegrazione in 60 minuti.

26- Supposte; generalità.

Sono preparazioni rettali di consistenza solida e forma adatta all’introduzione rettale (supposte) se vaginale (ovuli o

tavolette), uretrale (candelette) in cui il P.A. è disciolto o disperso in una base che può essere solubile, dispersibile in

acqua o che può fondere a temperatura corporea. Le supposte o suppositori possono essere impiegate generalmente per

la terapia sistemica per P.A. inattivi in ambiente gastrointestinale o irritanti per lo stomaco ma anche per quella locale

come nel caso dei lassativi.

Rettalicirca 2 g, forma cilindrica e allungata (supposte)

Vaginali circa 5g, forma globulare (ovuli)

Uretrali circa 2g (M) e 4g (F), forma allungata (candelette)

ASSORBIMENTO RETTALE: Esistono diversi importanti fattori a cui dover prestare attenzione: (1) fattori

fisiologici come il breve tratto (15-20cm) e la poca fluidità (2-3ml) senza la presenza di villi. Il plesso venoso

emorroidale inferiore arriva al cuore mentre quello superiore al fegato. (2) fattori chimico-fisici del P.A.: in quanto i

P.A: richiedono la dissoluzione prima di essere assorbiti, tuttavia come detto c’è poco fluido a disposizione e poco

tempo di permanenza quindi è necessario che questo venga disperso con particelle molto fini. (3) fattori chimico-fisici

della formulazione: supposte idrofile piu’ affini all’acqua o lipofile . Il P.A. viene rilasciato per fusione o

rammollimento se la base è lipofila o per dissoluzione se è idrofila.

27- Supposte; preparazione in farmacia e nell’industria e problemi di preparazione.

Le supposte possono essere preparate per compressione o per fusione. Il primo processo, che veniva definito a freddo,

consisteva nel miscelare il P.A. in polvere con il burro di cacao ridotto in piccoli frammenti, la miscela era poi

manipolata fino a ottenere una massa plastica che veniva pressata dando la supposta. Questo metodo oggi è stato

soppiantato in quanto il grado di suddivisione dell’eccipiente e la sua scarsa scorrevolezza non garantiva u’omogenea

distribuzione del P.A. e quindi provocando rischi nell’uniformità di contenuto di singole supposte. Il processo per

fusione è quello considerato universalmente sia a livello magistrale che industriale. Consiste nel disperdere il o i P.A.

nell’eccipiente portato a fusione precedentemente e poi colando la miscela negli appostiti stampi e raffreddata. Nella

maggior parte dei casi i farmaci vengono dispersi nello stato di sospensione perché pochi sono in grado di andare in

soluzione nell’eccipiente.

FABBRICAZIONE NELL’INDUSTRIA: La macchina è simile a una comprimitrice rotativa con u tamburo dotato di

file di stampi che saranno o alveoli di silicone che formano il contenitore primario o stampi da cui va rimossa la

supposta costituita una volta raffreddata, in questo caso è necessario l’impiego di lubrificanti. Come per la


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in Chimica e Tecnologie farmaceutiche
SSD:
Università: Ferrara - Unife
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Appunti farmacia di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Tecnologie farmaceutiche 2 e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Ferrara - Unife o del prof Colombo Paolo.

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