domande tecniche II

Polveri: generalità e proprietà fondamentali e derivate

Generalità

Con il termine polvere definiamo un sistema solido che consiste in una collezione eterogenea di particelle non aggregate tra loro. In farmacia spesso il termine polvere sta ad indicare una miscela di almeno due componenti polverizzati, vale a dire P.A. e eccipienti, salvo il caso in cui la polvere sia una materia prima. Le polveri possono essere: (1) materie prime, (2) intermedi di preparazione e (3) forme di dosaggio. Le proprietà delle polveri vengono suddivise in: fondamentali e derivate.

Proprietà fondamentali

Queste impattano maggiormente sulle preparazioni allestite in farmacia mentre a livello industriale sono essenziali anche le derivate.

Dimensione - Non si riesce a misurare con precisione la dimensione perché le particelle che compongono una polvere sono oggetti molto piccoli e di forma irregolare. Per definire le dimensioni (altezza, larghezza e spessore) con un unico dato è necessario approssimare. Occorre assimilare la particella reale con una immaginaria di forma regolare, ad esempio una sfera. Con diametro sferico equivalente intendiamo il diametro della sfera immaginaria che equivale alla reale e che viene calcolato sulla base di un parametro, ad esempio la velocità di sedimentazione. Assumendo che il parametro reale equivalga a quello di una sfera immaginaria dobbiamo tenere a mente che una particella reale ha più diametri sferici equivalenti a seconda del parametro che scegliamo.

Forma e area superficiale specifica - La seconda proprietà fondamentale è la forma che dal punto di vista qualitativo può essere; aghiforme, fibrosa, sferica ecc. Con area superficiale specifica intendiamo la superficie totale della polvere per unità di massa (Sv) o per unità di volume (Sw), e si calcola: ^{SvareaparticelleSv=Sw=volumetotaledelleparticelle}

La farmacopea indica due metodi per la determinazione dell’area superficiale specifica:

• Metodo di adsorbimento: che consiste nel far adsorbire gas (azoto) sulla superficie del solido formando uno strato monomolecolare. La quantità di azoto che serve a formare questo strato consente di calcolare l’area superficiale specifica. Si lavora a basse pressioni per avere adsorbimento spontaneo e prima del processo bisogna pre-trattare la polvere per eliminare le contaminazioni con altri gas.
• Metodo di permeabilità: Il campione viene pressato e compattato leggermente e poi messo in una cella dove un fluido la attraversa dall’alto verso il basso. Si calcola il tempo del passaggio.

Legge di Poiseuille: ^π x d⁴ x ΔP = 8μl

Il passaggio avrà velocità inversamente proporzionale all’area specifica.

Proprietà derivate

Assestamento - Disposizione delle particelle le une rispetto alle altre in un volume definito (es. contenitore). Per le polveri reali l’assestamento intermedio è di circa 30%.

Volume - Il volume occupato da una quantità di polvere deriva da 3 contributi: volume occupato dal solido (vero), volume granulare (volume del solido + vuoti interparticellari) e volume apparente (volume solido + volume granulare). Il volume apparente inoltre viene diviso tra volume apparente al versamento o dopo scuotimento.

Densità - Massa di polvere per unità di volume (g/cm³). Anche questa può essere vera, granulare o apparente, anche qui al versamento o dopo scuotimento.

Porosità - Rapporto tra il volume dei pori e il volume apparente. Intraparticellare o interparticellare.

Flusso o scorrimento - Tendenza della polvere a scorrere su un piano inclinato o attraverso un orifizio. Si oppongono allo scorrimento le forze coesive e adesive, la formazione di ponti e archi.

• La migliore misura della scorrevolezza viene fatta tramite la determinazione dell’angolo di riposo su piastra Petri (di cui si conosce il diametro). 25° scorrevole, α > 25° è poco scorrevole.
• Un altro metodo è la velocità del flusso attraverso un orifizio, cioè il tempo che impiega a passare attraverso un orifizio di dimensioni note.

Polveri: metodi di analisi dimensionali

Con il termine granulometria si definisce lo studio delle dimensioni delle particelle da frazioni di nanometro a decine di centimetri. La tecnica d’analisi viene scelta in base alla dimensione che mi aspetto di trovare. Una polvere che è composta da particelle di diverse dimensioni si muove in modi diversi separandosi e raggruppandosi in base alle dimensioni. Le tecniche di granulometria sono classificate in base a:

• Intervallo dimensionale analizzabile,
• Dimensione del campione,
• A secco o a umido,
• Manuali o automatiche,
• Per velocità dell’analisi.

Setacci analitici: Metodo analitico per classificare polveri grossolane (80% > 75 μm) attraverso metodi a secco o a umido. La setacciatura ad aria viene fatta in casi estremi come bassa densità della polvere o elevate forze coesive e adesive. I setacci analitici consistono in una rete di acciaio montata su un sostegno. La maglia ha un’apertura da 38 a 11200 μm.

Vibrovaglio: Macchina per la setacciatura automatica composta da una serie di setacci posti l’uno sopra l’altro in ordine decrescente dall’alto verso il basso. Ogni setaccio rappresenta un intervallo quindi più setacci uso e più intervalli avrò. Le particelle che non superano un setaccio ricadranno quindi in quell’intervallo dimensionale. La macchina vibra di modo da permettere alle particelle di spostarsi e quindi di cadere in basso qualora le dimensioni lo permettano.

Setaccio ad aria: Questo macchinario funziona a cicli separati; si parte dalle particelle più fini che vengono poste all’interno della camera sopra un setaccio (con maglia di dimensioni volute). Un braccio sottostante immette aria che muove e sposta la polvere, fa impattare gli aggregati al soffitto separandoli in particelle singole. Le particelle che superano la maglia possono essere contate o pesate.

Sieve test (setacci non analitici): Misura il grado di finezza utilizzando setacci non analitici e quindi non mi consente di studiare la distribuzione dimensionale in modo preciso. L’informazione dimensionale è semplice ma approssimativa e non ci dà il diametro medio ma sono una classificazione in: (1) polvere grossolana (coarse), (2) moderatamente fine, (3) fine e (4) molto fine. Il 97% della polvere deve superare il setaccio scelto.

Metodi microscopici: Sono metodi diretti in cui si possono analizzare range più piccoli. Ci sono tre tipi di tecniche per tre tipi microscopio:

• Microscopio ottico - 1-500 μm. Con luce visibile ed è un’analisi lunga. È necessario un campione omogeneo di minimo 300-500 particelle disperse in un fluido senza la formazione di aggregati. La misura viene fatta grazie a un oculare dotato di una scala micrometrica o con un reticolo di British standard cioè una serie di rettangoli in progressione geometrica che aiutano a suddividere la zona di analisi e cerchi per il diametro sferico equivalente.
• Microscopio elettronico a scansione - 0,05-500 μm. Da immagini 3D. funziona con un fascio di elettroni che vengono deviati dal campione.
• Microscopio elettronico a trasmissione - 0,001-0,05 μm. Si può visualizzare anche l’interno della particella perché viene attraversata dagli elettroni.

Diffrazione di raggio laser: Metodo che consente di ricavare informazioni sul diametro grazie all’interazione tra laser e particelle. Questa analisi viene fatta in sospensione molto diluita e il mezzo disperdente è un liquido o un gas. Il passaggio del raggio viene interrotto dalle particelle che si muovono e l’ampiezza della deviazione è inversamente proporzionale al diametro della particella. Il calcolo della dimensione equivalente viene fatta da un detector in base appunto all’ampiezza del raggio di diffrazione. Non funziona per particelle molto piccole.

Coulter-counter: Analisi che viene fatta su una sospensione con presenza di elettroliti. Un generatore fa circolare corrente all’interno del campione che inoltre viene mantenuto in agitazione grazie a un agitatore. Sono presenti diversi tipi di capillari con diverse misure in cui le particelle di polvere passano perché aspirate da una pompa. Il passaggio della particella in un orifizio varia il flusso di corrente perché se passa la particella non possono passare gli ioni, questa variazione nel flusso di corrente è in relazione con il volume della particella. Tanto più grande è la particella tanto maggiore sarà il volume di elettroliti che non passa e quindi maggiore sarà la differenza nel flusso.

Polveri: macinazione

Definiamo macinazione una riduzione meccanica delle dimensioni delle particelle di un solido. Si divide in tre tipi: (1) frantumazione; da materiale grezzo a piccoli pezzi dell’ordine dei mm (2) macinazione; riduzione di frammenti in grosse particelle di 10-100 μm e (3) micronizzazione; riduzione di dimensioni sotto i 10 μm fino a dimensioni colloidali. Queste tecniche sono utili per aumentare la tollerabilità delle preparazioni oftalmiche e iniettabili, per aumentare l’efficacia ad esempio per preparati polmonari o per la stabilità della preparazione. La riduzione del diametro delle particelle inoltre aumenta il loro numero per unità di massa nonché l’omogeneità della miscela (polvere).

È importante conoscere in che modo le forze agiscono durante la macinazione. Applicando una bassa forza la deformazione di un solido è definita reversibile, vale a dire che la deformazione è elastica e quando viene a mancare la forza il solido torna alla forma iniziale. Oltrepassato questo limite di forza chiamato limite elastico la deformazione del solido diverrà meccanica e irreversibile. La rottura del materiale dipende, oltre alla forza applicata, anche alle condizioni del materiale in quanto se sono presenti microfratture occorrerà una forza minore per avere una deformazione meccanica.

Esistono quattro meccanismi di macinazione in relazione al tipo di sforzo applicato, vale a dire: taglio, compressione, impatto e attrito (in ordine dal minor grado di finezza al maggiore ottenibile). La macinazione farmaceutica richiede cautela per quanto riguarda l’energia implicata nel processo perché il farmaco può venire degradato e si possono creare cariche sulle particelle che rischiano di dare agglomerati. Meno del 2% dell’energia usata nel processo viene impiegata per la rottura mentre il resto viene dissipata.

È necessario considerare, quando scegliamo un metodo e un apparecchiatura per la macinazione, le proprietà del materiale da trattare, cioè:

• Durezza: identificata con la scala di Mohs (dal diamante più duro >7 al talco <3)
• Adesività: un materiale adesivo ha difficoltà nella macinazione, se è resinoso e/o gommoso si macina a temperature minori
• Plasticità: anche questo materiale comporta delle difficoltà per cui è necessario un intenso raffreddamento
• Temperatura di rammollimento: sostanze grasse che si riscaldano durante il processo fondono prima
• Umidità residua: se è presente richiede essiccamento preventivo.

Le apparecchiature si dividono fondamentalmente in due gruppi; quelle per la macinazione manuale utilizzate per lo più in farmacia e quelle per macinazione meccanica in industria. La scelta va fatta in base al materiale, alle dimensioni, alla manutenzione, al costo, alla stabilità e alla sterilità richiesta dalla preparazione.

Macinazione manuale

Le apparecchiature utilizzate per macinazione manuale sono: setacci, mortaio e pestello (a secco cioè triturazione o a umido cioè levigazione).

Macinazione meccanica

Le apparecchiature utilizzate per macinazione meccanica sono:

• Frantumatore conico: Utilizzato per materiali particolarmente duri. È costituito da un albero centrale che può ruotare sul proprio asse o oscillare sul quale è montato un elemento macinante a forma di cono tronco.
• Molino a martelli e molino a lame: Gli elementi macinanti, martelli o lame, sono montati su un albero rotante all’interno della camera di macinazione nella cui parte inferiore c’è un setaccio intercambiabile a seconda della granulometria scelta. Il processo di macinazione avviene per impatto (martelli) o per taglio (lame). Il materiale non supera il setaccio finché non ha raggiunto le dimensioni volute.
• Molino a palle: Costituito da un contenitore cilindrico che viene riempito per circa un terzo del suo volume con elementi macinanti cioè sfere o palle di ceramica o metallo di varie dimensioni. Il contenitore ruota e la macinazione avviene per impatto quando gli elementi macinanti, che seguono la rotazione, ricadono impattando sul materiale. Questo molino ha una velocità definita critica che si identifica quando la forza centrifuga supera quella di gravità e le palle non ricadono ma seguono la rotazione della camera. Viceversa una bassa velocità è altrettanto inefficiente perché le palle non seguono la rotazione a tal punto da ricadere. La velocità ottimale è circa il 60-80% della critica. Tale molino rappresenta un sistema macinante ad alimentazione discontinua, e il materiale da macinare assieme alle palle deve riempire la camera per metà del suo volume.
• Molino a rulli: Si macina per attrito in quanto questo molino è costituito da due rulli che ruotano in senso inverso lungo il loro asse con una distanza regolabile l’uno dall’altro. Un rullo è mosso da un motore mentre l’altro dalle frizioni dovute al materiale. Molto usato per la raffinazione di paste.
• Molino a energia fluida: Il molino opera su meccanismi di attrito e impatto. Una corrente d’aria a elevata velocità spinge la polvere nella camera di macinazione ovale. Sono presenti alcuni ugelli sul fondo della camera che iniettano aria compressa che mantiene in movimento la polvere e fa impattare le particelle tra loro o contro le pareti della camera riducendone le dimensioni. L’aria di lavorazione esce da un’apertura trasportando le particelle più fini mentre quelle grossolane restano nella camera finché non hanno dimensioni adatte. Con questo molino è possibile macinare anche materiali termosensibili.
• Molino colloidale: Costituito da un rotore di forma conica inserito in uno statore. Tra i due elementi macinanti vi è uno spazio regolabile fino a pochi micron. Il rotore può girare a velocità molto elevata. Il materiale da macinare deve essere stato pre-macinato. La macinazione avviene per attrito e compressione durante il passaggio nello spazio di separazione.

Polveri: mescolamento

L’obiettivo del mescolamento è ottenere una miscela omogenea unendo due o più componenti solidi in polvere. Ogni componente deve essere in una certa percentuale p/p. Ogni campione della miscela ottenuta deve avere sempre le stesse percentuali dei componenti iniziali, così definiamo omogeneità. Il grado di miscelazione ideale è 50-50, e ogni particella di un componente è circondata da particelle di altri componenti. Il grado di miscelazione reale è quello che dà formazione di una polvere randomizzata. Il tempo impiegato nel processo di mescolamento ha andamento in funzione del numero di giri ma anche dalla deviazione standard del contenuto. Per una valutazione si prelevano 3 campioni; uno dal fondo, uno dal mezzo e uno dalla superficie e bisogna dimostrare che ognuno abbia rapporti uguali da quello iniziale altrimenti è necessario continuare il mescolamento. Quando ho poco P.A. in molto eccipiente è necessario fare delle diluizioni geometriche per aggiunte graduali di eccipiente del volume più o meno uguale a quello del P.A. Per quantità minime bisogna aggiungere alla polvere del colorante in soluzione o dispersione, si fanno delle diluizioni dopodiché si elimina il solvente mediante evaporazione.

Lo scopo del mescolamento è che la composizione prestabilita si trovi in un'aliquota la cui massa è uguale a quella di ciascuna delle unità di dosaggio in cui la massa totale viene suddivisa. Il sistema nel corso del mescolamento tende a omogeneizzare.

Mescolamento in farmacia

Si può fare tramite mortaio che deve essere poco poroso e pestello, oppure con contenitore rotante, agitatore ad asta o recipiente agitato manualmente. In alcuni casi è necessario mescolare su piano con spatola.

Mescolamento in industria

Esistono due tipi di apparecchiature:

• Mescolatori a corpo rotante: Sono chiusi con pressione atmosferica controllata. Sono tuttavia poco eccipienti e non possono essere utilizzati per materiali umidi e/o pastosi. La capacità è minore del 50% del volume del contenitore.
• Mescolatori a corpo fisso: Il contenitore in questo caso è fermo. È efficiente ma difficile da pulire una volta utilizzato.

Demiscelazione

O segregazione che viene utilizzata soprattutto nel caso in cui le dimensioni delle particelle che compongono una miscela sono molto diverse. Ne esistono tre tipi:

• Segregazione per percolazione: Particelle piccole si trovano sul fondo perché passano tra gli spazi di particelle più grosse (anche i movimenti accelerano il processo). Nel rovesciamento le particelle grandi scivolano ai lati.
• Segregazione per traiettoria: le pale del mescolatore apportano una spinta che fa muovere le particelle grandi in avanti mentre quelle piccole indietro con traiettorie diverse.
• Segregazione per elutriazione (dusting): Polveri fini e leggere disperdono nell’aria durante la miscela o gli spostamenti. L’ideale è utilizzare eccipienti con granulometria simile al P.A. La forma irregolare delle particelle diminuisce la segregazione perché si incastrano e si muovono meno. Polveri < 40 μm non segregano ma sono difficili da miscelare.

Granulatori: a letto fluido e ad alta velocità

Granulazione a letto fluido: Questo tipo di granulazione viene fatta mediante un'apparecchiatura che provvede in un unico processo a mescolare, bagnare e essiccare un letto di polvere. Un flusso d’aria viene... [testo troncato]