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Documento completo per esame Citologia-Istologia-Embriologia corso med 3-4 Unipd

Documento completo per prepararsi all'esame di citologia, Istologia e embriologia dei professori Cordenonsi e Dupont del corso MED 3-4 dell'università di Padova, Facoltà di Medicina e Chirurgia. In questo documento sono presenti anche le immagini a cui fare riferimento.

Esame di Citologia, embriologia e istologia docente Prof. S. Dupont

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Collagenopatie

Sono malattie dovute a malfunzionamento dei collageni nel nostro organismo. Alcune sono dovute

a mutazioni geniche (osteogenesi imperfetta), altre possono dipendere dalla dieta e questo può

portare alla non corretta modificazione del collagene (idrossilazione), un esempio è nella carenza

di vit. C che provoca lo scorbuto.

L’osteogenesi imperfetta è causata da mutazioni di geni che codificano per il collagene I, esiste un

grande spettro di mutazioni che genere un grande spettro di fenotipi. Il difetto può essere

quantitativo (quantità di collagene che viene prodotto) che è meno grave dei difetti qualitativi che

portano a una struttura che non è in grado di assemblarsi correttamente.

Ci sono difetti di:

sintesi e quindi nella quantità di collagene

• struttura e quindi difetti nella catena amminoacidica che non formerà fibrille corrette che quindi

• saranno più deboli, alcune volte la glicina viene sostituita da un amminoacidi più grande e ciò

impedisce l’avvolgimento. Un altro caso è il difetto della proteina che taglia i propeptidi fa si che

non si formino fibrille.

processamento, può esserci una modificazione degli enzimi che mediano l’idrossilazione e altri

• che mediano la polimerizzazione delle proline. Altri processi possono essere nella sintesi e nel

folding. Altri possono essere difetti che impediscono il trasporto.

Fibre elastiche

Sono diverse dai collageni, sono più sottili e il core è formato da

elastina a cui sono sono associate proteine fibrillari che

formano una rete di microfibrille (fibrillina). Hanno funzione di

donare elasticità ai tessuti, questo è fondamentale per esempio

nei vasi che ricevono il sangue direttamente dal cuore come

l’aorta.

Il comportamento elastico è legato a come l’elastina viene

polimerizzata a partire dalla tropoelastina, ci sono dei legami fra

lisine e una rete di micorfibrille all’esterno del core. Una

caratteristica fodamentale è che i monomeri di elastina possono

cambiare forma (cosa che i collageni non possono fare). Nella

molecola esistono zone idrofobiche e zone idorfiliche, le zone

idrofobiche nell’ambiente acquoso intracellulare tendono a

chiudersi. Nel momento in cui si applica una forza di trazione

questi avvolgimenti si svolgono e una volta che la forza cessa la

tendenza di queste

zone a richiudersi porterà la molecola a tornare allo

stato originale.

L’assemblaggio consiste in:

•la biosintesi è più semplice di quella del collagene, la

tropoelastina viene accompagnata fino all’esterno della

cellula da una chaperonina e ne evita quindi anche la

polimerizzazione;

•la presenza di altre fibre libera la chaperonina e

permette l’assemblaggio dell’elastina.

Una disfunzione dell’elastina porta all sindrome di

Marfan, questa malattia più in particolare è dovuta alla

mutazione della fibrillina I. Questo comporta che le

fibre elastiche siano particolarmente deboli perché si

frammentano molto velocemente.

Glicoproteine adesive

Sono una grande ed eterogenea famiglia di proteine che

hanno poco a che fare l’una con le altre. Hanno in comune

la funzione di mediare l’adesione cellula-matrice e hanno

anche una funzione segnalatoria. Esse sono:

Fibronectina;

• Laminina;

• Entactina o nidogeno;

• Tenascina;

• SPARC;

Fibronectina

È un dimero che contiene numerosi domini di attacco

perchè crea dei reticoli interagendo con molecole uguali ma anche con altre molecole presenti

nella matrice. Ha un sito di attacco alle cellule che contiene tre amminoacidi denominati RGD che

è un tripeptide a cui si legano i dimeri di integrine.

Le cellule connesse a questa molecola sono cellule

che vengono spinte a migrare. Le cellule possono

contribuire al processo di polimerizzazione di

fibrenctina. Questo è molto importante nei connettivi

perché significa che le cellule che popolano la

matrice (in particolare quella del connettivo

propriamente detto) hanno la capacità di

rimodellarla. Questo può portare alla fibrosi (rende il

connettivo più duro) che in alcuni casi è patologico.

Integrine

Sono eterodimeri, mediano l’adesione fra microfilamenti e

la MEC. Hanno due stadi di attivazione, uno pronto

all’attivazione ma non ancora attivato e uno attivo prono al

legame con fibronectina o collagene. Ce ne sono molti tipi

diversi fra cui l’α1β1 che lega il collagene IV e collagene I

e si trova nelle adesioni focali. L’α6β4 invece si trova

nell’emidesmosoma che si lega ai filamenti intermedi.

Le adesioni focali si formano per maturazione di un

contatto focale che consiste in un aggregato di recettori

per l’integrina. Se all’esterno della cellula è presente una

MEC a cui aderire questi contatti focali possono andare

incontro al processo di maturazione grazie alla vinculina

che permette l’ancoraggio ai microfilamenti di actina.

Quindi la cellula è in grado di percepire la MEC intorno a

lei e in base al tipo di substrato che le circonda

differenziano in modo diverso. La cellula in base a stimoli

meccanici che dipendono dalla forza di interazione con la

matrice attivano la trascrizione di geni che codificano per proteine che mediano l’adesione. Nel

caso opposto la cellula va in apoptosi.

Laminina

Sulla laminina le cellule tendono a restare ferme, è una dei costituenti

princiapali della lamina basale. È composta da tre catene

polipeptidiche legate da ponti disolfuro. Ha diversi donini che

permettono l’adesione a diversi componenti della MEC in particolare al

collagene IV, ai GAG e alle proteine della lamina basale.

MEMBRANA BASALE

La membrana basale non è prerogativa unica degli epiteli, essa è

presente attorno alle cellule sessili ossia cellule che non si muovono

perché la lamina basale ne impedisce il movimento. Si distinguono diversi strati:

lamina lucida povera di proteine ed è a stretto contatto con la cellula;

• lamina densa dove ci sono molte fibre e formano la lamina basale vera e propria;

La lamina basale è collegata alle fibre di collagene III della MEC attraverso le fibrille di

ancoraggio formate dal collagene VII.

Contiene nelle lamine proteine prodotte dalla cellule mentre nella zona di contatto con la MEC è

quest’ultima a produrre le proteine, o meglio le cellule che creano la MEC.

La si trova:

a dividere le cellule epiteliali dal connettivo sottostante;

• attorno ai miociti che hanno attività contrattile ma non migrano;

• attorno agli adipociti;

• attorno alle cellule di Schwann;

• attorno al glomerulo renale dove è modificata e associata ai podociti e ha una funzione di

• filtrazione. È composta di:

Collagene IV che forma un reticolo;

altri collageni che aiutano il primo nella sua

funzione;

laminine

entactina che è fondamentale per la formazione

della rete fra tutti questi componenti;

proteoglicani in particolare perlecano (asse

proteico e eparan solfato, condoritin solfato e

dermatan solfato)

Questi sono componenti fissi, in alcuni casi in base

alla funzione della cellula in questione ci possono

essere degli ulteriori componenti.

Formano una rete molto densa e stabile a cui le

proteine aderiscono e che si ancora al collagene

sottostante.

L’adesione della lamina al connettivo sottostante è sia a carico del collagene VII che forma le

fibrille di ancoraggio sia a delle proiezioni

della lamina densa che si insinuano nel

connettivo.

Le funzioni sono quindi:

ancoraggio e sopravvivenza cellulare;

• separazione di tessuti adiacenti nonchè

• come segnale di differenziazione cellulare;

controllo della migrazione cellulare nello

• sviluppo embrionale o come guida per la

rigenerazione di un tessuto;

di filtro come nel caso dei vasi (sopratutto

• capillari fenestrati che ha lamina basale

discontinua) e del glomerulo renale;

Cellule del connettivo propriamente detto

Fibroblasti

Sono le cellule che producono la MEC nel tessuto

connettivo propriamente detto. Hanno forma

molto variabile, possono muoversi nella matrice e

rimodellarla. Possono essere quiescenti quando il

tessuto non è particolarmente attivo e allora si

parla di fibrocita.

SI trovano in vicinanza delle fibre collagene che

vengono prodotte dalle cellule stesse. Sono

generalmente mononucleate (esistono rari casi in

cui sono binucleate) e hanno il citoscheletro

composto in prevalenza da microfilamenti per via

della loro motilità. Hanno un filamento intermedio

particolare che è la vimentina.

Miofibroblasti

Derivano dalla differenziazione dei fibroblasti, assomigliano ai miociti della muscolatura liscia.

Tipicamente sono presenti in casi di ferite e sono specializzati nel rimodellare la matrice.

Adipociti

Sono cellule immotili con lamina basale, non producono MEC. Hanno

funzione di riserva di lipidi che formano una goccia lipidica che non è

delimitata da membrana. Hanno

anche una funzione endocrina,

funzionano come una ghiandola

diffusa che produce ormoni.

Esistono cellule lipidiche diverse:

le cellule uniloculari che

presentano una sola gocciola lipidica e sono tipiche del

tessuto adiposo bianco;

le cellule multiloculari che presentano molte gocciole e

• sono tipiche del tesssuto adiposo bruno. Sono più piccole

delle precendenti e hanno come ruolo quello di generare

calore ossidando gli acidi grassi. Per questo sono presenti

numerosissimi mitocondri che donano il colore scuro.

L’adipocito ha diverse fasi di differenziamento e hanno un

turnover abbastanza lento.

Macrofagi non attivati

Fanno parte della famiglia dei fagociti

mononucleati che hanno un solo nucleo

e derivano dal monocito circolante che

deriva dal midollo osseo da cui migra

attraverso il sangue. In base al tessuto in

cui si trova è in grado di differenziare in

cellule diverse.

Hanno un emivita di circa 2 mesi e hanno

lo scopo di fagocitare sostanze estranee

(pezzi di cellule morte per apoptosi o

perché attaccate) e organismi esterni.

Questa attività fornisce la prima barriera

immunitaria contro l’infezione.

La funzione della fagocitosi è quella di distruggere l’organismo, ciò avviene perchè la vescicola di

endocitosi viene trasformata attraverso l’apporto di proteine in un lisosoma. Ciò che rimane nel

lisosoma viene esposto sulla superficie cellulare in modo che l’antigene venga riconosciuto dalle

cellule specializzate del sistema immunitario ossia i linfociti T e B spostandosi nel linfonodo.

Nel caso ci sia una struttura estranea troppo grande per essere fagocitata (una spina o una

scheggia) questi si dispongono tutt’intorno e formano una struttura particolare che prende il nome

di cellula epitelioide. Possono anche fondersi e formare una cellula gigante per inglobare una

struttura più grandi di un singolo macrofago.

Hanno diverse funzioni:

regolano la risposta immunitaria presentando l’antigene sulla loro membrana dopo aver

• fagocitato e distrutto un organismo esterno;

hanno anche un importante ruolo nella risposta infiammatoria ossia manda dei segnali che

• richiamano cellule infiammatorie in loco.

Mastociti

Sono grandi cellule con un ruolo cruciale

nell’infiammazione, sono le cellule che nel caso di

funzionamento eccessivo portano ai casi di

reazione allergica.

Tipicamente si trovano vicino ai vasi delle mucose

sottostanti ad epiteli che subiscono spesso i

processi infiammatori (cute, peritoneo, mucose di

apparato gastrointestinale e respiratorio).

Sono cellule mobili con un’intensa attività di

proliferazione, originano da precursori che vengono

dal midollo osseo.

Hanno dei granuli basofili in cui accumulano

sostanze infiammatorie. Esprimono

immunoglobuline specifiche IgE che vengono

prodotte dalle plasmacellule:

quando questo anticorpo viene complessato il

• mastocita lo riconosce e signigifica che è presente

un invasore;

Ciò comporta un processo a cascata che porta

• alla degranulazione del mastocita che per esocitosi libera tutte sostanze che aveva accumulato

nelle vescicole (istamina e eparina, citochine, leucotrieni, tormboxani e prostaglandine). Si

parla di esocitosi composta perché la velocità è talmente elevata che si formano dei granuli

composti che formano canali.

Tipi di tessuto

mesenchima (tessuto connettivo embrionale) che è il

• precursore degli altri connettivi; •tessuto connettivo

mucoso presente nell’embrione nel cordone ombelicale e

nel corpo vitreo. HA una matrice ricca in GAG che

formano un gel che nel cordone ombelicale ha la funzione

di non strozzare i vasi;

tessuto connettivo lasso o

• areolare, si trova associato agli

epiteli. Ci sono di solito molte

cellule ma la sostanza

fondamentale è maggioritaria;

tessuto connettivo denso che si

• trova nel derma profondo, nei vasi,

nei legamenti e nei tendini. Si divide in denso irregolare ossia le fibre non sono allineate, ci

sono fibre di collagene I e fibre elastiche, si trova nelle capsule degli organi. E denso regolare in

cui le fibre sono disposte parallelamente in direzione delle forze di trazione, si trovano nei

legamenti, nei tendini e nella cornea (se ci sono lamelle);

tessuto connettivo reticolare (numerose fibre reticolari,

• collagene III), si trova attorno ai vasi, alle fibre muscolari e alle

fibre nervose, parenchimi ghiandolari;

•tessuto connettivo elastico, si trova principalmente nelle

arterie e negli alveoli, nei legamenti delle vertebre e nei

vasi di grande calibro in particolare nella tonaca media;

tessuto connettivo adiposo localizzato

• nell’ipoderma e si divide in tessuto adiposo

uniloculare e tessuto adiposo multiloculare. Ha

diverse funzioni:

- metabolica;

- termoisolante;

- sostegno;

- protezione meccanica

- endocrina perché produce adipochine;

tessuto connettivo pigmentato che si trova nel

• derma cutaneo e nell’iride. CARTILAGINE

La cartilagine è un tessuto connettivo speializzato con

funzione di sostegno di tipo meccanico, è un tessuto

che resiste bene alla tensione e allo sfregamento.

Le cellule che la compongono sono detti condroblasti

(stadio proliferativo e metabolicamente attivo) e

condrociti (stadio quiescente). Il tessuto cartilagineo è

separato da gli altri tessuti da un connettivo fibroso

chiamato pericondrio che contiene alcune cellule che

sono in grado, in parte, di rigenerare la cartilagine

anche se generalmente le cartilagini sono tessuti che

non si modificano o si rigenerano estensivamente.

Questo rivestimento non riveste la cartilagine fibrosa e

le superfici articolari delle ossa lunghe in cui la

cartilagine è esposta perché la cartilagine permette lo

scivolamento.

La cartilagine non contiene né vasi né nervi, è quindi un

tessuto dove la proliferazione è molto limitata per via della diffusione dei nutrienti che devono

muoversi per diffusione nella MEC che è densa.

La si trova:

nel periodo fetale rappresenta lo scheletro che poi verrà utilizzato come stampo per

• l’ossificazione;

nel periodo di accrescimento delle ossa nella piastra epifisaria;

• nell’adulto sono presenti numerose cartilagini:

• - le cartilagini intercostali;

- le cartilagini del naso e delle orecchie;

- La trachea, la laringe e i bronchi e hanno la funzione di mantenere aperto i dotti per

mantenere un flusso d’aria al polmone;

- i menischi;

- i dischi intervertebrali;

- la sinfisi pubica

Le proprietà della cartilagine è di essere viscoelastica, ossia si comporta come un fluido che

cambia forma lentamente. Ciò determina diverse proprietà:

una elevata resistenza alla compressione;

• assorbimento dei traumi e distribuisce i carichi su tutta la superficie;

• favorisce lo scorrimento di strutture come nel caso delle superfici articolari;

• funge da surrogato dell’osso che forma un abbozzo che poi andrà incontro a ossificazione, lo si

• può vedere nel caso della formazione dello scheletro nei neonati, nelle piastre epifisarie e nel

caso di frattura ossea con successiva formazione del callo

osseo.

Pericondrio

Il pericondrio riveste esternamente la maggiorparte delle

cartilagini, è formato da due strati:

lo strato esterno che è composto da un connettivo fibroso

• dive ci sono sia collagene I che collagene II. Qui possono

scorrere i vasi;

Lo strato interno invece è uno strato condrogenico dove c’è

• una ridotta quantità di fibre e le cellule che sono presenti un

questo strato si trasformeranno in condroblasti e poi in

condrociti. Quindi se è presente una crescita della matrice

questa avviene per apposizione alla periferia. Questo

avviene molto lentamente e esiste un limite fisico perchè la

crescita troppo elevata porterebbe le cellule più lontane in

una situazione di ipossia per via della difficile diffusione dei

nutrienti nella MEC.

Condroblasti

Sono cellule di derivazione mesenchimale ossia che derivano da fibroblasti primordiali. I

condroblasti diventano cellule tondeggianti, il citoplasma diventa più basofilo per via dell’aumento

di dimensioni del RER. Vengono prodotti per la maggiorparte nell’embriogenesi, durante la vita

adulta la produzione di condroblasti è molto lenta. In alcuni rarissimi casi anche i condrociti

possono andare incontro a proliferazione cellulare in particolari situazioni altamente controllate.

Questo turnover lentissimo la cartilagine non è in grado di ripararsi in caso di danno e viene quindi

sostituita da un connettivo fibroso.

Condrociti

Sono la cellula matura della cartilagine, hanno una forma rotondeggiante, si trovano nella

cartilagine ialina in gruppi di 3/4 cellule in gruppi isogeni. Questo avviene perché queste cellule

derivano da un unico condroblasto. I gruppi isogeni continuano a produrre MEC e possono

rimodellarla in parte grazie a delle proteasi secrete.

Attorno alle cellule è presente una matrice più scura (deposta per ultima) definita territoriale

mentre lontano dalle cellule è più chiara (deposta per prima) ed è chiamata inter-territoriale.

Esiste infine a contatto con il condrocita una matrice capsulare e delle fibre collagene.

Matrice Extracellulare

Essa è composta da:

fibre collagene:

• - formano il 40% dell’intera cartilagine e la stragrande maggioranza è collagene II. A questo

sono associati altri collageni non fibrillari.

- formano un reticolo che è più lasso in contatto con le cellule mentre diventa più denso

allontanandosi da esse;

sostanza fondamentale:

• - contiene glicoproteine, in particolare fibronectina e tenascina;

- proteoglicani specifici della cartilagine come aggrecano e decorina, questi si connettono alle

fibrille i collagene grazie ai GAG.

- grandissime quantità di acido

jaluronico che insieme all’aggrecano

complessa una enorme quantità

d’acqua che forma il gel denso.

Questa capacità di complessare

acqua dona resistenza al tessuto che

si comporta come una spugna che

libera acqua quando strizzato e che la

riacquista quando rilassato;

La matrice è fortemente basofila e da vita

al fenomeno della metacromasia che

consiste in una capacità di alcuni coloranti

di cambiare la capacità di colorare alcuni

tessuti in base alla concentrazione del

colorante stesso. Un esempio è visibile nel

tessuto osseo dove il connettivo che

dovrebbe essere colorato di blu in alcuni

casi si presenta rosso intenso per via del

blu di anilina che va incontro a

metacromasia al alte concentrazioni.

Condrogenesi

Le cellule mesenchimali differenziano in condrociti cambiando la loro forma e la loro produzione.

Successivamente cominciano a secernere matrice e quindi si allontanano fra di loro. Infine hanno

ancora la capacità di compiere una o due mitosi che portano alla formazione dei gruppi isogeni.

Quindi c’è una prima crescita che deriva dal differenziamento dei fibroblasti primitivi mesenchimali

e se la cartilagine deve crescere ulteriormente cresce per apposizione alla periferia. I centri dove

inizia la formazione degli

abbozzi cartileginei prendono il

nome di centri di

condrificazione.

Durante la vita adulta non si va

incontro a condrogenesi ma si

può avere limitatamente una

ccrescimento della cartilagine

grazie ad alcune cellule nel

pericondrio che possono

differenziarsi in condroblasti.

La cartilagine si può suddividere in tre categorie:

cartilagine ialina, è la tipica cartilagine delle superfici articolari;

• cartilagine elastica, contiene molte fibre elastiche;

• cartilagine fibrosa, si trova nei dischi intervertebrali, c’è un’alta concentrazione di collageni che

• si dispongono in fasci paralleli. È molto simile al connettivo fibroso ma si differenzia da questo

perché manca di vascolarizzazione e innervazione.

Cartilagini ialine

È la cartilagine più comune,

forma lo scheletro fetale,

forma le piastre epifisarie

delle ossa e permette

l’accrescimento delle ossa.

Nell’adulto si trova nelle

cartilagini nasali, nella

trachea, nei bronchi, nei

punti di inserzione delle

costole e sulle superfici

articolari.

Presenta tipicamente un

pericondrio e la presenza di

gruppi isogeni. La matrice cellulare è ricca in acqua (80% peso umido) grazie alla

presenza di proteoglicani (aggrecano e decorina soprattutto).

Contiene il collagene II e il colagene VI (attorno ai condrociti e

forma la capsula), inoltre contiene anche il IX e l’XI.

Contiene glicoproteine adesive e delle metalloproteasi che

permettono lo spostamento del condrocita attraverso la matrice

distruggendola. Il processo consiste nel taglio dei collageni e dei

proteoglicani permettendo il movimento e il cambio della sua

forma.

Tipicamente non è calcificata ma può farlo in particolari, la

calcificazione è a carico dei condrociti.

Questa calcificazione è necessaria per processi necessari alla vita

come l’ossificazione endocondrale in cui c’è la trasformazione

della cartilagine in osso e negli strati profondi delle cartilagini

articolari. A volte invece può essere un segno di patologia come

nel caso dell’invecchiamento in cui la cartilagine diventa più rigida

e perde la sua naturale funzione.

Cartilagini articolari

Le cartilagini articolari rivestono le estremità delle ossa e sono in

presenza del liquido sinoviale che lubrifica e mantiene l’idratazione.

Questa cartilagine è composta di due strati:

strato esterno composto di cartilagine ialina, in questo strato più

• esterno i condrociti si dispongono in uno strato radiale in cui le cellule

sono in colonne e uno tangenziale in cui le cellule si dispongono

lungo la superficie e queste strutture permettono lo scorrimento.

Quest cartilagine è uno dei pochi casi in cui può proliferare ed è priva

di pericondrio ma presenta sulla superficie uno strato di fosfolipidi e

GAG.

strato profondo calcificato perché cementa lo strato superficiale

• all’osso per via degli stress meccanici che una articolazione subisce.

La calcificazione di questo strato è a carico dei condrociti stessi.

Cartilagine di accrescimento o di coniugazione

La cartilagine ialina si trova anche come

collegamento fra tessuto osseo e cartilagineo,

nelle ossa lunghe forma la piastra epifisaria che

va incontro a ossificazione endocondale

permettendo l’allungamento dell’osso in

questione.

Nella zone iniziale è presente la classica

cartilagine ialina con pochi gruppi isogeni e tanta

matrice un uno stadio definito zona di riposo.

Poi i condrociti diventano ipertrofici per liberare

spazio nella MEC per l’arrivo degli osteoblasti,

per far questo il condrocita distrugge la MEC

attraverso le metallo-proteinasi. I condrociti per

apoptosi muoiono.

Caratteristiche:

grande resistenza meccanica alla

• compressione e alla flessione;

complessa grandi quantità di liquidi;

• permette l’accrescimento delle ossa lunghe in direzione dell’asse principale;

• Cartilagine elastica

Anche questa cartilagine contiene il collagene

II però ciò che la contraddistingue è la

presenza di numerose fibre elastiche, queste

fibre vengono prodotte dal condroblasto

durante il suo differenziamento in condrocita,

queste fibre sono composte da fibrillina e

elastina.

Presenta un pericondrio e non calcifica (solo

stati patologici), la si trova nel padiglione

auricolare, nell’epiglottide, nella laringe e nei

piccoli bronchi (bronchi e trachea cart. ialina).

Cartilagine fibrosa

Contiene fibre molto spesse di collagene I

(forma fibre molto più grandi del collagene

II), i condroblasti producono una grande

quantità di questo collagene che viene

organizzato in fasci paralleli. Questa

cartilagine può essere considerata una

forma di transizione fra tessuto connettivo

denso e cartilagine ialina . Essa è priva di

pericondrio e può calcificare in alcuni casi

come in quello di frattura ossea.

Essa si trova nei dischi intervertebrali

(contengono un nucleo polposo), nella sinfisi

pubica a saldare il pube, nei menischi e nelle

inserzioni del tendine di Achille.

In sezione presenta sia le fibre collagene che le cellule ordinate in un senso

preferenziale e questo conferisce una resistenza meccanica elevata lungo

l’asse di disposizione delle fibre. Il collagene dona resistenza alla trazione.

TESSUTO OSSEO

È anch’esso un tessuto connettivo di sostegno, è l’unico tipo di tessuto con la matrice cellulare

calcificata fatta l’eccezione per la cartilagine ialina articolare profonda. Al contrario della cartilagine

è un tessuto fortemente vascolarizzato.

Le proprietà sono:

forma una struttura molto resistente ma allo stesso tempo leggere per via delle cavità che si

• trovano all’interno delle ossa;

è estremamente resistente alla trazione e alla torsione;

• è un tessuto altamente dinamico perché viene continuamente deposto e riassorbito in funzione

• delle stimolazioni rispondendo ai bisogni fisiologici.

Le sue funzioni sono:

sostegno meccanico per l’intero corpo;

• consente la locomozione lavorando insieme al tessuto muscolare;

• funge da protezione per alcuni organi;

• è una riserva metabolica di sali e di ioni calcio che formano la matrice ossea che possono venir

• solubilizzati per mantenere la concentrazione costante nel sangue per via delle sue funzioni di

secondo messaggero.

Le ossa formano strutture macroscopiche molto variegate:

Ci sono diversi tipi cellulari:

cellule osteo-progenitrici che sono i precursori degli osteoblasti

• osteoblasti, sono le cellule metabolicamente attive dell’osso ed hanno la funzione di deporre la

• matrice ossea. La prima matrice depositata non è ancora calcificata e si chiama osteoide.

osteociti, è una cellula che ha terminato la sua funzione metabolica ed è quindi quiescente. In

• alcuni casi può rimodellare la matrice ma in generale non ha più funzioni vitali per il tesuto.

osteoclasti, hanno origine diversa e infatti derivano dai fagociti mononucleati che possono

• uscire dai capillari e assumere destini diversi in base al tessuto in cui si trovano. Hanno la

funzione di distruggere la matrice ossea.

La matrice si divide in due:

matrice organica: proteine e proteoglicani (importanti nella calcificazione) prodotti dagli

• osteoblasti. In particolare è composta per la maggiorparte da collagene I (90%) e piccole

quantità di altri collageni. Ci sono poi la fosfatasi alcalina e la osteocalcina che sono presenti

negli osteoblasti e non negli osteociti perché sono necessarie a mineralizzare la matrice organica

e che iniziano la formazione dei cristalli di sali di Ca. Si trovano anche fattori di crescita e

proteine morfogeniche che vengono bloccate nella matrice e che possono essere rilasciati se

viene riassorbita la matrice.

matrice inorganica: deriva dalla precipitazione di sali di Ca non prodotti dagli osteoblasti che si

• inseriscono nella matrice organica. È una mistura composta di sali insolubili di calcio che

formano prima piccoli cristalli che poi crescono e cementano la matrice;

Il tessuto osseo forma strutture diverse:

osso a fibre intrecciate, contiene molte cellule, una matrice disorganizzata (non ci sono

• lamelle). Viene anche chiamato osso fetale-embrionale perché è il primo osso che si viene a

formare che poi verrà rielaborato e formerà osso lamellare. Lo si trova nella formazione delle

ossa nel feto e dopo la nascita nella placca epifisaria. Questo osso ha una scarsa resistenza

meccanica.

osso lamellare, può essere sia spugnoso che compatto. In questo caso ci sono pochi nuclei e la

• matrice forma strutture regolari concentriche (osteoni) di lamelle ossee.

Matrica inorganica

È composta principalmente da sali di Ca (fosfato e bicarbonato) che sono insolubile e quindi

precipitano negli spazi fra le cellule. La formazione dei sali viene promossi dalla fosfatasi alcalina

che aumenta in loco la presenza di fosfati (che in presenza di Ca formano sali). L’osteocalcina e

altre prteine (sialoproteine) facilitano la formazione e la precipitazione di questi cristalli.

Inizialmente sono cristalli molto piccoli di idrossiapatite che crescono per apposizione negli spazi

lasciati liberi dalle fibre collagene e le cementano. Questi collageni sono disposti in direzione

longitudinale nell’asse maggiore di queste lamelle.

Osso lamellare

Può essere compatto (forma il manicotto osseo) o osso spugnoso (forma l’osso trabecolare), è

una divisione anatomica e non istologica visto che ciò che cambia è la struttura macroscopica.

L’osso spugnoso si trova alle estremità o all’interno delle ossa. Una differenza micorscopica sta

nella presenza degli osteoni nell’osso compatto e non nello spugnoso (ci sono le lamelle ma non

gli osteoni). Gli osteoni si trovano solo sul manicotto osseo perché il manicotto osseo è così

spesso che gli osteociti non riuscirebbero a mantenere il rapporto con i vasi, quindi sono necessari

per portare i vasi in questa struttura.

Rivestimento

Il rivestimento più interno è il periostio e uno più

interno l’endostio. In entrambi i casi ci sono cellule

osteo-progenitrici perché entrambi sono in grado di

formare nuovo tessuto osseo. È formato da tessuto

connettivo denso ricco di fibre collagene, è riccamente

vascolarizzato e alcuni di questi vasi penetrano

dell’osso stesso. Come nel caso del pricondrio

cartilagineo il periostio è composto di due strati: uno

profondo ricco di cellule (in cui ci sono cellule osteo-

progenitrici) e uno esterno più denso. Dal periostio

penetrano nel tessuto osseo delle fibre di collagene

dette fibre di Sharpey e hanno funzione di ancoraggio,

sono importantissimi nei siti di connessione con tendini. L’endostio è una lamina di tanti tipi

cellulari: cellule di rivestimento o endostali, cellule osteo-progenitrici, osteoblasti o osteoclasti.

Esso ricopre le cavità interne delle ossa.

Osteone

Le fibre collagene sono disposte all’interno

di una lamella tutte parallele fra loro, fra due

lamelle adiacenti invece sono ruotate di circa

90 gradi. Quindi gli osteblasti depositano la

matrice con un ordine prestabilito. Questa

disposizione aumenta enormemente la

resistenza di questo tessuto. Se si considera l’osteone, essendo

esso composto da lamelle circolari, le

fibre collagene sono disposte ad elica.

L’osteone è una struttura circolare che

si trova solo nell’osso compatto

formato da numerose lamelle

concentriche, al centro si trova il

canale di Havers dove passa un

vaso o due. Gli osteociti sono

intrappolati nella matrice ossea in

lacune ossee ma sono in rapporto

con il canale centrale attraverso

canalicoli. Questo è il modo con cui

le sostanze nutritizie raggiungono gli osteociti.

Il confine dell’osteone si chiama linea cementante ed ha

una composizione differente delle lamelle, è ricca infatti di

GAG che presentano una mineralizzazione ridotta, questo

permette un leggero scorrimento dell’osteone rispetto alle

strutture adiacenti, ciò determina una piccola elasticità

dell’osso.

Esistono anche canali che mettono in comunicazione due

canali di Havers procedendo perpendicolarmente ad essi,

questi canali si chiamano canali di Volkman.

Vascolarizzazione

In un osso lungo l’arteria nutritizia penetra nell’osso in

posizione mediale, altre arterie invece penetrano alle estremità. Questo è dovuto al processo di

formazione e crescita dell’osso.

Cellule Osteoprogenitrici

È una cellula di derivazione mesodermica e derivano dalla cellula staminale mesenchimale. Sono

adese alla superficie ossea e differenziano in osteoblasto, depone l’osteoide, la mineralizza e ne

rimane intrappolato all’interno dove diventa osteocita.

Formano uno strato continuo rivestendo internamente il periostio, l’endostio e anche i vari canali.

Si differenziano in osteoblasti grazie a delle citochine fra cui la più importante è la proteine BMP

(bone morphogenetic protein).

Osteoblasti

Sono cellule differenziate e metabolicamente attive che producono matrice, una volta depositata la

matrice essi rimangono intrappolati al suo interno dove diventeranno osteociti. Essi formeranno le

lamelle via via spostandosi verso il centro del canale fino a raggiungere il vaso dove si fermeranno.

Si può dire quindi che le lamelle più esterne sono quelle più vecchie perché vengono depositate

per prime.

Gli osteoblasti rimangono connessi fra loro con dei prolungamenti citoplasmatici che sono uniti da

giunzioni GAP e i canalicoli si formano intorno ai processi citoplasmatici dell’osteoblasto.

Osteociti

Sono cellule appiattite che vivono in una lacuna ossea formata da una matrice densa ma non

completamente mineralizzata. Essi rimangono uniti da protrusioni citoplasmatiche formando una

rete di cellule attraverso cui si scambiano i vari soluti, ciò è fondamentale per gli osteociti che

stanno più lontani dal canale centrale.

Sono metabolicamente quiescenti e immotili, possono in parte riassorbire la matrice ossea se è

necessario un apporto di Ca nel sangue.

Hanno una importante funzione di meccanocettori e mandano segnali per cui una parte dell’osso

può subire modificazioni in funzione degli stimoli a cui è sottoposto.

FOP Fibrodisplasia ossificante progressiva

Il connettivo propriamente detto va incontro ad ossificazione perché alcuni fibroblasti o cellule

mesenchimali si trasformano in osteoblasti che calcificano la matrice del connettivo. Questa

malattia è dovuto a una mutazione attivante per il recettore di BMP.

Osteogenesi imperfetta

Un’altro problema può sorgere da un difetto della sintesi

del collagene o da un difetto del differenziamento della

cellula che produce collagene nell’osso. Una mutazione del

fattore di trascrizione che promuove la corretta

maturazione del precursore in osteoblasto maturo implica

che il collagene prodotto non sia funzionale, una mutazione

al fattore di trascrizione che promuove la sintesi di

collagene implica che ne venga prodotto poco ma corretto

e funzionale.

Osteoclasti

Si trovano in prossimità del tessuto cellulare, derivano dalla

linea monocitaria che ha origine nel tessuto emopoietico.

Possono esistere nello stato inattivato e nello stato attivato

(che degrada la matrice ossea). Sono cellule multinucleate

perché deriva dalla fusione di più cellule progenitrici

mononucleate oppure da quella che si definisce

endoreduplicazione che consiste nella duplicazione del

materiale genetico (fase S) che non viene seguita poi da

una citochinesi. Questo processo può andare avanti per

molti cicli. L’avere più nuclei permette alla cellula di essere

più grande e produrre più sostanze.

Gli osteoclasti derivano dalla linea

monocitaria e differenziano grazie a

specifici fattori. Uno di questi segnali

viene dall’osteoblasto ed è il RANKL

che viene espresso sulla superficie

dell’osteoblasto e viene riconosciuto

da un recettore RANK presente

sulla membrana del precursore

dell’osteoclasto, questo avviene in

modo che le due popolazioni siano

in equilibrio.

L’osteoclasto è una cellula di grandi

dimensione ed è altamente polarizzata verso

la matrice ossea:

una regione baso-laterale che è più lontana

• dalla matrice ossea

una regione apicale che viene definito bordo

• a spazzola. La sua funzione è quella di

acidificare lo spazio extracellulare attraverso

la produzione di acido carbonico. Questo

avviene tramite l’enzima anidrasi carbonica

nel citoplasma e sono presenti poi delle

pompe: una ATPasi dipendenti che porta

protoni nella lacuna di howship. Un’altra

pompa porta in atiporto cloro all’interno e

carbonato all’esterno nel lato basale. Il cloro

raggiungerà la lacuna di Howship dove si formerà acido cloridrico che dissolve la parte

inorganica della matrice, la componente organica viene lisata da proteasi (metalloproteasi e

catepsina) e si pensa che ciò avvenga per esocitosi del lisosoma. Il materiale che deriva da

questa demolizione viene assorbito per endocitosi dal lato basale e successivamente espulso

per esocitosi verso i tessuti circostanti e poi il sangue porta via i rifiuti.

lateralmente al bordo a spazzola a formare un anello c’è la zona chiara in cui sono presenti

• adesioni focali cellula substrato in modo che l’osteoclasto sia ancorato alla matrice che andrà a

distruggere. Questo anello è formato da actina e ha un duplice ruolo: sia ruolo di ancoraggio che

di protezione, infatti forma una membrana sigillante che impedisce la fuoriuscita degli enzimi

litici che vengono secreti per la demolizione della matrice.

al di sotto del bordo a spazzola se l’osteoclasto sta riassorbendo la matrice è presente la lacuna

• di Howship che è il buco che l’osteoclasto sta scavando nella matrice.

Osteopetrosi

È una famiglia di sindromi causate dalla mutazione di geni che codificano per fattori di trascrizione

degli osteoclasti che perdono la loro funzione. Questo comporta un’eccessiva compattazione

ossea tanto che il tessuto emopoietico migra nella milza o nel fegato.

Queste sindromi possono dipendere da numerosi difetti che vanno da problemi al recettore RANK,

alle pompe, alle proteasi, ai trasportatori.

RIMODELLAMENTO OSSEO

Il processo di ossificazione è un processo che avviene costantemente nell’osso. Questo processo

è in equilibrio con la demolizione. Questo processo è detto rimodellamento ed è fondamentale

per l’organismo: perchè permette all’osso di rispondere ad una necessità fisiologica di tipo

meccanico ma anche ad una necessità che riguarda gli equilibri dello ione calcio. Infatti la matrice

ossea può venire riassorbita in caso sia necessario un apporto di Ca nel nostro organismo. Questo

rimodellamento è infatti influenzato da fattori meccanici ma anche ormonali (ormone paratiroideo,

calcitonina, estrogeni).

Il processo comincia con degli osteoclasti che si mettono insieme e scavano un buco nell’osso (il

loro numero determina il diametro) formando il cono

di escavazione, successivamente arrivano i vasi e

grazie a questi arrivano i precursori degli osteoblasti.

La cavità sarà quindi rivestita da osteoblasti che

depongono matrice ossea (partono dalla linea

cementante e successivamente tutte le lamelle

concentriche). Se si osserva un osteone appena

formato si possono notare delle lamelle al suo esterno

che non sono continue e sono definite lamelle

interstiziali e sono ciò che rimane di un vecchio

osteone che è stato riassorbito in parte da un

osteoclasto.

OSSIFICAZIONE

L’ossificazione è la formazione

di tessuto osseo dove prima

non c’era. Può avvenire in due

modi:

ossificazione diretta o

• intramembranosa, questa

avviene direttamente di un

connettivo propriamente

detto (mesenchima se è

nell’embrione). Al suo interno

alcune cellule si

differenziano in osteoblasti e

cominciano l’ossificazione.

Questo è il metodo di ossificazione delle ossa piatte del cranio. I primi osteoblasti portano alla

formazione di una trabecola ossea che presenta su tutta la superficie altri osteoblasti che

continueranno il processo di ossificazione portando la trabeccola e il tessuto osseo alla crescita.

Il processo comporta l’intrappolamento dei vasi e successivamente comincia il processo di

rimodellamento osseo.

ossificazione indiretta o endocondrale, questa comporta che il connettivo prima di

• trasformarsi in osso si trasformi in cartilagine ialina. Quando la struttura cartilaginea cresce oltre

ad un certo limite le cellule centrali soffrono di ipossia e mandano dei segnali all’esterno della

cartilagine. Questo funge da segnale per dare inizio al processo di ossificazione.

- Il primo segno dell’ossificazione è la formazione di un manicotto osseo intorno alla diafisi,

questo avviene perché nel pericondrio alcuni condroblasti differenziano in osteoblasti che

depongono sulla superficie esterna tessuto osseo (ossificazione diretta).

- una volta depositato il manicotto osseo abbiamo l’invasione dei vasi che penetrano nella

cartilagine, la migrazione dei vasi porta con sé del connettivo e le cellule osteoprogenitrici che

quindi differenziano in osteoblasti che cominciano a deporre tessuto osseo formando il centro

primario di ossificazione.

- L’ossificazione procede verso le epifisi che saranno le ultime ad ossificare.

- La struttura può crescere in fretta grazie alle metafisi che contengono cartilagine che continua

a proliferare e quindi che per,ette al tessuto osseo di crescere.

- Anche a livello delle epifisi avviene l’invasione dei vasi con la formazione in ogni epifisi di un

centro di ossificazione secondario.

- Alla fine di questo processo rimarrà all’esterno la cartilagine articolare che rimarrà per tutta la

vita e le metafisi che permetteranno all’osso di crescere e che spariranno una volta

completata la crescita dell’individuo.

Metafisi o disco epifisario di accrescimento

È composta di vari strati cellulari:

nella zona superiore è presente la zona di riserva formata da cartilagine ialina con condrociti

• quiescenti che formano gruppi isogeni;

i condrociti da quiescenti si attivano e cominciano una serie di stadi di differenziamento ulteriori

• (di solito nelle cartilagini non li hanno) con lo scopo di fare spazio all’interno della matrice. Inoltre

cominciano la calcificazione della matrice che rimane dopo il riassorbimento.

i condrociti riprendono a proliferare e piani di divisione fanno si che si formino delle colonne,

• l’asse secondo cui si organizzano è l’asse secondo cui l’osso sta crescendo. Questo spinge la

zona di riserva lontana dal punto di ossificazione.Questa è detta zona proliferativa.

Successivamente i condrociti smettono di proliferare e cominciano un processo di maturazione

• che li porta ad essere ipertrofici perché riassorbono parte della matrice e preparano lo spazio per

l’ossificazione. Verso la fine di questo processo cominciano a produrre fosfatasi alcalina e

cominciano la calcificazione della matrice. Questa è la zona di maturazione e ipertrofia.

Successivamente i condrociti muoiono andando incontro ad apoptosi;

• Nella zona sottostante sono presenti vasi e quindi cellule osteoprogenitrici e osteoclasti. Avviene

• un primo processo di ossificazione che porta alla formazione della spongiosa primaria,

composta da spicole ossee che in alcuni casi contengono ancora matrice cartilaginea che deve

ancora essere riassorbita;

infine avviene il processo di rimodellamento osseo che porta alla totale scomparsa della matrice

• cartilaginea e alla deposizione di nuovo ossa portando alla formazione della spongiosa

secondaria. Essendo un tessuto osseo appena formato

sarà un osso immaturo ancora privo dei

classici osteoni. Perché si formi tessuto

compatto maturo saranno necessari ulteriori

cicli di rimodellamento;

Condrodisplasia

Sono malattie che portano al

malfunzionamento della piastra epifisaria. Ciò

porta questa struttura a smettere di funzionare

troppo presto determinando una mancata

crescita dell’osso. Un’esempio è

l’acondrodisplasia con mutazione del gene

FGFR3 (Tyrion Lannister).

Riparazione dell’osso

La riparazione dell’osso avviene in caso di frattura. La prima struttura che si forma è un ematoma

che viene sostituito dal callo osseo che consiste in una cartilagine di tipo fibroso. Successivamente

in maniera simile all’ossificazione endocondrale la zona interessata viene ossificata e il danno

riparato. SANGUE

Il sangue è un tessuto connettivo specializzato trofico. Viene considerato tale perché possiede una

componente corpuscolata (cellule) immerse in una matrice fluida (plasma).

Il sangue può essere guardato al microscopio semplicemente strisciandolo su un vetrino e

successivamente fissarlo (con una fiamma o con un fissante). La colorazione tipica per colorare

questo preparato è il Giemsa che utilizza l’eosina come colorante acido e il blu di metilene come

colorante basico.

Il sangue è un tessuto che si muove attraverso i vasi ed è spinto da una pompa che è il cuore. Ha

diverse funzioni:

trasporto di gas e nutrienti, ormoni, fattori di crescita e cataboliti (prodotti di scarto del

• metabolismo cellulare e prodotti azotati);

difesa dai microorganismi tramite il trasporto di cellule e di sostanze (sistema del complemento)

• che mediano la difesa del nostro organismo ;

fattori di coagulazione che sono proteine ed è fondamentale per rispondere ad eventuali ferite;

Per centrifugazione può essere diviso in:

plasma: che contiene acqua, sali, proteine (albumine che mantiene l’equilibrio osmotico e

• funziona da tampone, fibrinogeno coinvolto nella coagulazione, globuline fondamentali nel

processo immunitario) e altre sostanze.

parte cellulare (elementi figurati):

• - eritrociti che sono la differenziazione finale di una cellula e sono privi di nucleo;

- piastrine che sono frammenti cellulari che derivano da cellule più grandi;

- leucociti con funzioni di difesa;

Il sangue è di derivazione mesodermica (mesoderma ventrale), le cellule che lo compongono

hanno vita breve, il processo di formazione delle cellule che formano il sangue è detta emopoiesi

ed avviene nel midollo di alcune ossa (nella vita adulta, nella vita fetale avviene in altri luoghi). Le

cellule vengono demolite in continuazione e questo processo è definito emocateresi e avviene

quando una cellula diventa vecchia ed è necessario rimpiazzarle.

PLASMA

Il plasma è la matrice sanguigna ed è composta da:

Acqua per la maggiorparte (90-92%)

• proteine:

• - albumina che ha il ruolo di tampone e di mantenere la volemia del sangue;

- alfa e beta globuline che sono delle proteine che sono globulari e hanno la funzione di

trasporto di ormoni, ioni ferro e lipidi;

- le gamma globuline che sono immunoglobuline ossia anticorpi prodotti dalle plasmacellule;

- il fibrinogeno che è il precursore della fibrina (deriva da taglio proteolitico) che polimerizza

formando reti che chiudono il vaso danneggiato;

- complemento

altri soluti:

• - elettroliti (Na, K, Ca , Mg)

2

- prodotti di scarto azotati;

- nutrienti;

- gas;

- ormoni

Queste sostanze vengono prodotte in diversi distretti corporei. Gran parte delle proteine vengono

prodotti dagli epatociti, altre dalle ghiandole endocrine e da plasmacellule (globuline)

Ha diverse funzioni:

tampone grazie a diversi soluti come acido ortofosforico, acido carbonico, emoglobina;

• regolatore della pressione osmotica perché tramite il sangue, reni e stomaco possono essere

• regolati gli ioni disciolti nel sangue e anche la concentrazione delle proteine. Questo è

necessario per garantire il corretto scambio delle sostanze.

regolatore della coagulazione perché all’interno del plasma sono presenti proteine con questo

• ruolo;

di difesa perché sono presenti le proteine del complemento che fungono da barriera immunitaria

• aspecifica.

Sistema del complemento

Sono circa 20 enzimi che circolano in stato inattivo, vengono attivati quando è presente un

microrganismo neutralizzandolo direttamente o cooperando con gli anticorpi con lo stesso scopo.

Possono venire attivati da due vie: una via classica tramite legame fra anticorpo e antigene (le

proteine del complemento riconoscono un microrganismo perché presenta degli anticorpi sulla sua

superficie e lo attaccano) e una via alternativa per cui esistono sulla superficie dei microrganismi

sostanze che vengono riconosciuti direttamente dal complemento che cerca di distruggere la

cellula in questione.

Il processo di azione di questo sistema presenta diverse varianti:

le proteine del complemento si legano alla parete del microrganismo (opsonizzazione)

• intrappolandolo e aiuta i macrofagi a fagocitare e distruggere;

può eliminare i complessi antigene anticorpo aiutando la fagocitosi, questo è importante in

• presenza di tossine batteriche;

si assemblano per lisare la membrana dei microrganismi;

• alcuni frammenti richiamano (chemiotassi) altre cellule coinvolte nel processo infiammatorio.

GLOBULI ROSSI

Non sono vere e proprie cellule ma è ciò che rimane dell’eritroblasto che ha perso il nucleo. Sono

cellule metabolicamente quasi inattive e hanno come funzione quella di trasporto dell’ossigeno e

dell’anidride carbonica grazie all’emoglobina.

Hanno una vita limitata di circa 3 mesi, si stima che siano circa 5,4 milioni e rappresentano il 99%

delle cellule sanguigne.

Vengono prodotti nel midollo osseo mentre la loro demolizione è a carico dei macrofagi nella milza,

nel fegato e nel midollo osseo stesso. Alcuni di questi muoiono per lisi all’interno dei capillari.

Hanno una forma lenticolare, il significato di questa forma è massimizzare la superficie di scambio

delle sostanze con l’ambiente esterno.

La loro membrana plasmatica è tenuta salda da un citoscheletro di actina e altre proteine (banda

3, banda 4,2, banda 4,1) transmembrana che ancorano una rete di microfilamenti di actina sotto il

plasmalemma formando una struttura corticale che mantiene la forma dell’eritrocita, questi

possono cambiare forma e tornare a quella di partenza. Una proteina fondamentale per ancorare

l’actina alle proteine transmembrana è la spettrina.

Sulla superficie della membrana vengono espresse diverse proteine, questo è determinante per il

riconoscimento del gruppo sanguigno. I determinanti sono principalmente il sistema AB0 e il

sistema Rh. Nel primo caso tutti i mammiferi presentano sui globuli rossi l'antigene 0, un glicano

associato alla membrana plasmatica. Questo è costituito da due residui glucidici: N-

acetilgalattosamina e galattosio. A quest'ultimo viene poi aggiunto un residuo di fucosio portando

alla formazione dell'antigene H. Questa struttura viene ulteriormente modificata da delle

glicosiltransferasi che porta all'aggiunta di residui glucidici per formare i diversi antigeni.

Il sistema Rh è dovuto da una serie di antigeni (C,D,E) che se sono presenti in un individuo esso

sarà Rh+, altrimenti si definisce Rh-.

Una differenza rispetto al sistema AB0 è che il sistema Rh non è immunogenico infatti non sono

già presenti gli anticorpi quindi ad un primo contatto con gli anticorpi opposti la risposta sarà

debole e ci sarà l’immunizzazione, in caso di contatti successivi la risposta sarà molto più forte.

Questo può rappresentare un problema nel caso di madri con Rh- che abbiano un primogenito

Rh+, questo porta infatti all’immunizzazione del sangue materno che nel caso di un secondo figlio

Rh+ attaccherebbe gli eritrociti fetali causandone la lisi e quindi la morte del feto. Per questo si fa

una profilassi al momento del parto.

LEUCOCITI

Nel sangue circolante hanno un numero

relativo che dipende dallo stato di salute

generale, si fa quella che si definisce formula

leucocitaria di un individuo ossia si

calcolano le proporzioni di queste cellule.

Normalmente questa formula è:

neutrofili (50-75%)

• eosinofili (2-4%)

• basofili (0,5-1%)

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linfociti (20-40%)

• monociti (3-8%)

Sono le uniche cellule circolanti ma svolgono la loro funzione

all’esterno del vaso, nei tessuti. Una prima divisione li divide in

granulari (neutrofili, basofili e eosinofili) e agranulari (linfociti e

monociti)

Agiscono al di fuori del torrente circolatorio e il processo con cui

migrano fuori dal vaso è definito diapedesi ed è influenzato da

segnali chemotattici. È un processo in cui le cellule endoteliali

hanno un ruolo attivo perché esso espone delle molecole di

adesione specifiche per i leucociti che aderiscono prima in modo

debole, successivamente si formano delle giunzioni e infine il

leucocita si fa strada fra le giunzioni strette in modo attivo.

Neutrofili

Hanno la partcicolarità di avere il nucleo molto condensato che

forma dei lobi per cui queste cellule vengono definite

polimorfonucleate. Hanno il ruolo di combattere le infezioni

batteriche e fungine e sono i primi a migrare nel sito

dell’infezione grazie alle molecole chemiotattiche (rilasciate dai

macrofagi o dalle cellule estranee stesse).

Sono i leucociti in maggior numero e sono i principali

costituenti del pus.

Sono riconoscibili diverso granuli:

granuli primari o azzurrofili che sono apparentabili a dei

• lisosomi;

granuli secondari o specifici;

• granuli terziari o particelle C;

Per migrare nel sito interessato prima fanno diapedesi e

successivamente migrano nel connettivo. Per fare

ciò utilizzano fattori chemiotattici ad esempio

citochine, interleuchine , leucotrieni (sostanze

piccole che creano un gradiente di

concentrazione).

Sono cellule che hanno la capacità di fagocitare il

corpo estraneo con lo scopo di uccidere (senza

esporre sulla membrana l’antigene), un altro tipo di

difesa è quella di intrappolare l’invasore in una rete

di matrice, enzimi antimicrobici e DNA (la cellula

esplode). Rilasciano inoltre sostanze

antimicrobiche che richiamano altre cellule del

sistema immunitario.

La fagocitosi comincia con la migrazione in situ e il riconoscimento dell’invasore grazie a recettori

di membrana, successivamente si formano pseudopodi avvolgono l’organismo formando una

vescicola in cui verrano riversati enzimi e situate pompe trasformandola in un lisosoma.

Le NET (rete o netrophil extracellular traps), in questo caso il neutrofilo viene attivato da fattori

chemiotattici che lo portano ad una morte cellulare molto particolare chiamata NETosi, in questo

caso la cromatina viene decondensata e lo scopo è quello di creare una rete di filamenti che

intrappolano il battere insieme a delle proteasi che distruggeranno l’organismo esterno.

Basofili

Sono le meno frequenti nei leucociti granulari, hanno un nucleo singolo bilobato (non visibile in

giemsa perché i granuli mascherano la struttura nucleare).

Presentano numerossimi granuli:

basofili che contengono eparina, istamina, leucotrieni;

• granuli azzurrofili o lisosomi;

Sono coinvolti nell’infiammazione e hanno un ruolo importante nelle reazioni allergiche. In questo

ultimo caso vengono prodotte IgE che legandosi alla superficie cellule stimolano la degranulazione

della cellula e quindi rilascio di eparina (anticoagulante), istamina (vasodilatazione) che porta a

vasodilatazione e contrazione della muscolatura liscia, in casi di eccessiva degranulazione si arriva

allo shock anafilattico.

Eosinofili

Non sono numerossimi ma sono in maggior numero dei basofili, sono trovano in maggior numero

nei tessuti che nel sangue con un rapporto di 300:1. Hanno un ciclo vitale molto breve, presentano

un nucleo bilobato visibile perché i granuli sono debolmente coloranti e sono:

acidofili specifici che contengono un cristalloide dovuto alla precipitazione delle numerose

• proteine che svolgono la funzione di attaccare i parassiti;

pochi lisosomi;

Hanno ruolo di difesa contro le invasioni di parassiti (organismo pluricelluari) con cui non è

possibile utilizzare la tecnica della fagocitosi. Quindi rilasciano il contenuto dei granuli in prossimità

del parassita.

Hanno un ruolo regolatorio della risposta allergica perché possono fagocitare le IgE e l’istamina

stessa attenuando la risposta.

Monociti

Sono i precursori circolanti dei macrofagi e di tutte le cellule

simili che svolgono la stessa funzione, hanno origine nel

midollo osseo. Sono circa 5-10 % dei leucociti e sono di grandi

dimensioni, presentano un grande nucleo con una forma a

fagiolo o reniforme non lobato. Hanno un grande citoplasma.

Sono in grado di fare diapedesi e differenziarsi in macrofagi e

affini. Hanno recettori per le IgE, questo è fondamentale per

catturare gli antigeni legati agli anticorpi e poi processarli.

La loro funzione principale è quella di fagocitare sostanze

estranee, processarle e presentare l’antigene sulla membrana

in modo da informare il sistema immunitario dell’infezione in

corso.

I sistema di cellule che derivano dai monociti viene più correttamente chiamato sistema dei

fagociti mononucleati. Che sono quindi leucociti mononucletai con attività fagocitaria, fanno

eccezione alla mononucleazione gli osteoclasti perché nella forma attivata diventano polinucleati.

Linfociti

Sono una porzione consistente dei leucociti, si trovano nel sangue ma anche nella linfa e

soprattutto negli organi linfoidi dove mediano l’immunità adattativa. Son quindi cellule in gradi di

migrare all’interno del nostro corpo usando il sangue come vettore. Sono cellule metabolicamente

inattive durante la migrazione ma sono pronte ad attivarsi. Hanno un nucleo sferico, poco

citoplasma, pochi granuli e sono in grado di movimento ameboide.

Si possono distinguere dei sottotipi:

linfociti B, che producono anticorpi;

• linfocita T, sono responsabili delle risposte citotossiche quindi distruggono direttamente una

• cellula;

linfociti natural killer, rispondono in modo diverso dal linfocita T.

I linfociti B rappresentano circa il 20-30% dei linfociti circolanti. Posseggono un recettore che si

chiama BCR che è un anticorpo che viene espresso sulla superficie e ha un ruolo fondamentale

nel primo riconoscimento che porterà all’attivazione di queste cellule ossia a una transizione che

porterà queste cellule a secernere questo anticorpo. Si definisce questo tipo di risposta

immunitaria di tipo umorale. La sua forma differenziata si chiama plasmacellula che ha il compito

di produrre anticorpi. Esistono i linfociti B naive (che non hanno ancora riconosciuto un antigene)

che possono differenzare in plasmacellule o in linfociti B memory che rimangono nel nostro

corpo e sono in grado di rispondere ad un successivo attacco in modo molto più efficiente.

I linfociti T rappresentano il 60-70% dei linfociti circolanti, posseggono il recettore TCR che è in

grado di riconoscere gli antigeni solo se questi sono presentati dall’MHC che si trova sulla

superficie di un’altra cellula.

Sono composti principalmente da due famiglie:

linfociti T citotossici che uccidono altre cellule, mediano la risposta immunitaria mediata da

• cellule;

linfociti T helper che aiutano i T citotossici e i linfociti B, hanno quindi funzione modulatoria e

• istruttoria dell’attività degli altri linfociti;

Anche in questo caso esistono linfociti T della memoria. Hanno uno stadio differenziativo ulteriore

nel timo.

I linfociti natural killer sono la classe meno numerosa, hanno anche loro il compito di uccidere delle

cellule ma senza restrizione di MHC, attaccano quindi cellule tumorali, cellule prive di MHC, cellule

infette da virus o batteri. Posseggono anche loro un recettore per le immunoglobuline e quindi

mediano citotossicità mediata da cellule anticorpo-dipendente. Ossia riconosce un anticorpo

(prodotto da un linfocita B) che si è legato alla membrana di un organismo esterno.

PIASTRINE

Sono dei residui cellulari, sono anche chiamati

trombociti. Sono dotate di una limitata attività

metabolica necessaria per la loro attivazione,

derivano dal megacariocita (endoreduplicazione

che le porta ad essere molto grandi perché

perdono costantemente delle parti) che si trova

nel midollo osseo dove rilascia costantemente

piastrine. Non presentano nucleo, presentano dei

granuli, hanno un proprio citoscheletro sia di

microtubuli che di microfilamenti e hanno

glicogeno (necessario per l’attivazione).

Si distingue una zone centrale o granulare che

contiene la maggiorparte del citoplasma con

granuli di mitocondri mentre all’esterno c’è lo ialomero. Nella zona periferica sono presenti diverse

strutture:

integrine α2β3 e altri recettori necessari per l’adesione laddove sia necessario;

• glicocalice composto da glicoproteine, proteine adesive e proteoglicani;

• una zona membranosa con introflessioni della membrana cellulare che formano il sistema

• canalicolare aperto che si aprono verso l’esterno in modo da scambiare sostanze. E una zona

con estroflessioni chiuse definito sistema tubulare denso che ha la funzione di accumulo di ioni

Ca che può venir attivata per attivare metabolicamente la cellula.

La funzione delle piastrine è l’emostasi che corrisponde alla capacità di riparare con un trombo

una lesione di un vaso o di formare un coagulo. Come funzione accessoria hanno quella di

rigenerazione dei tessuti grazie ai fattori di crescita che inducono la proliferazione di fibroblasti e

macrofagi che vengono richiamati in loco.

Si possono attivare e ciò comporta una modificazione conformazionale, una volta attivata si lega al

substrato (tramite adesioni focali) e massimizza la superficie, nella fase finale si ha la contrazione

in modo da favorire l’avvicinamento dei lembi rotti.

L’emostasi presenta diverse fasi:

una prima fase di vasocostrizione in modo da limitare l’afflusso di sangue;

• una successiva aggregazione delle piastrine in loco;

• la formazione del coagulo;

• una volta che si è formato si ha la retrazione (grazie alla contrazione di actina e miosina) del

• coagulo stesso e a lungo andare la lisi del coagulo (ad opera della plasmina che deriva dal

plasmilogeno.

COAGULAZIONE

La coagulazione è una cascata di eventi molto complessa; esistono due vie per la sua attivazione,

una via estrinseca o tissutale (fattori prodotti da cellule che non sono nel torrente circolatorio)

come la tromboplatina e una via intrinseca. Consiste in una serie di attivazioni proteolitiche che

consistono in una serie di tagli di un proenzima che si attiva e agisce a sua volta su un altro fattore

attivandolo. I fattori più importante a vallo sono il fattore X che attiva la protrombina in trombina

che è l’ultima proteasi che attiva il fibrinogeno (sempre presente nel plasma sanguigno) che viene

convertito a fibrina che polimerizza in loco formando una gelatina adesiva. Il significato di avere

un processo a cascata è quello di avere un’amplificazione del segnale.

EMOPOIESI

È il processo che porta alla formazione delle componenti

sanguigne, è a carico di una sola cellula staminale

multipotente. Durante la vita embrionale avviene in organi

come fegato (fase epatica) e ancora prima nel sacco vitellino

(fase vitellina) che è un’annesso extraembrionale. Negli

organismi adulti il tessuto emopoietico si trova nel midollo

osseo.

La cellula staminale emopoietica (HSC) è ovviamente in

grado di differenziare ma si ha un processo graduale di

differenziamento che porta alla formazione di cellule

progenitrici che sono staminali che possono essere

considerate come cellule staminali TA perché non sono

terminalmente differenziate che proliferano attivamente tanto

che le sono queste quelle a proliferare per la maggiorparte (le

cellule emopoietiche staminali prolificano pochissimo).

La cellula HSC (si trova nei nostri tessuti nello stadio G senza fare la fase S che viene effettuata

0

raramente) ha un’infinita capacità proliferativa mentre le cellule che ne derivano (MPP) che hanno

subito un processo differenziativo non hanno questa capacità. Queste cellule MPP sono in grado

ancora di creare una qualsiasi cellula emopoietica, queste essendo TA si devono differenziare e lo

fanno in:

cellule CFU-L o progenitore linfoide comune che potrà formare i vari tipi di linfociti e alcune

• cellule dendritiche (non è ancora chiaro);

cellule CFU-M o progenitore mieloide comune da cui derivano:

• - eritrociti,

- monociti;

- granulociti;

- megacariociti;

- cellule dendritiche;

I progenitori sono cellule ancora in grado di

differenziare in diverse strutture, i precursori

sono cellule non ancora terminalmente differenziata ma hanno già intrapreso una via proliferativa

che le porterà ad un unico risultato.

Durante l’emopoiesi hanno un ruolo fondamentali le

citochine (simile a un ormone ma funziona a corto

raggio ed è quindi paracrina) che esplicano la loro

funzione nel tessuto emopoietico regolando il

differenziamento in modo ordinato tanto che

nell’organismo il numero di cellule rimane costante.

Un cambio dello stato fisiologico dell’organismo

provoca un cambio di produzione del midollo osseo

che si regola in base alle necessità. Sono divise in:

CSS o colony stimulatin factors e si

• differenziano a loro volta in mielioidi o linfoidi,

granulocitiche o monocitiche o ecc.;

CSF o citochine proinfiammatorie;

Esistono poi degli ormoni che arrivano tramite il

sangue al midollo osseo e stimolano il

differenziamento cellulare, un esempio è

l’eritropoietina che viene prodotta dal rene o la

trombopoietina.

Eritropoiesi

È il processo che porta alla formazione degli

eritrociti, è controllata dall’eritropoietina che viene

prodotta dai reni. Il proeritroblasto è una cellula

nucleata e il suo differenziamento consiste in un

accumulo per stadi di emoglobina. Con l’aumento di

emoglobina il proeritroblasto diventa:

un eritroblasto basofilo per la sintesi proteica;

• un eritroblasto policromato per via dell’emoglobina

• che ha un colore arancione/rosso;

eritroblasto ortocromatico in cui il citplasma è

• quasi esclusivamente emoglobina;

da qui il nucleo viene condensato ed espulso,

• successivamente esce dal tessuto emopoietico ed entra in circolo come reticolocita che ha

ancora un esigua attività metabolica ed infine matura in eritrocita.

L’eritrocita circolano per un certo periodo fino all’emocateresi che avviene nel fegato, nella milza e

nel tessuto emopoietico stesso.

Granulocitopoiesi

È il processo che porta alla formazione dei

granulociti, il processo comincia con il mieloblasto

che differenzia in promielocita che differenzia nei tre

diversi tipi di granulociti. Durante il differenziamento

le cellule acquistano i caretteri che li

contraddistinguono ossia i diversi tipi di granuli.

Monocitopoiesi

Passa attraverso diversi stati: da CFU-M a

monobalsto che differenzia in promonocito e infine in

monocito. Lo stato di monocito dura poco perché

una volta raggiunto il tessuto bersaglio differenziano.

L’osteoclasto deriva dal promonocita e quindi non passa la fase di monocito circolante. Inoltre

alcuni monoblasti differenziano in macrofagi (solo se interagisce con osteoblasto) che risiedono nel

tessuto emopoietico e svolgerà la funzione di difesa e di emocateresi.

Esiste una popolazione cellulare che svolge il ruolo dei

macrofagi anche nel sistema nervoso, questo accade

perché questo sistema non entra in contatto con il sistema

immunitario. Questa popolazione cellulare deriva dal

progenitore mieloide e si chiama microglia. Queste cellule

si formano nella fase fetale e migrano nel SNC dove

prolificano.

In maniere minore si pensa che alcuni macrofagi

perivascolari riescano a passare nel SNC.

Trombopoiesi La trombopoiesi è il

differenziamento che parte dal

progenitore mieloide comune,

passando per il megacarioblasto e

per il megacariocita che darà poi

vita alle piastrine.

Il megacriocito maturo non esce

mai dal midollo ma rilascio

costantemente parte del suo

citoplasma, è una cellula che può

raggiungere 64 volte il numero

aploide di genoma, per raggiungere

questo corredo genetico utilizza la

tecnica della endoreduplicazione.

Linfocitopoiesi

Ci sono due fasi del differenziamento dei linfociti: una nel midollo osseo e una negli organi linfoidi

secondari:

Le cellule natural killer rappresentano un’eccezzione perché dopo essere state prodotte nel

• midollo osseo sono già pronte ad entrare in circolo e sono pienamente funzionanti.

I linfociti B vengono creati nel midollo osseo e migrano poi nei linfonodi, qui se riconoscono

• l’antigene per cui sono programmati entrano nella loro fase finale di differenziamento in

plasmacellula e cellule della memoria;

i linfociti T vengono prodotti nel midollo e vengono istruiti nel timo. Dopo aver lasciato il midollo

• osseo sono in una fase in cui non possono funzionare, si sposta nel timo dove matura e si

differenzia terminalmente e infine si sposta nei linfonodi.

SISTEMA LINFATICO

Sistema linfatico e immunitario sono sinonimi. Questo

sistema è composto dalla linfa che è il filtrato dei liquidi

interstiziali, dai linfociti e dai macrofagi che hanno

fagocitato un organismo estraneo. Questa sostanza si

muove attraverso il nostro organismo grazie a un sistema

di vasi che presentano delle stazioni intermedie chiamati

linfonodi. Eisistono delle anastomosi che permettono il

ritorno della linfa nel circolo sanguigno in modo da

mantenerne la volemia.

Esistono due tipi di organi linfoidi:

primari in cui avviene in differenziamento e l’istruzione

• dei linfociti e sono midollo osseo e timo;

secondari dove avviene l’attivazione dei linfociti e la

• gran parte della risposta immunitaria e questi sono:

- linfonodi;

- milza;

- tonsille;

- le placche di Peyer che sono grossi linfonodi nella parete dellintestino;

- l’appendice;

Gli organi linfatici possono essere classificati in base alla componente di tessuto linfatico che li

compone in:

organi linfatici in cui il tessuto linfatico è il costituente principale:

• - linfonodi

- milza

- timo

organi linfatici in cui il tessuto linfatico è la componente minoritaria:

• - midollo osseo;

- nodi linfatici del canale alimentare o GALT

- tessuto linfatico associato all’apparato respiratorio o BALT;

- tessuto linfatico diffuso delle membrane mucose o MALT

vasi linfatici:

• - capillari linfatici

- vasi linfatici

- dotti linfatici principali;

È importante sapere che tutta la linfa prima di essere trasportata al sangue deve passare per i

linfonodi in modo da vedere se ci sono organismi esterni.

FUNZIONI

Il sistema immunitario si è evoluto per capire se una cellula fa parte dell’organismo e quindi self o

se non ne fa parte ed è quindi non self. Nel momento in cui il sistema immunitario trova un

organismo esterno si attiva per distruggerlo o bloccarlo.

Per riconoscere self da non self il sistema immunitario riconosce determinati marcatori o antigeni.

Possono essere un batterio o un virus o più nello specifico una proteine o una macromolecola che

questi organismi producono. Per riconoscere invece i diversi tipi cellulari del nostro organismo

gioca un ruolo fondamentale il complesso maggiore di istocompatibilità o MHC.

Le proteine MHC sono presenti in numerosissime varianti ed in caso di trapianti il tessuto in

questione deve avere MHC simile al tessuto di destinazione.

Questo processo di riconoscimento non è predeterminato dal nostro genoma ma per la

maggiorparte è un processo che il nostro organismo impara. Per esempio se si trapianta un pezzo

di tessuto fra due vitelli gemelli nella maggiorparte dei casi il tessuto non verrà rigettato, questo

avviene perché nel periodo fetale i due sistemi immunitari sono venuti in contatto e hanno imparato

a conoscersi senza attaccarsi.

RISPOSTA IMMUNITARIA

Nel nostro organismo può avvenire in due modi diversi:

risposta innata è la capacità di alcune delle cellule del nostro organismo di riconoscere il

• patogeno, questa capacità è codificata dal nostro genoma e queste cellule sono in grado di

attacare l’organismo estraneo a prescindere dal fatto che l’abbiano incontrato per la prima volta;

risposta adattativa, è il sistema basato su linfociti B e T. Questo sistema impara a riconoscere

• gli organismo self o non self venendo istruito.

Questi due sistemi possono agire sia in modo parallelo e indipendente ma anche in modo

coordinato perché parte delle risposte del sistema innato comportano l’attivazione di quello

adattativo. Esistono delle cellule che mediano sia l’immunità innata che quella adattativa e queste

cellule sono le Natural Killer T cell e le gamma-delta T cell.

Immunità innata

L’immunità innata è detrminata da diverse strutture e cellule che proteggono il nostro organismo

dagli organismi esterni, queste difese consistono in:

barriere chimico-fisiche che rappresentano il primo blocco agli invasori e sono gli epiteli, il

• muco, il pH fisiologico

sostanze secrete come le proteine del complemento, le difensine prodotte dalle cellule di

• Paneth nelle cripte intestinali, lisozima presente nella saliva;

cellule specializzate come granulociti, mastociti, macrofagi, cellule NK, cellule dendritiche;

Alcune di queste cellule sono in grado di riconoscere l’organismo esterno grazie a recettori PRR

(pattern recognition receptors) che sono presenti nel nostri organismo grazie al processo evolutivo.

Queste molecole recettoriali riconoscono gli antigeni sugli estranei e rispondono tramite:

infiammazione mediata da cellule e dal complemento che richiamano in loco tutte gli effettori

• della risposta immunitaria avvisando nella maggiorparte dei casi le cellule del sistema adattati

fagocitosi da parte di macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche;

Il sistema del complemento

Ha tre vie d attivazione, due di queste sono del sistema innato perché riconoscono molecole

tipicamente presente sulla membrana dei patogeni, una è il mannano l’altra sono le superfici dei

patogeni che hanno delle zone riconoscibili. Tutte queste vie portano a dei processi proteolitici a

cascata che confluiscono nella proteolisi del

componente III che una volta attivato si attivano tutte le

risposte a valle del complemento e sono:

formazione di un poro sulla membrana plasmatica di

• chi espone quella proteina, questo poro porta alla

morte cellulare del patogeno;

opsonizzazione in cui le proteine decorano la

• superficie del patogeno rendendola riconoscibile da

un macrofago che procederà alla fagocitosi;

alcuni pezzi di questa cascata sono molecole solubili

• e fungono da molecole chemotattiche che inducono

la migrazione di cellule come i neutrofili nel luogo

dell’infezione;

La via classica prevede che il complemento riconosca una cellula su cui è presente un anticorpo

prodotto da una plasmacellula e quindi che deriva dal sistema immunitario adattativo, questi due

sistemi quindi collaborano strettamente.

Il caso della lectina che è una proteina che induce una delle vie di

attivazione del sistema del complemento. È una proteina che è

presente sulla superficie delle cellule con attività fagocitica come i

macrofagi, se lega il mannosio terminale delle catena glicoproteiche

presenti sulla superficie batterica il macrofago capisce di essere a

contatto con una cellula estranea e fa fagocitosi. Esiste un altro tipo di

lectina che è solubile nei fluidi corporei e quando lega il mannosio

attiva la via del complemento. In entrambi i casi la lectina è codificata

dal nostro genoma e agisce senza

nessun tipo di adatamento.

Esistono dei recettori che invece

inducono la trascrizione, questi sono

presenti su tantissime delle cellule del

nostro organismo. Quando questo recettore si lega all’antigene

stimola la produzione nella cellule di sostanze che inducano

l’infiammazione (citochine infiammtorie) in modo da richiamare in

loco cellule del sistema immunitario per eliminare l’invasore.

Immunità

adattativa

Ci sono due tipi di risposte mediate da due tipi

cellulari:

la risposta umorale che viene mediata dai

linfociti B e dalla loro produzione di aticorpi

che vengono rilasciati nei liquidi corporei;

la risposta cellulare mediata dai linfociti T,

viene definita cellulare perché è lo stesso

linfocita T ad attaccare l’invasore;

Questa risposta è molto specifica ed è basata

sul riconoscimento di un antigene e

sull’istruzione di queste cellule.

RECETTORI DI MEMBRANA

I linfociti B e T riconoscono i patogeni attraverso dei recettori che presentano

sulla loro membrana, i recettori dei linfociti B si chiama BCR. Questo recettore

non è nient’altro che un anticorpo (immunoglobuline), ha il compito di risiedere

sulla membrana di un linfocita B naive, se negli organi linfoidi secondari si lega

ad un patogeno il linfocita B differenzia in plasmacellula e produce un’enorme

quantità di quello specifico anticorpo che viene liberato in circolo (risposta

umorale). Le plasmacellule si calcola che riescano a rilasciare 5000 anticorpi al

secondo per cellula.

Un anticorpo è un dimero di dimeri, ci sono due catene pesanti e due catene

leggere. La struttura ha una forma ad Y tenuta insieme da ponti disolfuro. La

regione terminale è definita variabile ( composta dalla parte variabile della

catena leggera e da quella variabile della catena pesante) ed è quella con funzione di

riconoscimento dell’antigene ed è diversa per ogni nuovo linfocita B. La parte invece che non varia

determina la classe a cui un’immunoglobulina appartiene:

Monomeriche Polimeriche Catena proteica stabilizzante

Le IgA sono esportate nel lume dell’intestino perché le cellule endoteliali dell’intestino sono in

grado di fare transcitosi e di captare queste IgA trasportandole nel lume assicurandone la difesa.

Funzioni

Principalmente agiscono secondo tre tecniche differenti:

la neutralizzazione in cui un anticorpo lega una tossina batterica e ne impedisce la funzione, ha

• come effetto quindi l’intrappolamento dell’antigene e la successiva fagocitosi da parte di un

macrofago o la degranulazione dei mastociti;

la opsonizzazione che consiste nella

• neutralizzazione che consiste nel decorare la

membrana esterna di un batterio che viene bloccato

e segnalato;

fissazione del complemento, un anticorpo

• riconosce una cellula e questo attiva la via del

complemento dipendente da anticorpi.

Variabilità degli anticorpi

Ogni linfocita B neoformato sintetizza una catena variabile sull’anticorpo diversa. Questo è

possibile perché i linfociti B durante la loro maturazione subiscono un processo di ricombinazione

somatica dei loro geni codificanti gli anticorpi. Questo comporta che nel momento in cui il linfocita

B è maturo e lascia il midollo osseo sia in grado di produrre un anticorpo soltanto.

Il gene che codifica per l’anticorpo è simile per tutti i linfociti B ma presenta delle zone variabili, il

processo di scelta di questi segmenti è definito diversificazione combinatoria VDJ nelle catene

leggere:

una zona V presenta 40 possibili segmenti e nella maturazione solo uno verrà scelto;

• il segmento di connessione J presenta variabili;

• una sola variabile per la regione costante della catena leggera;

nella catena pesante:

esiste una regione che può essere composta da 25 segmenti di diversità D;

• la parte costante in realtà sono 5 diverseparti che corrispondono alle classi delle

• immunoglobuline; Il processo consiste quindi:

durante lo sviluppo del linfocita B esso sceglie uno

di questi segmenti grazie a un sistema ricombinante

totalmente casuale;

la variabilità viene aumentata dal fatto che nel

nostro genoma ogni allele ha due geni (uno dalla

madre e uno dal padre) e il linfocita ne sceglie solo

uno sia per la catena pesante che per la catena

leggera;

quando gli enzimi tagliano e riassemblano il DNA la

giunzione è volutamente imprecisa in modo da

aumentare la variabilità, se questo comporta la

perdita di funzionalità del linfocita esso viene

scartato;

dopo che il linfocita B è stato esposto all’antigene

avviene l’ipermutazione somatica che consiste nel

differenziamento in plasmacellula ma prima crea

delle varianti genetiche in modo da aumentare

l’efficacia di quell’anticorpo, il sistema selezionerà la

variante migliore;

il fenomeno dello switch di classe che consiste nel cambiamento della catena pesante una

• volta riconosciuto il patogeno;

Quindi per i linfociti B si parla di teoria delle selezione clonale che ha la incredibile proprietà di

possedere la capacità di combattere un patogeno prima di venirne in contatto, quindi il nostro

corpo potenzialmente è in grado di rispondere a antigeni che non esistono.

La riposta delle cellule B una volta venute in contatto con l’antigene vanno incontro

all’ipermutazione somatica, allo switch di classe e differenziano in plasmacellule che produrranno

immunoglobuline soprattutto di tipo M. Queste plasmacellule permangono solo per qualche giorno

ma i linfociti B differenziano anche in cellule della memoria che permangono nei nostri tessuti

producendo una bassa quantità di anticorpi in modo da rispondere in modo più intenso e rapido nel

caso di una seconda infezione dello stesso antigene.

Nell’esposizione primaria vengono prodotti soprattutto

anticorpi di tipo M e comincia solo in piccola parte la

produzione degli G per modificazione della catena pesante.

Nella risposta secondaria invece la maggiorparte delle

immunoglobuline sono di tipo G (molto più efficienti) e anche

di tipo E (riconosciute da neutrofili e mastociti e ne provocano

la degranulazione).

LINFONODI

I linfonodi sono organi linfoidi secondari in cui i linfociti

esplicano la loro funzione. Ne esistono diverse

centinaia nel nostro corpo, sono distribuiti lungo le

stazioni intermedie dei vasi linfatici e presentano:

un vaso linfatico afferente;

• seni linfatici sottocapsulari che si trovano sotto la

• capsula connettivale;

parte corticale al cui interno si riconoscono delle

• strutture rotondeggianti chiamate follicoli che

contengono linfociti B, se questi ultimi riconoscono

un antigene questa struttura diventerà un centro

germinale;

parte paracorticale che contiene i linfociti T;

• una zona midollare;

• una vaso efferente da cui esce la linfa che tornerà al sistema sanguigno;

I linfociti possono arrivare ai linfonodi sia tramite vasi afferenti linfatici che tramite vene ad alto

endotelio (hanno un endotelio quasi cubico) che portano i linfociti dal torrente circolatorio, se

questi linfociti non riconoscono l’antigene questi risiedono nel linfonodo per un breve periodo

(passano nei seni midollari) e poi ritornano in circolo, se invece riconosco l’antigene rimangono nel

centro germinale e cominciano la risposta immunitaria differenziando in plasmacellula. Questo tipo

di risposta non avviene solo nei linfonodi ma anche nei tessuti linfoidi presenti nel nostro corpo

come quelli presenti nelle mucose.

Il processo che avviene nel momento in cui un linfocita B riconosce l’antigene segue diverse tappe:

il primo passaggio avviene nella zona mantellare dove sono contenuti i linfociti B naive che

• riconoscono l’antigene;

dopo stimolazione antigenica proliferano nella zona densa e dopo alcuni giorni di espansione

• vanno incontro al processo di ipermutazione somatica che porta alla formazione di cellule simili

con lo scopo di trovare l’anticorpo più efficace per quel determinato antigene;

delle cellule dendritiche (cellule accessorie) mediano la migrazione dei linfociti B nella zona

• chiara dove avviene il processo di scelta delle cellule che producono anticorpi ad alta affinità, le

altre cellule andranno incontro ad apoptosi;

le cellule che sono state scelte interagiscono con il linfociti T helper che le aiutano nel processo

• di cambio di classe degli anticorpi;

infine le cellule differenziano in plasmacellule e in cellule B della memoria;

TOLLERANZA

Il nostro organismo produce linfociti B con

un numero enorme di anticorpi, questo

numero è così grande che i linfociti B

prodotti presentano anticorpi che

attaccherebbero le sostanze prodotte dal

nostro organismo. Per questo prima di

essere immessi in circolo questi devono

essere testati ed eliminati nel caso

producano un anticorpo contro l’organismo

stesso. Questo fenomeno è detto

tolleranza centrale ed avviene nell’organo

linfoide primario in diversi modi:

una mutazione volontaria del gene che

• codifica per l’anticorpo, se questa

mutazione produce un anticorpo che non

riconosce più gli antigeni del nostro corpo allora il linfocita B può essere utlile;

se questo non funziona il linfocita viene attivamente ucciso dalle cellule che lo circondano e che

• assistono il processo di tolleranza.

Questo processo avviene anche nel momento in cui un linfocita B ha riconosciuto un antigene

perché nel momento in cui avviene il processo di ipermutazione somatica si potrebbero formare

delle cellule che riconoscono come antigene le cellule self, il processo che impedisce che queste

cellule differenzino in plasmacellule è detto tolleranza periferica e può avvenire:

uccidendo il linfocita B;

• spegnendo l’espressione genica del recettore inattivando in linfocita;

• oppure sopprimere il linfocita B grazie a un linfocita T helper che regola il suo differenziamento in

• plasmacellula;

Perché un linfocita B differenzi in plasmacellula è necessario che un linfocita T helper riconosca lo

stesso antigene. Se non avviene questa interazione il processo differenziativo si blocca.

LINFOCITI T

I linfociti T presentano sulla membrana un recettore per l’antigene differente

dai linfociti B, questo si chiama TCR ed è una struttura con un dominio

transmembrana (non viene secreto) e dei domini transmembrana simili a

quelli delle immunoglobuline che formano un sito di riconoscimento. Questo

tipo di struttura non possono riconoscere gli antigeni liberi per via della sua

bassa affinità per l’antigene libero, perché il riconoscimento avvenga con alta

affinità è necessario che gli antigeni siano presentati su dei complessi

chiamati complessi maggiori di istocompatibilità MHC o HLA, questo

processo è definito riconoscimento dell’antigene MHC-ristretto. Anche

questi nel loro processo differenziativo vanno incontro al processo di

ipermutazione somatica (nel timo) e quindi ogni linfocita T presenta un TCR

diverso dagli altri.

I complessi MHC sono presenti su tutti i tipi cellulari del nostro organismo, perché questo

complesso esponga l’antigene prima l’antigene viene fagocitato e un frammento può essere

esposto da questo complesso sulla membrana. Le nostre cellule tramite l’MHC mostrano

all’esterno ciò che contengono e con cosa sono venute a contatto. Se la proteina è una proteina

self la cellula non verrà riconosciuta come pericolosa e non verrà attaccata ma se invece quella

proteine è non-self il linfocita T attaccherà quella cellula distruggendola.

Anche nel caso una cellula non presenti l’MHC verrà eliminata. L’MHC può essere di due tipi:

MHC di tipo I è espresso da tutte le cellule del nostro corpo, questo è necessario perché nel

• caso venga infettata un citotossico la ucciderà;

MHC di tipo II viene espressa solo da alcune cellule che hanno come compito proprio quello di

• esporre l’antigene. Queste cellule sono le cellule dendritiche, i macrofagi e delle cellule presenti

nel timo che hanno il compito di educare i linfociti T. In questo caso l’antigene è presentato agli

helper in modo che medi il differenziamento in plasmacellula dei linfociti B.

Esistono diversi tipi di linfocita T:

linfocita T citotossico quindi riconosce l’antigene

• e distrugge la cellula infetta, riconoscono meglio

MHC di tipo I;

linfocita T helper che aiutano altre cellule del

• sistema immunitario dopo aver riconosciuto

l’antigene, riconoscono meglio MHC di tipo II;

Questa specificità per un determinato MHC di queste cellule dipende da dei

corecettori (CD4 per gli helper e CD8 per i citotossici) che ricoscono la

parte invariante dei vari tipi di MHC. Solo se sia il recettore per l’antigene e il

corecettore sono legati nel modo corretto avverrà l’azione del linfocita.

Il riconoscimento delle cellule APC (antigen presenting cell) da parte di un

linfocita T non coinvolge solo le molecole MHC e i corecettori ma anche una

serie di molecole e interazioni per cui l’attivazione della cellula T è

estremamente precisa e complessa. Senza questi segnali costimolatori la

cellula T non si attiverà anche se ha riconosciuto un antigene legato ad MHC.

Inoltre un altro processo che avviene nel momento in cui un linfocita T

riconosce una cellula è la formazione di una sinapsi

immunologica che consiste in un’adesione mediata da

proteine fra le due cellule in cui le cellule si scambiano

segnali reciproci per un tempo sufficientemente lungo per

permettere l’attivazione o meno del linfocita.

Meccanismo di attacco

Il meccanismo con cui un linfocita T citotossico attacca una

cellula infetta avviene principalemente in due modi che

coesistono ossia il linfocita li utilizza entrambi:

utilizza delle perforine che assemblano sulla membrana

della cellula da distruggere un poro proteico che permette

l’entrata di proteine prodotte dal linfocita T che attivano

l’apoptosi;

utilizzare delle citochine che inducono

• sempre l’apoptosi ma in un modo

diverso;

L’apoptosi è necessaria perché la

membrana non si rompe ed il contenuto

non viene disperso e quindi l’uccisione

avviene in modo pulito. T helper

Questi linfociti riconoscono l’antigene esposto su

una cellula dendritica o su un macrofago e

diventano cellule effettrici, sono di due classi:

la cellula primaria sostiene l’attività di tutte le

altre cellule del sistema immunitario;

la cellula secondaria invece ha il compito di

aiutare il linfocita B nel suo differenziamento. Il

processo comincia con il linfocita B che si attiva

dopo aver riconosciuto un antigene lo

internalizza e lo degrada, successivamente

espone dei peptidi sulla membrana, lo fa grazie

ad un MHC di classe II in modo che questo

possa essere riconosciuto da un T helper.

Quando avviene l’interazione fra i due linfociti si

forma una sinapsi immunologica e avviene lo

scambio di sostanze che induce l’attivazione e il

differenziamento del linfocita B in plasmacellula.

Cellule che presentano l’antigene APC

Sono cellule che possiedono l’MHC di tipo II e che presentano l’antigene in modo privilegiato

rispetto alle altre cellule e a scambiare i segnali necessari per attivare il linfocita T. Queste cellule

sono macrofagi, cellule dendritiche e linfociti B. Queste cellule una volta attivate migrano al

sistema linfatico ed espongono l’antigene ad un linfocita T helper inducendo la risposta

immunitaria di tipo adattativo.

Posizione nei linfonodi

I linfociti T sono presenti come i B nei linfonodi ma si posizionano in modo differente, si trovano

infatti preferenzialmente nella paracorticale e derivano dalle vene ad alto endotelio. Se

riconoscono l’antigene in base alla loto natura fanno cose diverse:

i T citotossici rientrano nel circolo sanguigno per compiere la loro funzione di attacco;

• i T helper invece rimangono nel linfonodo per espletare la loro funzione di aiuto verso i linfociti B

• per scatenare la risposta umorale;

Anche in questo caso sono presenti delle cellule T della memoria. Ne esistono due sottotipi:

quiescenti che ricircolano dal sangue agli organi linfoidi secondari;

• effettrici che una volta riconosciuto l’antigene che migrano verso i tessuti e rispondono in modo

• rapido;

Selezione delle cellule T nei timo

Il processo comincia con un precursore delle cellule T

che non esprime ancora un recettore che migrano nel

Timo, qui una volta arrivato esprime il gene per TCR e

comincia ad esprimerlo. Il timo è un luogo protetto ed è

necessario che questo processo avvenga qui. La prima

selezione consiste in:

Alcuni di questi linfociti per il processo del taglio

• volutamente impreciso del codice genetico non

produrranno per il recettore e andranno quindi incontro

ad apoptosi.

altri hanno un TCR che non riconosce MHC con dei

• peptidi self, anche questi vanno incontro a morte

cellulare. Questo potrebbe sembrare strano ma il

linfocita T deve riconoscere in modo impreciso l’MHC

self;

altri riconoscono in modo molto forte l’MHC self e

• questi vengono eliminati perché attaccherebbero il

nostro organismo;

solo i linfociti che riconoscono in modo debole l’MHC self vanno avanti nel processo

• differenziativo. Questo è necessario perché un MHC non-self altrimenti non verrebbe

riconosciuto come estraneo e non verrebbe riconosciuto. Questa è la base della tolleranza

immunologica acquisita.

Il timo si trova alla base del collo, è un organo

altamente specializzato volto all’ “educazione” dei

linfociti T. Al suo interno presenta dei lobuli in cui c’è

una zona corticale e una midollare che corrispondono

a diversi stadi di differenziamento dei linfociti. Il

processo consiste in:

L’arrivo dei linfociti T immaturi nella paracorticale, in

questa situazione non esprimono ancora il recettori ne

i corecettori CD4 e CD8.

successivamente avviene il primo processo di

selezionamento dopo aver espresso il TCR, solo le

cellule che sono andate incontro al riarrangiamento

funzionale del recettore;

successivamente cominciano ad esprimere sia CD4

che CD8, sono pronti a cominciare il processo di

selezione;

A questo punto avviene la selezione positiva da

parte delle cellule del timo che testano l’MHC dei

linfociti e vengono lasciati vivi solo quei linfociti che

presentano un recettore che si lega debolmente

all’MHC self;

A questo punto le cellule intraprendono la via dei

citotossici o degli helper in base al corecettore che

decidono di esprimere;

successivamente migrano nella midollare e lo

possono fare solo se hanno compiuto e superato tutti i

processi differenziativi precedenti;

a questo punto comincia la selezione negativa che consiste nell’eliminazione delle cellule che

• riconoscono il peptide self. Quindi il processo porta alla formazione di un linfocita con un

recettore in grado di riconoscere debolmente l’MHC self ma che non riconoscono assolutamente

i peptidi self.

In generale le cellule che inducono queste selezioni sono a carico di cellule del timo che prendono

il nome di cellule epitelioreticolari, sono di tanti tipi differenti. Alla fine di questo processo il

linfocita arriva presso la venula centrale e migra agli organi linfoidi secondari dove agirà.

LINFOCITI T REGOLATORI

Sono linfociti che hanno lo scopo di mantenere la tolleranza immunologica contro antigeni propri

dell’organismo sopprimendo l’attività dei T helper e citotossici.

CELLULE NATURAL KILLER

Le cellule natural killer sono dei linfociti che originano dal midollo osseo del tutto particolari, infatti

non esprimono ne un recettore BCR né uno TCR. Hanno una funzione citotossica e vengono

attivate tramite meccanismi basati su PPR oppure quando riconoscono una cellula che non

esprime per un MHC-I distruggendola.

TESSUTO MUSCOLARE

Il tessuto muscolare sono tre tessuti diversi che sono responsabili del movimento dei nostri tessuti,

questa capacità è carico delle cellule che compongono questo tessuto e ancora più precisamente

a carico del citoscheletro di queste cellule che presenta una struttura del tutto particolare. I tre

tessuti sono:

tessuto muscolare striato scheletrico;

• tessuto muscolare liscio;

• tessuto muscolare striato cardiaco;

Le cellule sono specializzate nella contrazione, sono cellule in grado di cambiare le loro dimensioni

e grazie alle giunzioni che le ancorano agli altri tessuti ne determinano il movimento. Le dimensioni

di queste cellule variano molto, le cellule cardiache e del muscolo liscio sono piccole (solitamente

mononucleate o binucleate. Nel caso del tessuto muscolare scheletrico invece le cellule sono di

grandi dimensioni e sono dei sincizi (unione di più cellule). Queste cellula hanno origine

mesodermica. Le cellule mioepiteliali invece hanno funzione simile alle cellule del tessuto

muscolare ma hanno origine simile agli epiteli e si trovano solitamente associate alle ghiandole

esocrine in particolare all’adenomero.

TESSUTO MUSCOLARE SCHELETRICO

Le fibre muscolari scheletriche è l’unità che compone il

muscolo e non è necessariamente una cellula ma può

essere un’unione di cellule che deriva dai precursori della

fibra stessa che si chiamano mioblasti che sono cellule

mononucleate non contrattili in grado di proliferare che ad un

certo punto della loro vita differenziano formando delle file e

unendosi in miotubi. Infine i miotubi differenziano

terminalmente in una fibra muscolare (miocita) con un

unico plasmalemma che contiene numerosi nuclei. Questa

fibra non è in grado di

proliferare, per questo

sono presenti delle cellule

satelliti che si trovano sulla superficie delle fibre e

rappresentano una riserva di cellule indifferenziate. Le cellule

satellite sono normalmente quiescenti finché non avviene un

trauma che porta alla rottura di alcune cellule che necessitano di

essere sostituite e quindi alla riattivazione di queste cellule che

amplificano, diventano mioblasti che differenziano fino

a formare la nuova fibra. Una delle caratteristiche

delle fibre neoformate è la presenza dei nuclei in

posizione centrale (solitamente sono alle estremità).

Il tessuto muscolare scheletrico è un tessuto

modulare perché è formato da numerose

sottostrutture che si organizzano in fasci disposti

verso l’asse principale del muscolo e queste strutture

sono: •fibrille:

sono gli

elementi

citoplasmatici che conferiscono le proprietà contrattili

alle cellule muscolari;

•fibre: sono le cellule muscolari scheletriche o meglio

i sincizi;

•fascicoli: l’unione di diverse fibre tenute insieme da

tessuto connettivo (a cui sono legate con delle

giunzioni specifiche del tessuto muscolare);

•fasci muscolari: che sono un insieme di fascicoli;

•muscoli;

I tessuti connettivi che tengono unite le strutture

precedenti sono catalogati in:

•endomisio che circonda le singole fibre muscolari;

•perimisio che circonda un fascicolo di fibre;

•epimisio che circonda il muscolo;

La matrice cellulare nel muscolo è relativamente poca

ma ha comunque uno scopo fondamentale sia per

quanto riguarda l’integrità strutturale che per quando

riguardo il suo

ruolo trofico.

MIOFIBRILLE

Ogni fibra muscolare contiene un gran numero di fibrille

disposte parallelamente fra loro nella direzione di

contrazione del muscolo. All’interno delle fibre si possono

notare delle bande scura A (anisotrope) e delle bande

chiare I (isotrope) il cui colore dipende non tanto dal

colorante (a meno che non si usi ematossilina ferrica) ma

dalla rifrangenza della luce. All’interno di una singola fibra

le fibrille sono allineate ossia sono in registro grazie a

una stria sottile chiamata linea Z.

Le miofibrille tramite i complessi di adesione cellula cellula

queste sono in registro anche fra cellule adiacenti.

L’unita funzionale contrattile di una fibrilla è detta

sarcomero ed è compreso fra due strie Z (tiene in

posizione i filamenti di actina sottili e quindi banda chiara).

Al suo centro è presenta la banda scura (al cui centro c’è

la linea M che tiene in posizione le molecole di miosina

che sono spesse e quindi formano la banda scura) mentre

alle sue estremità contiene metà banda chiara.

Guardando la struttura al microscopico ellettronico si

possono distinguere quindi diverse zone:

un disco Z a cui sono ancorati i

• filamenti di actina;

i filamenti di actina che formano la

• zona chiara e arrivano fino ad un certo

punto della zona scura perché si

sovrappongono in parte a quelli di

miosina;

una zona di sovrapposizione fra i

• filamenti di actina e le teste della

miosina;

una zona centrale formata solamente

• dai filamenti di miosina ancorati alla

linea M. Questa zona prende il nome di

zona H.

Nel momento della contrazione la banda scura rimane in posizione, quello che si muove sono i

filamenti di actina (rivestita da altre proteine).

Se si guarda una fibra tagliata trasversalmente in base a dove viene fatta la sezione si osservano

strutture differenti:

A livello della linea Z si osservano solamente filamenti di actina e una struttura reticolare che li

• tiene uniti;

a livello della banda I si vedono i filamenti sottili e filanenti di titina;

• nella zona di sovrapposizione si osservano sia i filamenti sottili che quelli spessi. Questi ultimi si

• dispongono con una struttura a triangolo mentre quelli sottili in una struttura esagonale attorno a

quelli spessi. Ogni filamento spesso quindi contatterà 6 filamenti sottili;

a livello della banda H ci sono solo i filamenti spessi;

• a livello della linea M invece si troverà oltre ai filamenti spessi anche una rete proteica che li

• connette e li ancora;

Filamento spesso

È composto da numerosi monomeri di miosina a formare questo lungo filamento che ha una

struttura allungata con delle teste che sporgono. Questa proteina ha la capacità di muovere le

teste e ciò che è legato ad esse di conseguenza. Esiste una distanza fissa fra le teste e anche una

lunghezza fissa di questi filamenti, questo comporta un’elevatissima efficienza della contrazione

muscolare che non avverrebbe senza queste misure così precise.

Sono formati da miosina di tipo II (classica del muscolo

scheletric) ed è strutturata:

2 catene pesanti;

• 2 catene leggere;

• regione N terminale con la testa;

• regione del collo in grado di piegarsi per permettere il

• movimento della testa;

la coda è una struttura bastoncellare coiled coil di due

• alfa eliche;

Il filamento spesso ha una parte centrale e due estremità con le teste quindi nel momento della

contrazione tira verso se le due strie Z.

Filamento sottile

È composto da actina (micorfilamento) ed è

decorato esternamente da proteine che ne

regolano la funzione che sono la tropomiosina

e il complesso della troponina. Queste

proteine regolano il legame fra le teste delle

miosina e dell’actina, perché il movimento

muscolare avvenga le teste di miosina devono

legare l’actina e ci deve essere energia

sufficiente a catalizzare il movimento di queste.

A riposo queste proteine mascherano i legami per la miosina:

la tropomiosina è un dimero di forma filamentosa che copre 7 monomeri di actina;

• la troponina è un complesso (composta da tre proteine: I,C e T) proteico globulare. La proteina C

• (regolatoria) lega gli ioni Ca, la subunità I o inibitoria che lega l’actina e la subunità T, la subunità

T si lega alla tropomiosina.

Se la subunità C lega gli ioni calcio modifica la struttura spostando trponina e tropomiosina

permettendo il legame delle teste di miosina e quindi la contrazione muscolare.

Sono necessarie altre proteine per garantire che il sarcomero possa svolgere correttamente la sua

funzione:

filamenti sottili: L’actina polimerizza e depolimerizza costantemente e quindi è necessario che

• venga stabilizzata, per questo esistono delle proteine incappuccianti come Cap Z all’estremità +

quindi a livello del disco Z mentre la tropomodulina incappuccia all’estremità - verso il centro

del sarcomero. Un’altra proteina stabilizzante è l’alfa-actinina che decora il filamento. Si pensa

che Cap Z tenga uniti tutti i filamenti di actina.

Una fibra muscolare è composta da migliaia di scarcomeri, ogni sarcomero si contrae di pochi

micron ma che sommati permettono la contrazione del muscolo. Inoltre il sarcomero ha un solo

verso di contrazione che è quello della direzione dei filamenti e quindi le cellule del tessuto

muscolare scheletrico saranno in grado di contrarsi solo in quella direzione.

Nel momento della contrazione i due filamenti non cambiano mai di lunghezza ma scorrono l’uno

rispetto all’altro. Nel momento in cui avviene la contrazione si può notare che la zona H scompare

perché i filamenti di actina scorrono fino alla linea M e la zona I diventa minima. Questo

scorrimento ha ovviamente un limite ed è la lunghezza dei filamenti sottili.

Proteine accessorie

Esistono delle proteine accessorie che hanno il

compito di organizzare e di mantenere in

posizione i diversi filamenti. Queste proteine sono

principalmente due e sono titina e nebulina. La

nebulina dà la lunghezza ai microfilamenti, si

ancora al disco Z e determina la lunghezza dei

filamenti di actina. La titina è una specie di molla

molecolare che si ancora ai filamenti spessi e alle strie Z e permette di tenere i filamenti spessi al

centro, possiede una regione in grado di piegarsi per cui durante la contrazione tiene la miosina al

centro.

Nella linea M esistono delle proteine di connessione fra i filamenti spessi, una di queste è la

proteina M, oppure la miomesina che lega la titina tenendo in posizione la miosina. La

creatinofosfochinasi è un’enzima che ha lo scopo di produrre velocemente ATP a partire da

creatina.

Struttura del miocita

Il miocita è rivestito da una membrana plasmatica che viene

definita sarcolemma, al suo interno granparte del

citoplasma è occupato dalle strutture contrattili ossia dalle

miofibrille, queste non sono libere ma non ancorate al

sarcolemma e alla matrice cellulare. Le strutture che

tengono ancorate il sarcolemma agli elementi contrattili

prendono il

nome di

costameri e

normalmente si trovano in corrispondenza dei dischi

Z. Tutti gli elementi citoscheletrici che hanno

funzione non contrattile ma di supporto e ancoraggio

della struttura contrattile viene definito citoscheletro

non fibrillare ed è composto da:

•filamenti di actina citoplasmatica;

•filamenti intermedi, in particolare la desmina di cui i

filamenti tendono ad avvolgere ogni miofibrilla e si

connettono ai microfilamenti tramite le plectina;

•costameri;

Costamero

Il costamero è una giunzione cellula-substrato specializzata, si trovano

integrine (alfa 7- beta1) ma soprattutto le glicoproteine associate alla

distrofina (DAG o DPG) sono un complesso alternativo all’integrina e agli

emidesmosomi per connettersi alle proteine della MEC e si trovano

esclusivamente nelle cellule muscolari. I costituenti

di questi complessi sono la laminina, distroglicano,

i complessi del sarcoglicano che formano il

recettore e internamente la distrofina che ha come

ruolo la connessione fra il sarcoglicano e il

filamento di actina formando la placca interna del

complesso giunzionale.

Questo complesso di adesione è fondamentale sia

per il funzionamento della fibra e al suo

benessere, tutte le distrofie muscolari conosciute sono provocate da

una mutazione di geni che codificano per una di queste proteine. Un

esempio è la distrofia di Duchenne che è dovuta alla mutazione

della distrofina.

Nelle cellule muscolari il citoplasma non contiene solamente gli elementi contrattili e ciò che li

regola e sostiene. Al suo interno si trovano i diversi nuclei (sincizio), numerosissimi mitcondri vista

l’enorme richiesta energetica del muscolo, un Golgi estremamente sviluppato, un reticolo

endoplasmatico molto sviluppato che prende il nome di reticolo sarcoplasmatico e delle

mioglobine che hanno il compito di fungere da riserva di

ossigeno vista l’elevata richiesta di un muscolo sotto

stress.

Reticolo sarcoplasmatico

Il reticolo endoplasmatico liscio della cellula muscolare

svolge un ruolo fondamentale nel miocita, esso è la sede

dell’immagazzinamento del calcio fondamentale per la

contrazione muscolare. Visto che il muscolo deve

contrarsi rapidamente il calcio deve essere depositato in

grandi quantità e mobilitato con una grande velocità. Il

reticolo sarcoplasmatico per cui prende

un’organizzazione particolare, ogni fascio di miofibrille è

circondato da cisterne che formano un reticolo che è in

registro con gli elementi contrattili:

il tubulo a T è un’invaginazione del sarcolemma, il lume

• di questo tubulo è in comunicazione con l’esterno della

cellula. I tubuli T si trovano in corrispondenza del

confine fra la banda A e la banda I. Per ogni sarcomero

troveremo quindi due tubuli a T.

ad entrambi i lati del tubulo a T si formano le cisterne

• terminali che sono le cisterne terminali del REL

insieme al tubulo a T formano la triade; Lo stimolo nervoso di contrazione

arriva da un neurone che eccita il

sarcolemma, perché tutti gli

elementi vengano stimolati allo

stesso momento l’eccitazione

viene trasmessa attraverso il

tubulo a T che non è nient’altro

che il sarcolemma invaginato. La

stimolazione induce la liberazione

degli ioni Ca che escono dalle

cisterne che sono appositamente

vicine al tubulo a T.

Contrazione

La contrazione del muscolo

scheletrica è una contrazione

volontaria ed è sotto stretto

controllo del SNC, per cui dai corpi

cellulari dei neuroni nel SNC partono gli assoni che innervano i fasci muscolari e ne inducono la

contrazione attraverso le giunzioni neuromuscolari.

La sinapsi fra terminale assonica e cellula muscolare si chiama placca motrice o giunzione

neuromuscolare ed è formata da:

un bottone sinaptico circondato da lamina basale delle cellule di Scwann fusa alla lamina basale

• delle cellule muscolari per cui il bottono sinaptico è immerso nella lamina basale e a questo

livello abbiamo la fessura sinaptica;

la sinapsi è basata su un neurotrasmettitore particolare che si chiama acetilcolina;

Il processo si divide in:

l’impulso nervoso si trasmette attraverso l’assone

• raggiungendo la sinapsi neuromuscolare;

Si aprono dei canali voltaggio dipendenti che fanno

• entrare gli ioni Ca dagli spazi extracellulari al citoplasma

del bottone sinaptico;

la concentrazione di ioni Ca stimola l’esocitosi

• controllata di acetilcolina;

il neurotrasmettitore lega i canali per il sodio ligando

• dipendenti;

l’apertura di questo canale provoca una

• depolarizzazione del sarcolemma;

questa depolarizzazione che inizialmente è localizzata

• in un solo punto si propaga lungo il sarcolemma grazie a canali del sodio voltaggio dipendenti

presenti sulla membrana plasmatica e anche nei tubuli a T;

nei tubuli a T esistono delle proteine chiamate DHPR che sono canali per il calcio voltaggio

• dipendenti, il cambiamento di conformazione

di questo canale induce l’apertura di un

altro canale per il calcio chiamato recettore

per la rianodina che è il canale

responsabile del rilascio del Ca dal reticolo

sarcoplasmatico al citoplasma. Questi due

recettori sono fisicamente accoppiati,

questo è importante perché nel momento in

cui arriva la stimolazione il DHPR cambia

stericamente e ha una trasmissione

meccanica dello stimolo; la parte

fondamentale è che il DHPR non ha quindi

la funzione principale di far entrare il calcio

ma quello di attivare il recettpre per la

rianodina da cui arriva la maggiorparte del

Ca;

Meccanismo di azione del Calcio

Lo ione calcio si lega alla subunità C della troponina (formata da tre

subunità: I, C, T), quando il calcio non è legato la tropomiosina maschera

i siti di legame dell’actina alle teste della miosina e quindi la contrazione

non può avvenire. Quando il calcio si lega alla subunità C induce un

cambiamento conformazionale della troponina C, questo sposta la

subunità I soprattutto lasciando liberi i siti di legame dell’actina.

Il ciclo di contrazione consiste:

•l’actina presenta la troponina che maschera i siti di legame e quindi la

miosina già legata all’ATP anche se è pronta non può legarsi;

•arriva lo ione calcio che legandosi alla subunità C della troponina induce

un cambiamento conformazionale che libera i siti sull’actina;

•le teste di miosina idrolizzano l’ATP muovendosi (5nm), ADP+P

i

rimangono legati;

•Le teste si legano al filamento di actina e viene liberato P e questo

i

provoca il colpo di forza che sposta il micorfilamento;

•Si libera anche l’ATP e la miosina si lega fortemente al filamento di

actina, è necessaria nuova ATP per liberare il filamento di actina dalle

teste della miosina per permettere un nuovo ciclo;

Lo stato di rigor mortis dipende dal fatto che il corpo manca di ATP e

quindi la miosina non può più staccarsi dai filamenti di actina.

Reset del sistema

Gran parte del reset del sistema è a carico di un ATPasi per il calcio

presente sulla membrana del reticolo sarcoplasmatico. Gran parte del

consumo di ATP del muscolo non è dovuto alle teste di miosina ma da

queste calcio ATPasi.

Unità motoria

L’unità motoria è l’unione del neurone motorio e delle fibre da lui

innverate. Ci sono unità motorie di diverse dimensioni, esistono casi in

cui un neurone comanda una sola fibra o altri in cui cui un neurone ne

controlla centinaia. Questo controllo va ad influire la precisione della

contrazione, se si controllano poche fibre alla volta il controllo sarà

maggiore (muscoli della mano) mentre controllando centinaia di fibre alla

volta il controllo sarà minore (muscoli della gamba).

La forza della contrazione dipende dal numero di legami fra l’actina e la miosina quindi la

concentrazione di calcio è fondamentale. La velocità della contrazione invece dipende dal tipo di

fibra e a parità di tipo di fibra dipende dalla velocità di liberazione del calcio.

Esistono quindi diversi tipi di fibre:

fibre di tipo I rosse, hanno un diametro più piccolo, contengono molti mitocondri e molta

• mioglobina, sono un pò più lente nella contrazione ma sono più resistenti all’affaticamento;

fibre di tipo II bianche, sono prevalentemente glicolitiche e sono responsabili delle contrazioni

• rapide;

fibre intermedie;

• TESSUTO MUSCOLARE CARDIACO

Il muscolo cardiaco è il secondo tipo di muscolo striato quindi

per alcuni aspetti è molto simile al tessuto muscolare scheletrico

anche se in modi dettagli è diverso. Questo tessuto si trova a

livello del cuore, forma gran parte della parete cardiaca, più

precisamente forma il miocardio e parte delle vene polmonari.

Questo organo funziona come una pompa che spinge il cuore in

tutto l’organismo e per farlo necessita di contrarsi.

Le cellule che compongono questo tessuto sono definiti

cardiomiociti e non sono dei sincizi e questa è la prima grande

differenza con il muscolo scheletrico.

Nonostante sia un muscolo striato la contrazione è involontaria

e spontanea (il cardiomiocita batte anche se in vitro) e quindi

possiamo regolare la frequenza e la coordinazione ma non la

contrazione stessa. Ha origine mesodermica e la presenza di cellule staminali nella vita adulta è

molto dibattuta e di certo si sa che non è possibile una rigenerazione di cardiomiociti.

All’interno delle camere cardiache è presente un endotelio che le riveste, è presente anche un

tessuto connettivo e questi due tessuti insieme formano l’endocardio. Gran parte della parete è

formata da cardiomiociti che formano il miocardio. Fra i cardiomiociti è presenta un connettivo di

tipo lasso e numerosi vasi fondamentali per l’irrorazione cardiaca visto che il cuore soffre

tantissimo l’ipossia.

All’esterno è presente un altro connettivo

e un mesotelio che crea l’epicardio e che

separa il cuore all’interno della camera

in cui sta e gli permette di funzionare

slegato dai tessuti che lo circondano.

Il cuore è irrorato da un circolo

sanguigno specializzato definito circolo

coronarico, l’occlusione delle coronarie

è una delle cause di ischemia cardiaca e

conseguente infarto.

Cardiomiociti

Contengono numerosi elementi contrattili che ne

permettono la contrazione ma sono mononucleate, il

nucleo è in posizione centrale e la cellula è tozza. Alle

estremità presentano dei corti prolungamenti con cui si

connettono agli altri cardiomiociti formando una rete fitta.

Anche queste cellule formano una lamina basale.

I microfilamenti non formano miofibrille vere e proprie ma

si organizzano in fasci più disorganizzati.

Queste cellule tipicamente non proliferano (per via

dell’organizzazione dei fasci che impedirebbe la mitosi)

ma rispondono con l’ipertrofia, questo però ha un limite

perché un cardiomiocita eccessivamente grande non riesce più a contrarsi. Questa contrazione

avviene grazie ai fasci che sono allineati e si contraggono in un unica direzione (il cardiomiocita è

polarizzato).

I cardiomiociti si connettono fra loro e questi collegamenti devono essere molto robusti per

resistere alla continua contrazione. Queste giunzioni si chiamano dischi intercalari, li troviamo

alle estremità dell’asse cellulare ed è possibile che un cardiomiocita ne formi fino a 4 grazie a delle

biforcazioni nella zona terminale. Al momento della contrazione avviene un avvicinamento dei

dischi intercalare. Nel resto della superficie sono presenti giunzioni cellula-cellula ma sono poche,

fra le cellule c’è un connettivo (apparentabile all’endomisio, esistono delle malattie dovute alla

fibrosi di questo connettivo) e un gran numero di capillari.

Dischi intercalari

Vengono chiamati anche strie scalariformi, si trovano diversi tipi di giunzioni in base alla zona del

disco:

nella zona trasversa si trovano principalmente fasce aderenti e desmosomi;

• nel dominio laterale si trovano principalmente giunzioni di tipo comunicante e sono

• fondamentali per il collegamento elettrico dei vari cardiomiociti formando una sinapsi elettrica;

La presenza di questi dischi ha la

funzione di ancorare gli elementi

citoscheletrici dei vari cardiomiociti,

la presenza di queste giunzioni e di

quelle GAP fanno si che possiamo

considerare il tessuto muscolare

cardiaco come un sincizio

funzionale.

Reticolo sarcoplasmatico

Deve essere presente perché anche in questo caso la contrazione avviene grazie alla liberazione

di ioni calcio, in questo tessuto è meno organizzato. Le cisterne terminali non sono continue come

nel caso del tessuto scheletrico e quindi si creano delle diadi e non delle triadi, quindi il tubulo a T

presenta solo una cisterna in uno dei suoi lati. I tubuli a T hanno un diametro maggiore e sono

allineati con la stria Z garantendo ad ogni sarcomero un solo tubulo (nel caso dello scheletrico si

trovava fra la fascia A e quella I e quindi ogni sarcomero presentava due tubuli).

Contrazione

Il meccanismo di base è identico a quello del muscolo

scheletrico ma a monte il meccanismo:

è diverso il modo in cui viene evocata la depolarizzazione

• della membrana;

è diversa il modo in cui la depolarizzazione stimola la

• liberazione del calcio;

Il cardiomiocita batte naturalmente, il battito di tutte queste

cellule però deve essere sincronizzato e questo è a carico di

cardiomiociti specializzati che si chiamano pacemaker che formano il sistema di conduzione del

cuore. Queste cellule iniziano una depolarizzazione ritmica della membrana che viene trasmessa

ai cardiomiociti vicini creando una contrazione sincronizzata.

Il rilascio del calcio è differente perché nonostante nella diade siano comunque presenti il DHPR

sulla membrana del tubulo a T e il recettore per la rianodina sulla membrana del reticolo

sarcoplasmatico questi non sono in contatto diretto e quindi il cambiamento conformazionale del

primo all’arrivo della depolarizzazione non induce un cambiamento del secondo in modo rapido. Il

processo consiste nell’entrata del Ca nel citosol dal tubulo a T attraverso il DHPR, questo Ca attiva

il recettore della rianodina che si apre e permette la fuoriuscita di grandi quantità di Ca che erano

stipate nel reticolo sarcoplasmatico.

Questo fenomeno provoca un piccolo

ritardo nella contrazione del muscolo

cardiaco. Questo processo si chiama CICR

(calcium induced calcium released).

Sistema di condizione del cuore

Non è un sistema nervosa ma è composto

da cardiomiociti specializzati. È formato da

diverse strutture:

il nodo seno-atriale che si trova all’apice

• del cuore, qui si trovano i pacemaker che

dettano la frequenza del battito cardiaco;

il nodo atrio-ventricolare che contiene

• altri cardiomiociti specializzati che hanno

ricevuto la depolarizzazione dai miociti

pacemaker. Qui avviene un ritardo

volontario della contrazione che ha la

funzione di lasciar contrarre gli atri prima di contrarre i ventricoli.

il segnale passa al fascio atrio-ventricolare o fascio di His che conduce il segnale verso

• l’apice del ventricolo;

tramite le fibre di Purkinje questo segnale viene distruibuito uniformemente ad entrambi i

• ventricoli.

Esiste un’innervazione del cuore da parte del SNA che ha la funzione di regolare il ritmo cardiaco.

Questo sistema funziona bene se atri e ventricoli sono separati e questo è carico di connettivi.

Ci sono diverse cellule che formano questo sistema:

cellule chiare o cellule P;

• celllule di transizione;

• cellule o fibre del Purkinje;

Funzione endocrina

Alcuni cardiomiociti hanno anche una funzione endocrina, più precisamente regolano la volemia

sanguigna. Tipicamente sono i cardiomiociti dell’atrio, nel caso di ipervolemia e quindi di maggiore

pressione queste cellule rilasciano il peptide natriuretico atriale che causa vasodilatazione e

abbassamento della pressione.

TESSUTO MUSCOLARE LISCIO

Il tessuto muscolare liscio e le stesse cellule che lo

compongono non presentano straiature, è presente

comunque un sistema citoscheletrico contrattile ma

questo si contrae in tutte le direzioni. Visto che le

cellule muscolari liscie sono di forma fusiforme e

allungata ci sarà un asse preferenziale di contrazione,

questa particolarità è necessaria per la funzione che

compie il muscolo liscio nel nostro organismo.

Questo tessuto è responsabile del movimento

involontario di strutture (organi dell’apparato digerente, vie respiratorie, ghiandole, vie genitali e

urinarie) che necessitano di una

contrazione lenta e prolungata.

Se sezioniamo trasversalmente si

osservano delle sezioni molto grandi e

con lumi molto diversi (per via della

forma fusiforme) con il nucleo in

posizione circa centrale, può capitare

che ci siano due nuclei nella stessa

cellula (sincizio reale). Se si seziona

longitudinalmente si osservano invece

dei fasci lineari.

Esistono diversi tipi di muscolatura liscia:

muscolo liscio unitario, le cellule in questo tessuto sono strettamente

• adese grazie a giunzioni GAP per cui quando si ha una sinapsi lo stimolo di

contrazione si propaga rapidamente e quindi l’intera struttura si contrae,

questo tipo di muscolatura è tipica del muscolo dello stomaco;

muscolo liscio multiunitario, le cellule in queste tessuto sono separate e

• singolarmente innervate, questo è il caso del muscolo erettore del pelo o

dell’iride dell’occhio.

Una differenza fra tessuto muscolare liscio e scheletrico sta nel modo in cui le

fibre muscolari sono innervate. Nel muscolo liscio non si ha un unico bottone

sinaptico terminale ma si ha un assone che può innervare tantissime cellule

lungo il suo passaggio.

Le cellule muscolari lisce mantengono la capacità di proliferare ed è quindi in

grado di cambiare forma in base alle necessità fisiologiche. In caso di sforzo si

può avere quindi la classica ipertrofia dovuta all’aumento delle dimensioni

cellulari ma anche iperplasia quando l’aumento di dimensioni è dovuto

all’aumento di cellule.

Segnali

La contrazione è controllata da vari tipi di impulsi:

meccanici che stimolano direttamente la cellula

• muscolare liscia;

elettrici che derivano dal sistema nervoso attraverso

• delle sinapsi e la struttura particolare di questa

sinapsi prende il nome di bouton en passant, è

controllato sia dal sistema simpatico che da quello

parasimpatico spesso con effetti opposti;

chimici in riposta ad ormoni come l’ossitocina o la vasopressina e sostanze vasoattive (ossido

• nitrico, endoteline).

Lo stesso segnale può agire da rilassante in alcuni distretti e eccitante in altri.

Cellule del muscolo liscio

Sono cellule allungate con un asse preferenziale, si

dispongono in fasci, lamine e tonache. Non esiste un asse

preferenziale di contrazione perché gli elementi

citoscheletrici contrattili non sono disposti in una direzione

unica. Nel momento in cui avviene la contrazione la cellula

diminuisce le sue dimensioni in tutte le direzioni. Questo è

possibile perché le fibre contrattili formando una rete

all’interno della cellula e queste fibre nei loro punti di unione

presentano dei nodi che sono detti corpi densi e

corrispondono al punto di ancoraggio dei filamenti contrattili.

I corpi densi hanno un funzioni simile a quelle

delle strie Z, a loro si ancora anche il resto del

citoscheletro non contrattile. In particolare si

connette la desmina (fil. intermedi). Si

possono trovare sia liberi nel citoplasma sia

alla membrana plasmatica grazie a specifiche

proteine. Questo comporta che anche la

membrana venga spostata nel momento della

contrazione.

L’unita contrattile è formata da due filamenti

sottili di actina che sono agganciati a due corpi

densi che vengono

contattati dalla miosina.

Questa miosina è differente dalla miosina

presente negli altri due tipi cellulari. È

formata da due catene pesanti e quattro

leggere, presenta anch’essa una polarità

ma non ha la zona centrale senza teste

(non c’è stria M) ma esse sporgono da

entrambi i lati e tirano in direzioni opposte.

Queste miosine contattato solo due filamenti sottili e nella

contrazione avvicinano due corpi densi e l’avvicinamento continua

finché esiste filamento sottile su cui scorrere.

Non tutti i filamenti di actina devono essere connessi ai corpi

densi perché avvenga la contrazione perché tramite ponti di

miosina legati ad altri di actina ancorata ai corpi densi si forma

una rete di filamenti contrattile. Questo sistema ha una capacità di

contrazione che non ha limiti fisici. La contrazione sarà

ovviamente meno forte e più lenta.

Contrazione

Il segnale necessario alla contrazione è anche in questo caso lo ione calcio quindi anche qui è

presente un reticolo endoplasmatico liscio molto sviluppato. Questo calcio può essere rilasciato in

seguito a molteplici vie di trasduzione del segnale:

segnale derivante da un ormone;

• variazione della concentrazione di Ca dovuta

• all’apertura di specifice pompe che lo fanno

entrare dallo spazio extracellulare;

tramite una cascata di reazioni intracellulari

• mediata da una chinasi (MLCK)

un classico impulso nervoso;

Nel muscolo liscio a differenza del muscolo striato la

miosina deve essere attivata. Il calcio viene legato da

una proteina specifica chiamata calmodulina che si

attiva e a sua volta attiva una chinasi chiamata MLCK

(miosine light chain kinase) che fosforila la catena

leggera della miosina attivandola. A questo punto è

pronta a fare il suo lavoro perché non è presente la

troponina e quindi la tropomiosina non ha scopo

inibitorio, ne deriva che i siti dell’actina sono liberi per

l’attacco della miosina attivata.

Esiste una proteina chiamata caldesmon che è

un’altra proteina sensibile al Ca che ha funzionamento

simile alla troponina ma non si può parlare di

mascheramento dei siti dell’actina nel caso del

muscolo liscio.

Per spegnere questo processo è necessario che cessi

lo stimolo quindi nel caso di un impulso nervoso lo

spegnimento è veloce mentre nel caso di un ormone è

necessario che questo venga eliminato e quindi il

processo diventa più lungo.

I entrambi i casi comunque la concentrazione del Ca

scende perché è presenta un ATPasi che riporta il Ca

all’interno del reticolo sarcoplasmatico ma la

contrazione può ancora avvenire perché la miosina

resta fosforilata. Per speganere il segnale è necessario far lavorare la fosfatasi della miosina

MLCP (miosine light chain phosfatase) che rimuove il fosfato dalla catena leggere facendo

tornare la miosina nel suo stato inattivo.

Sia la fosfatasi che la chinasi agiscono sempre solo che la chinasi è molto più lenta quindi quando

la chinasi è attivata al netto prevale l’attività chinasica e quindi avviene la contrazione. Nel

momento in cui viene meno il calcio l’attività chinasica cessa e quindi prevale quella fosfatasica.

L’MLCP rallenta il distacco dei ponti e quindi la velocità di contrazione mentre questa avviene

mantenendo la forza isometrica quindi sono possibili sia contrazioni veloci che contrazioni lente

che vengono mantenute per un lunghi periodi.

DIFFERENZE FRA TESSUTO STRIATO E LISCIO

VASI SANGUIGNI

I vasi possono di essere di diverse dimensioni, si passa dai capillari di piccolissimo diametro con

funzione di scambio di sostanze a vasi di così grosso calibro che necessitano di altri vasi che li

irrorano (vaso vasosrum). Si descrivono diversi sistemi:

sistema arterioso che per quanto riguarda il circolo sistemico porta il sangue ossigenato,

• esistono due tipi di arterie:

- arterie elastiche;

- arterie muscolari;

sistema venoso che è il sistema di ritorno del sangue non ossigenato al cuore;

• sistema vascolare linfatico;

Nei vasi, sia vene che arterie, solitamente si descrivono 3 strati:

tonaca intima che è l’equivalente di una mucosa in un epitelio

• di rivestimento. In alcuni casi si possono notare un piccolo

numero di cellule muscolari. È formata:

- dall’endotelio che separa il sangue dal resto della parete;

- dalla lamina basale perché l’endotelio è un epitelio;

- da un connettivo lasso che nei vasi di piccolo calibro è

sottilissimo;

tonaca media che tipicamente, se sono presenti, contiene

• cellule muscolari lisce. In questo strato è possibile trovare

materiale elastico in gran quantità e in caso fibre collagene

formate delle cellule muscolari stesse.

tonaca avventizia delimita l’esterno del vaso ed è formata da

• un connettivo elastico.

Per riconoscere i diversi tipi di vasi quello che cambia è la

dimensione relativa di questi strati e la loro organizzazione. In

particolare la distribuzione del materiale elastico presente in questi

strati. Sono presenti:

capillari di piccolo calibro che possono essere sia venosi che

• arteriosi. Non è semplice riconoscere da che punto un capillare faccia questa transizione ma

solitamente si considera venoso quando è fenestrato.

venule che sono poco più grandi dei capillari;

• vene di calibro maggiore che presentano una tonaca media ben riconoscibile e delle valvole per

• evitare il reflusso del sangue;

arteriole che sono poco più grandi dei capillari ma in cui sono già riconoscibili da uno a quattro

• strati di cellule muscolari liscie;

arterie muscolari in cui è riconoscibile una tonaca media di 10-20 strati di cellule muscolari;

• arterie elastiche che ricevono sangue direttamente dal cuore.

Arterie elastiche o di conduzione

Queste arterie ricevono il sange ad alta pressione direttamente dal cuore e ciò comporta che

abbiano una struttura adatta a resistere. Contengono molto materiale elastico che funziona come

una molla, le pareti si dilatano quando arriva al sangue e nel tornare alla posizione originale

quando si chiudono le valvole spingono il sangue avanti nell’albero arterioso. Il vaso è organizzato:

è presente un endotelio;

• una piccola tonaca intima dove troviamo già alcune cellule

• muscolari liscie;

una tonaca media riconoscibile per la presenza di numerose

• lamelle elastiche che circondano interamente il vaso e sono

concentriche, non sono continue ma hanno delle fenestrature.

Fra le lamelle sono presenti cellule muscolari liscie e MEC.

una tonaca avventizia di cui non si riconosce il confine

• preciso ma è possibile vedere un connettivo con fibre

muscolari poste in strutture disordinate.

Nell’assemblaggio della fibra elastica è necessaria la fibrillina, se avviene una mutazione come nel

caso della sindrome di Marfan si hanno grossi problemi a livello dell’aorta che è un arteria elastica.

L’elastina non regge la pressione e si rompe, il vaso quindi risponde producendo collagene che

manda in fibrosi il vaso che con l’andare del tempo forma l’aneurisma dell’aorta.

Arterie muscolari

Sono le arterie più lontane del cuore, vengono anche chiamate di resistenza perché nell’insieme

se regolo la dimensione di questi vasi oppongo resistenza al passaggio del sangue e quindi regolo

la pressione (gran parte della regolazione avviene regolando la muscolatura di queste arterie).

Queste arterie sono formate da:

una tonaca intima con un endotelio e con

• un sottilissimo strato di connettivo lasso;

un confine chiaro e netto con la tonaca

• media ed è composto dalla lamina

elastica interna che è una lamina

continua ed è uno dei caratteri che

permette di riconoscere le arterie;

la tonaca media composta da cellule

• muscolari lisce, se è presente materiale

elastico è molto poco e organizzato in

fibrille e non in lamine;

è presente una membrana elastica

• esterna che fa da confine con la

avventizia. Questa lamina è presente

solo nelle arterie più grandi;

la tonaca avventizia composta da

• connettivo elastico in cui non si vedono

lame.

Le lamine elastiche sono trasparenti ma hanno la caratteristica di far variare il piano della luce e

questo è uno dei caratteri per riconoscere i vasi.

Vena

Le vene hanno una struttura differente:

è presente una tonaca intima che contiene l’endotelio e un connettivo associato ad esso, ci può

• essere del materiale elastico che non forma però una struttura continua;

una tonaca media in cui possono esserci delle cellule muscolari liscie che però non formano una

• tonaca compatta ma sono frammiste al connettivo e più disordinate;

una tonaca avventizia;

Nelle vene il materiale elastico è concentrato verso il centro e non nella periferia. Nelle arterie

invece è più presente nell’avventizia.

Un’altro aspetto che permette di riconoscere queste due

strutture sono le dimensioni del lume rispetto a quelle della

parete. Tipicamente nelle arterie lo spessore della parete è

simile a quello del lume mentre nelle vene la parete è

decisamente più sottile del lume. Nelle vene inoltre la tonaca

intima è più spessa che nelle arterie.

Le arterie di resistenza vengono chiamate così fino a 4 strati di

muscolatura liscia dopodichè vengono chiamate arteriole. Le

arteriole presentano una struttura chiamata metarteriola prima

del letto capillare che presenta delle cellule muscolari in grado

di formare uno sfintere per bloccare il flusso sanguigno.

TESSUTO NERVOSO

È un tessuto altamente specializzato composto principalmente da cellule

chiamate neuroni che sono collegate fra loro da sinapsi e la funzione di questo

tessuto è quella di trasmettere e immagazzinare informazioni attraverso impulsi

elettrici. Ha quindi la capacità di consentire la comunicazione in modo rapido in

tutti i distretti del nostro corpo. La MEC in questo tessuto è assolutamente

minoritaria mentre la parte cellulare è di estrema importanza e questo sono:

neuroni che hanno il compito di trasmettere l’impulso;

• cellule della neuroglia che hanno funzione di sostegno dei neuroni e senza di

• queste i neuroni non funzionano bene;

Sono numerosissimi i vasi sanguigni, sia nel SNC che nel SNP perché le cellule

nervose hanno un’altissima richiesta di ossigeno e energetica.

Questo tessuto ha una scarsissima attività proliferativa e di rinnovamento,

esistono delle cellule nel SNC che possono dare origine a nuovi neuroni ma

questo sembra essere limitato negli adulti al bulbo olfattivo. Questo perché il

sistema cresce con il nostro corpo e c’è un processi selettivo dei neuroni e delle

connessioni, nel momento in cui un neurone ex-novo dovesse ricreare tutte le connessioni non

sarebbe in grado di farlo.

I neuroni si connettono in circuiti neuronali:

i microcircuiti svolgono funzioni specifiche ad

• esempio l’arco riflesso;

i macrocircuiti sono circuiti composti da più

• microcircuiti;

Sistema nervoso

Dal punto di vista anatomico si divide in due

componenti:

sistema nervoso centrale SNC formato

• dall’encefalo e dal midollo spinale. I corpi

cellulari dei neuroni derivano dal

neuroectoderma;

sistema nervoso periferico SNP che è

• formato dai nervi cranici che originano

dall’encefalo, dai nervi spinali che originano dal

midollo spinale e dai gangli. I neuroni di questo

sistema dalle creste neurali;

Dal punto di vista funzionale si divide in:

afferente ossia la componente che porta le

• informazioni verso il SNC, sono presenti i

neuroni sensitivi che fanno parte del sistema nervoso periferico perché i loro corpi cellulari si

trovano nei gangli sensitivi.

efferente che è una componente che porta l’informazione dal SNC alla periferia e ha il compito

• di indurre per esempio la contrazione di un muscolo. È diviso a sua volta in due sistemi:

- volontario o somatico che controlla la muscolatura scheletrica volontaria;

- autonomo regola per la maggiorparte la muscolatura liscia, ed è diviso a sua volta in pars

simpatica e pars parasimpatica;

Sviluppo del sistema nervoso

Il tubo neurale che deriva a sua volta dall’ectoderma embrionale è la sede della formazione dei

neuroni del SNC, delle cellule della glia (cellule ependimali), gli astrociti e gli oligodendrociti. La

micorglia ha una funzione di sostegno e non ha origine comune con gli altri elementi del sistema

nervoso, essa infatti deriva dal sistema dei monociti durante lo sviluppo (non nella vita adulta).

Le creste neurali derivano dal neuroectoderma ma sono cellule

che migrano nell’embriogenesi in diversi tessuti in modo

altamente specifico e fomano dei gangli, la medulla del

surrene. Da queste creste originano i neuroni del SNP, le

cellule satelllite che sono cellule di sostegno e le cellule di

Schwann che hanno funzione di isolamento.

Encefalo

L’encefalo è una struttura che

durante l’embriogenesi e nella

crescita muta costantemente e

forma una struttura organizzata e molto complessa. Inizialmente

nella suo formazione si possono riconoscere due zone: Il

prosencefalo nella zona anteriore, romboencefalo nella zona

posteriore e mesencefalo che li connette. Il prosencefalo si

specializza in telencefalo che crea gran parte del cervello e in

diencefalo che forma a sua volta talamo e ipotalamo. Il

romboencefalo si sviluppa in due strutture, il metencefalo da cui

origina il ponte e il cervelletto e il mielencefalo che è più posteriore

e forma il midollo allungato.

I nervi cranici sono che originano dal tronco encefalico e attraverso i

fori della scatola cranica si portano a muscoli e organi di senso. Ne

esistono 12 paia.

Midollo spinale

Il midollo spinale ha delle vie preferenziali di uscita e entrata che portano al sistema nervoso

periferico e sono i nervi spinali che sono 31 paia.

SNA

Regola e controlla le funzione dei visceri, più in particolare:

ghiandole;

• muscolatura liscia e cardiaca;

• sistema respiratorio;

• sistema urogenitale;

• sistema digerente;

• sistema cardiocircolatorio;

È costituito sia da neuroni afferenti che sono quelli sensitivi e hanno il corpo cellulare nei gangli

periferici, che da neuroni efferenti.

Si divide in:

simpatico;

• parasimpatico;

Alcuni considerano l’innervazione dell’apparato

gastro-intestinale come un sistema nervoso a sé

e specializzato perché il numero di neuroni che

lo compone è paragonabile a quello

dell’encefalo e viene definito sistema nervoso

enterico. Un esempio a livello dell’intestino

sono il plesso sottomucoso di Meissner che è

composto da neuroni che si trovano fra la

sottomucosa e la prima tonaca muscolare ed ha

funzione sensitiva attraverso strutture

sensoriale, di controllo dei vasi e delle

ghiandole. Il plesso mioenterico di Auerbach

che si trova fra le due tonache muscolari e

controlla i movimenti di peristalsi.

Simpatico e parasimpatico

il sistema simpatico è chiamato anche toraco-lombare ede è

specializzato nelle reazioni di attacco o difesa, deputato a

controllare la muscolatura eccitandola.

Il sistema parasimpatico invece viene chiamato cranio-sacrale e

ha una funzione di rilassamento dei muscoli.

Questi due sistemi coesistono in zone diverse del corpo e hanno

funzione antagonista.

I gangli simpatici stanno vicini al midollo spinale mentre quelli

parasimpatici si trovano lontani dal midollo e vicini all’organo che

innervano.

I neuroni della medulla del surrene sono neuroni gangliari che non

hanno fibra postgangliare perché sono bagnati negli ormoni della

corticale che inibiscono lo sviluppo dell’assone e invece di innervare

una struttura rilasciano il loro

neurotrasmettitore nel sangue.

Neuroni

I neuroni sono cellule differenziate

terminalmente differenziate, sono quindi

postmitotiche e non sono in gradi di

proliferare. Nel corso dello sviluppo ci sono i

neuroblasti che sono cellule che possono

proliferare e che nella loro differenziazione

terminale diventeranno neuroni.

Esiste il corpo cellulare o soma che

tipicamente ha uno o più prolungamenti che

si diramano verso la periferia. Questi prolungamenti possono essere dendriti che sono strutture

altamente ramificate e relativamente brevi, hanno funzione di ricevere informazioni da altri neuroni;

oppure possono essere assoni che sono strutture altamente specializzate con funzione di

trasmettere l’impulso nervoso grazie al potenziale d’azione fino alla sua terminazione dove sono

presenti uno o più bottoni sinaptici (struttura specializzate nel trasformate il segnale elettrico in

chimico).

Il tratto dove emerge l’assone prende il nome di cono assonico, è un luogo di fondamentale

importanza perché venga evocato il potenziale d’azione che origina qui.

Possono essere classificati morfoligamente in:

neuroni anassonici in cui non è distinguibile un prolungamento diverso dagli altri;

• neuroni bipolari in cui sono presenti da un lato un dendrite con relative ramificazioni e dall’altro

• un assone con un bottone sinaptico terminale;

neurone pseudounipolare che è molto simile al precedente ma la grande differenza sta nella

• posizione del cono assonico che in

questo caso origina da un dendrite;

neurone multipolare in cui sono

• presenti numerosi dendriti e

un’assone con un bottone terminale;

L’assone è una struttura che può

essere molto lunga perché deve

connettere il soma che si trova nel

SNC e il muscolo che può trovarsi

molto lontano. Durante lo sviluppo

l’assone cresce all’interno dei tessuti

ed è guidato da specifici segnali

cellulari che gli permettono di

raggiungere la fibra corretta da

innervare.

Funzionalmente i neuroni possono essere divisi in:

efferenti o effettori che sono quelli che portano l’informazione a

• un bersaglio;

sensitivi che portano l’informazione dell’esterno verso il SNC;

• interneuroni sono neuroni che ricevono informazioni da un

• neurone e la trasmettono ad un altro neurone;

Classificazione in base alla lunghezza degli assoni:

neuroni del I tipo di Golgi hanno un lungo assone che origina dalla sostanza grigia (corpi

• cellulari), attraverso la sostanza bianca (pochi corpi cellulari e molte fibre assoniche)e costituisce

un nervo. Un esempio sono le cellule del Purkinje che si trovano nel cervelletto,

neuroni del II tipo del Golgi sono neuroni con un assone molto corto che termina nella

• sostanza grigia stessa e quindi sono neuroni che lavorano localmente. Un esempio sono i

granuli della corteccia cerebellare.

Il corpo cellulare può prendere forme molto diverse e questo influenza il nome stesso del nuerone

(stellato, piriforme, sferico, ovoidale, fusiforme, piramidale).

Il SNP è formato da gangli (composto da corpi cellulari ed equivale alla sostanza grigia del SNC) e

da nervi che sono strutture che racchiudono gli assoni insieme alle cellule di sostegno ed

equivalgono alla sostanza bianca nel SNC.

Nel SNC non si riconoscono galngli e nervi ma ci sono zone in cui c’è una maggiore

concentrazione di nuclei (sostanza grigia) e zone in cui prevalgono gli assoni (sostanza bianca). La

sostanza grigia può essere organizzata in:

centri;

• nuclei che sono centri con un confine anatomico

• preciso;

cortecce;

La sostanza bianca si organizza in:

tratti che sono un’insieme di assoni che

• decorrono parallelamente e hanno stessa origine

e stessa destinazione;

colonne che sono strutture derivanti dall’unione di

• diversi tratti, sono anatomicamente distinguibili e

si trovano preferenzialmente nel midollo spinale;

Corteccia cerebrale

È uno dei distretti più complessi, è organizzata in strati composti da diversi tipi cellulari e ad ogni

strato corrisponde un tipo di neurone.

SPECIALIZZAZIONI CELLULARI DEL NEURONE

I neuroni sono cellule quiescenti ma che dal punto di vista metabolico sono molto attive e questo si

riflette sull’organizzazione interna del citoplasma e delle specializzazioni.

Soma

Il soma o corpo cellulare contiene il nucleo che

solitamente si trova in posizione centrale, è

voluminoso ed ha un nucleolo molto ben sviluppato

per la grande attività di sintesi proteica del neurone

(elementi citoscheletrici, neurotrasmettitori, proteine

di membrana). Nel citoplasma perinucleare (o

pericarion) è presente un RE molto sviluppato per via

della grande sintesi proteica necessaria alla funzione,

nel neurone questo organello prende il nome di

corpo di Nissl, non è presente nel cono assonico, si

spingono invece fin dentro al dendrite. Anche il Golgi

è ben sviluppato, presentano i lisosomi e presentano

dei granuli di lipofucsina (la lipofucsina è un residuo

dell’ossidazione che avviene nei lisosomi) che

derivano dall’accumulo di lipofucsina che forma dei

precipitati nei lisosomi e sono dovuti all’età. I

mitocondri sono in numero elevatissimo.

Citoscheletro

Il citoscheletro ha una funzione fondamentale per via delle

grandi dimensioni dei neuroni che quindi necessitano di un

grande sostegno. Anche nei neuroni sono presenti gli

elementi citoscheletrici che sono presenti nelle altre cellule

(micortubuli, micorfilamenti e filamenti intermedi) ma

prendono dei nomi diversi:

i filamenti intermedi di classe IV prendono il nome di

neurofilamenti ed hanno il compito di fornire resistenza

meccanica;

i micortubuli prendono il nome di neurotubuli e fungono da

rotaie che mediano il trasporto assonico;

i micorfilamenti prendono il nome di neurofibrille;

Dendriti

Sono prolungamenti citoplasmatici, hanno una lunghezza massima

tipica di 700 micron. Possono essere estremamente ramificati sia

dal punto di vista macroscopico che da quello microscopico perché

su ogni ramificazione sono presenti delle spine che sono domini

preferenziali di contatto con terminali assonici di altri neuroni.

Queste spine possono permanere per lungo tempo oppure essere

rimodellate (si pensa che il mantenimento di alcune spine sia

fondamentale nei processi di memoria).

Assone

Il suo diametro può essere molto variabile (da 1 micron a 1 mm), la

lunghezza può arrivare fino a un metro per raggiungere le periferie del

nostro organismo. Nasce dal cono di emergenza e tipicamente ha un

decorso lineare e presenta poche ramificazioni che se presenti si

trovano nella zone terminale. La funzione è quella di trasmettere un

impulso in una direzione precisa, dal corpo cellulare verso il terminale

sinaptico. Un altra funzione è quella di sintetizzare e trasportare dal

corpo cellulare al terminale, questo processo si definisce trasporto

assonico e ce ne sono due modalità:

flusso anterogrado di sostanze che viaggiano dal corpo cellulare al

• bottone sinaptico e sfrutta le chinesine;

flusso retrogrado in cui il flusso è verso il corpo cellulare e sfrutta le

• dineine;

Per studiare questi trasporti vennero utilizzate diverse tecniche, un

esempio era quella costrittiva in cui attraverso microchirurgia si metteva

una costrizione sull’assone (di nervi di molluschi che sono di grandi

dimensioni) e si notò che si accumulavano delle sostanze. Oppure la

tecnica radioattiva in cui si marcano le sostanze e dopo aver tolto la

marcatura si poteva notare il decorso delle sostanze radioattive lungo l’assone.

Questi trasporti inoltre possono essere fatti in due modalità:

trasporto veloce coinvolge il trasporto di vescicole che vengono ancorate ai microtubuli, arriva a

• 40 cm al giorno e richiede un’enorme quantità di energia fornita dai numerosi mitocondri;

trasporto lento coinvolge gli elementi del citoscheletro stesso ed enzimi metabolici, 0,5 mm al

• giorno. Questo tipo di trasporto è solo anterogrado e si serve solo dei microtubuli e non dei

motori proteici;

Il flusso anterogrado è necessario per

trasportare i segnali introducendo il

recettore con l’ormone legato al nucleo

in una vescicola. Se non accadesse

questo le lunghe distanze che questo

ormone dovrebbe percorrere avrebbero

consentito a numerose molecole

cellulari di attaccarlo senza che lui

abbia compiuto la sua funzione.

Un esempio è nel trasporto del fattore di

crescita dei neuroni che dve arrivare al

nucleo per consentire la crescita e il

mantenimento di quest’ultimo.

Il neurone è sempre in rapporto con una

cellula di sostegno e ha la funzione di

isolare la membrana dell’assone

dall’esterno in modo che non venga

influenzata. Le cellule di sostegno si

avvolgono e possono formare

avvolgimenti semplici oppure complessi

formando una vera e propria guaina. Un nervo quindi è composto da un assone e da una guaina

che lo ricopre. La guaina può essere di diverso tipo:

mielinico, si osserva in tutti i neuroni di tipo I del Golgi. una di queste cellule prende rapporto

• con un unico assone e lo avvolge creando molti avvolgimenti formando la guaina mielinica. Se

ci si trova nel SNP queste cellule sono le cellule di Schwann mentre nel SNC questo compito è

svolto dagli oligodendrociti;

amielinico, si osserva nei neuroni del SNP, spesso una di queste cellule ricopre diversi assoni

• formando un fascio di Remak;

Mielinizzazione

Nel caso di una fibra nervosa mielinica si

può osservare un unico assone che lungo

il suo percorso viene avvolto da numerose

cellule di Schwann che lo ricoprono e lo

isolano grazie ai numerosi avvolgimenti.

Fra una cellula di Schwann e l’altra esiste

una piccola zona di assone nuda, questa

zona è definita nodo di Ranvier e gioca

un ruolo fondamentale nella conduzione

dell’impulso.

Nel caso invece delle fibre amieliniche è

possibile osservare che una cellula di

Schwann contatta più di un’assone alla

volta e che non produce i numerosi

avvolgimenti caratteristici delle fibre

mieliniche.

Il processo di mielinizzazione si

divide in più fasi:

la cellula di Schwann comincia ad

• avvolgere l’assone;

nel momento in cui l’assone è

• stato completamente avvolto si

può riconoscere un dominio

abassonale (lontano dall’assone)

e uno adassonale (vicino

all’assone). Inoltre è possibile

riconoscere il mesassone che è il punto in cui si incontra la membrana plasmatica della cellula

di Schwann quando avvolge l’assone.

Questo processo avviene anche nelle fibre amieliniche che possono contenere numerosi assoni,

nel caso di fibre amieliniche il processo continua:

uno dei due lembi della cellula scorre sotto l’altro e comincia a crescere attivamente creando

• numerosi avvolgimenti attorno all’assone. Alla fine si riconosceranno un mesassone interno ed

uno esterno.

al microscopio elettronico si possono notare delle linee chiare e delle linee scure dovute ai

• numerosi avvolgimenti di membrana plasmatica con un sottile citoplasma. Al citoplasma che

contiene alcune proteine corrisponde la linea densa, dove invece è presente il sottile spazio

extracellulare è presente la linea interperiodo che è scura ma meno spessa. Le zone chiare sono

dovute alle membrane.

La membrana della cellula di

Schwann a livello degli

avvolgimenti presenta

numerosissime proteine

transmembrana di adesione

cellula-cellula che hanno la

funzione di tenere in loco gli

avvolgimenti e li tangono ad

una distanza ben

detemrinata. Una delle più

importanti è la P0.

Se si srotola una cellula di Schwann è possibile notare il

collare interno ossia la parte di cellula maggiormente a

contatto con l’assone e nel citoplasma della cellula si può

notare un’enorme quantità di mielina che è un lipide che viene

prodotta dalla cellula stessa e che ha funzione isolante. La

mielina occupa gran parte del citoplasma ma ci sono delle zone

chiamate scissure di Schmdt-Lanterman che sono costituite

da citoplasma libero e hanno il compito di permettere la

diffusione di sostanze in modo che la cellula resti in vita

nonostante il suo debole metabolismo.

I nodi di Ranvier sono i punti dell’assone in cui è assente la

guaina (sono presenti sia sulle fibre mieliniche che in quelle

amieliniche). In questi punti sono concentrati tutti i canali ionici a controllo di potenziale. Questi

canali sono responsabili della depolarizzazione della membrana e quindi della trasmissione del

segnale. Questa interruzione da parte delle guaine permette la conduzione saltatoria che è più

veloce perché il potenziale viene evocato solo a livello dei nodi e quindi “salta” da un nodo all’altro.

Gli internodi sono i segmenti dell’assone che sono ricoperti dalla guaina che separano due nodi e

quindi corrispondono ad una cellula di Schwann (o oligodendrocita nel SNC).

Le cellule di Schwann sono cellule che non migrano e quindi formano membrana basale che si

ancora tramite le integrine e un sottile strato MEC.

Nel sistema nervoso centrale la mielinizzazione, se presente, avviene a carico degli

oligodendrociti che hanno origine comune ai neuroni (neuroectoderma). La differenza fra queste

cellule e le cellule di Schwann è che queste ultime prendono rapporto con un solo assone (nella

formazione di guaina mielinica) mentre gli

oligodendrociti contattano e avvolgono con

guaina mielinica più assoni. Questa cellula ha

quindi ha numerosi prolungamenti che

avvolgono e isolano un assone. Questa cellula

non ha una membrana basale. Un’altra

differenza fra SNC e SNP sta nei nodi di

Ranvier:

nel SNP le cellule di Schwann formano delle

• frangie che pur lasciando libera la membrana

la proteggono per evitare che i tessuti esterni

influiscano sulla conduzione dell’impulso;

nel SNC il nodo è completamente nudo questo

• perché l’isolamento del tessuto avviene a

livello dei vasi (lasciano passare sostanze in

modo altamente selettivo).

Le funzioni della guaina mielinica sono:

ha funzione di isolamento elettrico;

• garantisce un’elevata velocità di conduzione degli impulsi grazie alla conduzione saltatoria;

• regola gli scambi metabolici;

• guida la rigenerazione dei nervi periferici;

La mielinizzazione comincia durante la vita fetale e continua dopo la nascita (si pensa possa

andare avanti fino alla vita adulta). Quando questi processi non funzionano in modo corretto

possono presentarsi delle patologie che derivano dai problemi di conduzione e quindi del

funzionamento del sistema nervoso.

Non solo l’assone è protetto da cellule di sostegno ma tutto il neurone è ricoperto da cellule di

questo tipo. Nel SNP i corpi cellulari sono ricoperti da una capsula formata dalle cellule satellite

(no cellule satellite del muscolo, non hanno funzione staminale) che hanno funzione di supporto e

si trovano nei gangli periferici. Nel SNC si trova un’altra popolazione di cellule specializzata ossia

gli astrociti e a differenza degli oligodendrociti rivestono i corpi cellulari dei neuroni.

Anche i dendriti stessi possono essere rivestiti in parte dallìoligodendrocita e in parte dall’astrocita.

La funzione di queste cellule di sostegno è quello di evitare che altre sostanze esterne al

funzionamento del neurone vadano ad influenzare la trasmissione dell’impulso. Un’altra funzione di

queste cellule è che visto che sono così strettamente a contatto possono influenzare l’attività del

neurone.

Gangli e Nervi

I nervi sono strutture che contengono gli assoni con le relative cellule di sostegno che possono

formare un avvolgimento mielinico o amielinico. Se l’avvolgimento è principalmente mielinico si

parla di nervo bianco mentre se le fibre sono principalmente amieliniche si parla di nervo grigio.

Degli esempi sono:

le fibre motrici efferenti che sono di grosso calibro e sono mielinizzate;

• le fibre del SNA sono molto sottili e scarsamente mielinizzate;

• fibre dei nervi olfattivi sono sempre amieliniche;

All’interno dei nervi sono presenti dei connettivi che hanno il compito di

tenere unite le strutture nervose e questi connettivi sono:

l’endonervio che è un tessuto connetivo lasso e circonda una

• singola fibra all’esterno delle cellule di Schwann;

il perinervio che circonda dei fasci di fibre, è un tessuto connettivo

• specilizzato perché i fibroblasti che lo compongono fomano giunzioni

occludenti (solitamente non le fanno) con la funzione propria di

isolare l’interno del fascio nervoso;

L’epinervio è presente in nervi di grosso calibro ed è costituito da

• tessuto connettivo denso che circonda il nervo stesso;

I gangli sono i centri del

SNP dove troviamo i nuclei dei neuroni. Nei gangli è

possibile osservare delle strutture di grosso calibro

che corrispondono ai neuroni e delle strutture più

piccole che corrispondono alle cellule satellite che

rivestono il soma del neurone.

Nei gangli si possono trovare anche degli assoni e

cellule di Schwann che lo avvolgono.

I gangli del SNA si dividono in:

•gangli del sistema nervoso autonomo simpatico che

sono caratterizzati da una fibra pregangliare corta e

quindi si trovano vicino al midollo spinale;

•gangli del sistema nervoso autonomo parasimpatico

invece presenta una fibra pregangliare più lunga e

quindi si trova a maggiore distanza dal midollo

spinale;

Degerazione e rigenerazione

Il tessuto nervoso tipicamente non è un tessuto che si rinnova, il neurone del SNC che fa molta

fatica a rigenerarsi e le uniche cellule staminali sono quelle del bulbo olfattivo. Se avviene un

danno e delle cellule nervose muoiono queste non vengono rinnovate ma si formano dei nuovi

circuiti in modo da sopperire alla mancanza, la morte di un eccessivo numero di neuroni può

rivelarsi un problema per l’organismo e predisporre a determinate malattie. L’unica zona del

neurone che può rigenerare è l’assone e questo avviene in seguito a un trauma, se si ha una

lesione dei nervi periferici essi possono riformarsi, nel caso del SNC invece la crescita dell’assone

è molto limitata questo perché gli astrociti in seguito a un trauma formano una cicatrice gliale che

funge da barriera fisica che impedisce anche la crescita dell’assone.

Nel sistema nervoso periferico invece non sono presente astrociti e quindi

l’assone può formarsi secondo il processo:

dopo un trauma che provoca la rottura dell’assone avviene un processo

• definito degenerazione Walleriana che consiste nella degerazione del

moncone distale dell’assone e della guaina mielinica (le cellule di Schwann

hanno un compito nel riassorbire la mielina e restano in loco);

le cellule di Schwann dopo pochi giorni si riattivano e vanno incontro a

• mitosi in modo da formare un tubo che ha il compito di dirigere la crescita

dell’assone.

La punta assonica ha la capacità di crescere guidato dalle cellule di

• Schwann dove i macrofagi hanno fatto pulizia. Esistono una serie di

sostanze neurotrofiche (NGF) che stimolano la crescita dell’assone;

le cellule di Schwann riprenderanno contatto con l’assone e che se

• necessario formeranno la guaina mielina;

Nel caso si debba contattare un organo ci può essere la formazione di una

• nuova connessione con ripresa della funzione;

ovviamente è anche possibile che ci siano degli errori e può avvenire che la

• funzionalità non si riprenda mai costantemente. Questo è dovuto al fatto che nel corso dello

sviluppo embrionale l’innervazione avviene per tentativi e vengono scelte solo quelle connessioni

che sono migliori; SINAPSI

La sinapsi è a tutti gli effetti una giunzione cellula-cellula specializzata

nella trasmissione di informazioni in un unico senso. Sono presenti quindi

una membrana pre-sinaptica e una post-sinaptica caratterizzate da

precise strutture. Ne esitono di diversi tipi:

•sinpasi interneuroniche ossia fra due neuroni e si dividono a loro volta

in:

-

asso-dendritiche tra un assone e un dendrite di un altro dendrite. Fra

queste ci sono le asso-spinose ossia fra un assone e una spina di un

dendrite;

-

asso-assoniche fra due assoni e questo ha tipicamente la funzione

dell’assone bersaglio inibendolo o stimolandolo;

-

asso-somatiche quando la sinapsi avviene

sul soma del neurone;

-

dendro-dendritiche fra due dendriti;

•sinapsi neuromuscolare;

sinapsi neuroghiandolari;

Le sinapsi fra neuroni sono riconoscibili al microscopio elettronico

perché si osservano delle densità pre e post sinaptiche. Questo

significa che ci sono delle proteine concentrate in quel punto, queste

proteine sono quelle volte alla produzione di molecole per mandare

l’impulso nella membrana presinaptica. Nella membrana

postsinaptica invece sono presenti quelle strutture in grado di

ricevere l’impulso.

All’interno di una sinapsi si trovano:

proteine transmembrana che si legano fra loro chiamate neurexine

• e neurolighine e mediano l’adesione fra le due membrane e hanno

la funzione di tenerle a stretto contatto per permettere il

passaggio del segnale in modo rapido. Questo perché il

neurotrasmettitore che viene rilasciato nello spazio sinaptico e

deve diffondere fino alla membrana successiva.

Nella membrana presinaptica ci sono un gran numero di proteine

• specializzate nell’esocitosi e nell’andocitosi delle vescicole

sinaptiche, canali del Ca voltaggio dipendenti (il Ca controlla

l’esocitosi);

Nella membrana post-sinaptica ci saranno dei canali ionici sensibili al neurotrasmettitore che

• hanno la capacità di ricreare una depolarizzazione della membrana ossia un impulso. Questa

depolarizzazione non è un potenziale d’azione.

Le sinapsi si possono dividere in:

sinapsi assimetriche o di tipo I che hanno funzione eccitatoria quando è forte l’inspessimento

• post-sinaptico;

sinapsi simmetriche o di tipo II in cui gli addensamenti sono uguali e sono inibitorie;

L’effetto delle sinapsi quindi non è sempre eccitatorio (depolarizzazione) ma anche inibitorio

(iperpolarizzazione).

In base al tipo di meccanismo di stimolo si dividono

in:

sinapsi chimica che utilizza un

• neurotrasmettitore che viene rilasciato e contatta

i propri recettori nella membrana post-sinaptica e

questi recettori sono concentrati solo nella zona

sinaptica e non nel resto del neurone. Questo è il

caso di tutto il SNC e SNP.

sinapsi elettrica in cui la depolarizzazione

• passa direttamente fra le due membrane grazie a

giunzioni comunicanti. Un esempio è il caso dei

cardiomiociti. Nelle sinapsi chimiche è presente il

neurotrasmettitore (spesso da il nome alle

sinapsi) che media la trasmissione

dell’impulso in un unica direzione. Questo

implica che il neurotrasmettitore debba

percorrere tutto l’assone perché viene

sintetizzato nel soma e grazie ai

microtutubuli e ai motori proteici ad essi

associati si sposta lungo l’assone fino al

bottone sinaptico.

I neurotrasmettitori sono macromolecole

con funzione di segnale, agiscono su dei

recettori che indirettamente o

indirettamente (se agiscono direttamente

su un canale sii parla di trasmissione

rapida mentre se agiscono su una proteina che poi influenzerà un canale si parla di

trasmissione lenta) influenzano l’apertura di un canale ionico. Molti neuroni non

utilizzano un solo neurotrasmettitore ma ne possono utilizzare diversi, se ciò

avviene c’è un neurotrasmettitore diverso e dei neuropeptidi (che fungono da neuromodulatori) che

di solito agiscono indirettamente sulla membrana bersaglio in modo da avere un effetto prolungato.

I neurotrasmettitori sono sostanze di natura diversa:

amminocidi e amine che sono i neurotrasmettitori classici;

• peptidi;

• neurotrasmettitori non convenzionali di tipo gassoso;

Perché una sostanza venga considerata un neurotrasmettitore deve:

essere presente nel neurone presinaptico non nella glia;

• deve essere rilasciata in risposta a un potenziale d’azione che viaggia lungo l’assone e che

• arriva al terminale assonico. Questo è un processo Ca dipendente perché l’arrivo dell’impulso

provoca l’apertura dei canali per il calcio facendolo entrare;

devono esserci dei recettori specifici nella membrana postsinaptica.

Struttura

La sinapsi è composta da:

un bottone presinaptico che contiene numerose vescicole (30-100 nm) riempite con il

• neurotrasmettitore, queste vescicole sono tenute in loco dai filamenti di actina;

una fessura sinaptica che contiene della lamina basale se la cellula bersaglio è una cellula che

• non fa parte del sistema nervoso.

una zona postsinaptica in cui vengono concentrate i neurotrasmettitori perché sono presenti i

• recettori specifici;

In entrambe le membrana sono presenti proteine di adesione che mediano l’adesione delle due

membrane e mantengono la struttura stabile.

Funzionamento

L’arrivo della depolarizzazione di membrana induce l’apertura dei canali

per il Ca che attiva specifiche proteine che hanno il compito di indurre

l’esocitosi che provoca il rilascio del neurotrasmettitore nella fessura

sinaptica. La maggiorparte di queste vescicole vengono riciclate non

appena hanno riversato il loro contenuto grazie alla clatrina e poi

tipicamente vengono ricaricate localmente grazie al fatto che parte del

neurotrasmettitore viene ricaptato.

Esistono due modelli sul processo di riciclo delle vescicole:

la classica endocitosi mediata da clatrina che avviene dopo che una

• vescicola si è fusa alla membrana;

in alcuni casi la vescicola non si fonde mai completamente (modello

• kiss and run) in cui una vescicola crea un poro che permette la fuoriuscita del

neurotrasmettitore e poi torna rapidamente al suo stato di vescicola.

Ci sono numerose proteine che assicurano nello stato di riposo l’aggancio ai filamenti di actina,

l’entrata del calcio inibisce queste proteine e quindi la vescicola può andare incontro a esocitosi. Il

Ca promuove la formazione del legame delle proteine grilletto che mediano la fusione della

vescicola alla membrana.

Il segnale molto spesso deve essere spento. Un esempio è quello che accade in una giunzione

neuromusolare che funzione con acetilcolina che viene rilasciata e questo funziona sui recettori ma

nel momento in cui ciò avviene nella membrana presinaptica si ha già un trasportatore che prende

la colina (derivata dalla demolizione dell’acetilcolina da parte di un’esterasi). Esiste un enzima che

ricrea acetilcolina che viene riportata in vescicole in modo da essere sempre pronti ad un nuovo

impulso. Togliere il neurotrasmettitore dalla fessura sinaptica ha due funzioni:

terminare l’impulso;

• facilitare la preparazione del terminale presinaptico a un nuovo impulso.

In alcuni neuroni può avvenire la ricaptazione del neurotrasmettitore senza degradazione, in altri

casi possono essere presenti degli enzimi per la demolizione e la sintesi di quest’ultimo oppure

possono esserci entrambi.

Parte dei micro e macrocircuiti possono essere rimodellati nel corso della vita adulta e questa

viene definita plasticità sinaptica. Si pensa che questo coinvolga processi come la memoria, i

sentimenti e le abilità acquisite.

Un neurotrasmettitore può avere funzione eccitatoria se produce una depolarizzazione o funzione

inibitoria se produce un iperpolarizzazione. Questo significa che il neurotrasmettitore non

determinerà un vero e proprio potenziale d’azione, quest’ultimo è evocato successivamente solo

se la depolarizzazione provocata dalla sinapsi raggiunge un certo valore ed è determinato dalla

somma delle varie eccitazioni e inibizioni.

Formazione del potenziale d’azione

Questo si forma al monticolo assonico (o cono di

emergenza) è quella parte di membrana da cui nasce

l’assone ed è l’unico posto dove può essere generato e poi

scorre lungo l’assone. Nasce qui perché c’è un elevatissima

di canali voltaggio dipendenti (in particolare i canali sodio).

La soglia di innesco è molto bassa ed è di 10 mV (rispetto ai

25 mV del dendrite). Il processo consiste in:

arriva un impulso al bottone sinaptico;

• viene rilasciato il neurotrasmettitore;

• viene evocato un segnale post-sinaptico eccitatorio che

• viaggia lunga la membrana fino al cono di emergenza, se

questo supera la soglia di innesco viene evocato un potenziale d’azione, altrimenti non passa

nessun segnale (innesco tutto o nulla). Questo

avviene perché la depolarizzazione lungo la

membrana del neurone è volutamente poco efficiente

(propagazione con decremento). La

depolarizzazione che arriva al multicolo assonico

deriva dalla sommazione dei segnali d’azione che

vengono evocati a livello della membrana sinaptica,

questi possono essere sia eccitatori che inibitori e il

nuovo potenziale d’azione viene evocato solo se si

raggiunge la soglia.

Le informazione che un neurone riceeve quindi sono

letti come eccitazioni e creazioni di depolarizzazioni e iperpolarizzazioni che possono o meno

indurre l’evocazione di un potenziale d’azione.

CELLULE DELLA NEUROGLIA

Le cellule della neuroglia sono le cellule di

sostegno dei neuroni e si dividono in:

Neuroglia del SNP:

• - cellule di Schwann che circondano gli

assoni;

- cellule satellite che isolano i pirenofori

nei gangli periferici;

Neuroglia del SNC:

• - Oligodendrociti che isolano gli assoni;

- astrociti che isolano i corpi cellulari;

- cellule ependimali che rivestono delle

porzioni particolari del SNC;

- microglia è l’unica famiglia di cellule

che non hanno origine comune con il

resto del SNC infatti derivano dal sistema dei monociti e hanno

funzione di fagocitare organismi estranei tramite immunità innata o

per riconoscimento di anticorpi;

Cellule satelliti

Sono le cellule che isolano i corpi cellulari dei neuroni del SNP nei gangli

periferici, hanno funzione di sostegno ma anche si creare un

microambiente adatto alla trasmissione degli impulsi senza interferenze

esterne.

Microglia

Sono il 5% delle cellule gliali del SNC, sono cellule di piccole dimensioni e sono ricche in lisosomi

(necessari per il loro compito di difesa). Possono attivarsi aumentando di numero e quindi possono

agire senza richiedere l’intervento di nuove cellule dal sistema emopoietico. Hanno funzione

fagocitica.

Astrociti

Hanno una forma stellata per via dei numerosi prolungamenti, sono legati fra loro da giunzioni

GAP e formano una rete di neuroni. Ogni astrocita contatta decine di neuroni e centinaia di sinapsi,

questo perché avvolge sia il soma che i dendriti e quindi anche il luogo della sinapsi. Ne esistono

diversi tipi:

astrociti fibrosi;

• astrociti protoplasmatici;

Sono riconoscibili perché esprimono un tipo particolare di filamenti intermedi che sono costituiti

dalla proteine gliale fibrillare acida GFAP.

Hanno come funzione quella di proteggere il soma del neurone in modo che le sinapsi risultino

isolate da sostanze che potrebbero modificare l’eccitazione. Possono avere un ruolo modulatorio

della trasmissione sinaptica perché alcuni di loro producono neuropeptidi che possono per

esempio rendere i canali sulla membrana post-sinaptica più o meno reattivi favorendo o meno la

depolarizzazione. Hanno un importante ruolo nella formazione della barriera ematoencefalica.

Hanno funzione di riparazione delle lesioni assoniche creando la cicatrice gliale e infine hanno il

ruolo di regolare l’eccessiva concentrazione del potassio extracellulare favorendo il ritorno a riposo

della membrana del neurone.

Una delle funzione principale è quella di contribuire insieme ad altre cellule alla formazione della

barriera ematoencefalica che ha il ruolo fondamentale di garantire una permeabilità selettiva dei

vasi perché alcune cellule che sono presenti nel nostro sangue non passino in tutte le parti del

nostro organismo. Un esempio di queste sostanze sono le cellule del sistema immunitario perché

alcune cellule del nostro organismo possiedono delle strutture altamente specifiche che verrebbero

riconosciute come estranee e quindi attaccate (un esempio sono gli spermatozoi che si formano

nei tubuli seminiferi) perché queste sostanze (proteine) non sono mai state viste dal sistema

immunitario. È quindi necessaria una barriera che impedisca al sistema immunitario di accedere

ad alcuni distretti corporei. La stessa cosa avviene a livello del

cervello dove vengono bloccate le reazioni infiammatorie e le

reazioni mediate da linfociti T citotossici. Questo avviene perché

l’eliminazione di un neurone può essere pericoloso.

La barriera ematoencefalica è formata da:

l’endotelio dei capillari e i relativi periciti;

• la membrana basale fusa dell’endotelio e dei periciti;

• pedicelli degli astrociti.

L’endotelio forma giunzioni strette e l’endotelio si oppone alla

penetrazione dei linfociti (diapedesi), ha una ridotta attività

pinocitica (formazione delle vescicole endocitiche dal lato del

sangue e le rilascia nei tessuti vicini) e soprattutto l’endotelio dei

vasi esprime una serie di trasportatori specifici per le cellule

fondamentali alla vita di queste cellule come trasportatori per il

glucosio, amminoacidi e nucleotidi. Esistono anche altri trasportatori che specificatamente

escludono alcune sostanze prodotte dai neuroni come le sostanze di scarto metaboliche o

neurotrasmettitori che scappano dalla sinapsi.

Il SNC è un organo

immunologicamente privilegiato e

questa caratteristica è mantenuta dalla

barriera ematoencefalica, dalla ridotta

capacità di attivare i linfociti T, da una

ridotta capacità della microglia di

funzionare da APC per i linfociti T e

quindi da una conseguente

diminuzione di produzione di citochine

in modo da evitare reazioni

infiammatorie.

Visto che questa barriera impedisce

l’entrata dei linfociti T nel tessuto

nervoso la riposta immunitaria è

mediata o da un processo innato ossia

dalle cellule della microglia oppure da

una risposta di tipo umorale e quindi

grazie a anticorpi prodotti da linfociti B. È necessario quindi che nel caso di presenza di un

organismo estraneo ne venga presentato l’antigene e questo avviene senza che il linfocita B

penetri nel tessuto nervoso grazie agli spazi perivascolari. Questo spazio è presente in alcuni

distretti e si pone fra l’endotelio e i pedicelli degli astrociti in cui può filtrare del liquido del tessuto

nervoso in cui sono presenti di conseguenza parti di cellule estranee e in questi spazi sono

presenti macrofagi che quindi fagocitano le cellule estranee, migrano nei linfonodi e attivano la

risposta immunitaria adattativa mediata dai linfociti B.

Gli astrociti di tipo protoplasmatico

hanno un’altra funzione (sempre

di barriera) ossia quella di creare

la glia limitante che è uno strato

continuo di pedicelli che invece di

circondare i capillari stanno di

sotto alla pia madre (dall’esterno:

dura madre, aracnoide e pia

madre) ed è continua con i

pedicelli che delimitano i vasi e

quindi è continua con la barriera

ematoencefalica con cui

condivide anche la funzione.

Cellule ependimali

All’interno del SNC è sempre presente un foro centrale, nel

midollo spinale ha un diamtero piuttosto piccolo mentre nel

cervello forma delle cavità più grandi chiamate ventricoli.

All’interno di queste cavità c’è il liquido cerebrospinale

che trasuda dal SNC. Questo lume deriva dall’embriogenesi

nel SNC che si forma come un tubo. Queste cellule formano

una palizzata e hanno un aspetto cubico-colonnare e hanno

delle ciglia che muovono il liquido cerebro-spinale. Sono

unite da desmosomi e non hanno una membrana basale

(non sono un vero e proprio epitelio ma sono epitelioidi). La

loro funzione è quella di prendere contatto con la glia per

regolare la composizione del liquido cerebrospinale.

SEMPLICI INTERAZIONI FRA NEURONI

I motoneuroni

Possono essere attivati tramite due modalità:

da una risposta involontaria comunemente chiamata

• riflesso ossia da una risposta che viene codificata nel

SNC che non richiede pensiero o elaborazione, il sistema

funziona senza che non ce ne accorgiamo;

da una risposta volontaria codificata dalla corteccia motrice e gli assoni arrivano e innervano

• un’unità motoria muscolare;

I riflessi possono essere di diverso tipo:

semplici come il riflesso di stiramento dei muscoli o quello patellare;

• complessi come il mantenimento della postura ed è complesso perché implica l’organo

• vestibolare dell’orecchio, il cervelletto e diversi nuclei del tronco encefalico;

Visto che sono risposte immediate e spontanee ad ogni tipo di questi riflessi corrispondono delle

sollecitazioni specifiche e quindi ne esistono di pochi tipi. Possono essere:

di tipo somatico e quindi interessare i muscoli scheletrici;

• di tipo autonomo che interessano i muscoli lisci;

• di tipo spinale ossia che non richiedono di arrivare all’encefalo ma vengono processati

• direttamente nel midollo spinale;

di tipo cranico che vengono

• complessati nell’encefalo;

Possono essere mono (più

semplici, neurone sensitivo che

innerva quello motorio) o

polisinaptici.

Arco riflesso

Sono riflessi somatici formati da

un recettore, una fibra afferente

sensitiva (se è polisnaptico c’è

un interneurone), una fibra

motoria efferente e infine il

muscolo.

Nel processo di stiramento

esistono dei recettori chiamati fusi muscolari che prendono rapporto con neuroni sensitivi e

permettono al SNC di conoscere lo stato di stiramento del muscolo per cui se questo viene stirato

dall’esterno il neurone sensitivo manda uno stimolo al SNC che come risposta contrae il muscolo.

Il riflesso di stiramento patellare risponde

allo stiramento del muscolo quadricipite

femorale dovuto alla percussione del

martelletto e il sistema risponde con la

contrazione di questo muscolo.

Un arco riflesso polisinaptico si ha in

risposta al dolore in alcune zone del

corpo, abbiamo un recettore per uno

stimolo doloroso che contatta il SNC.

L’interneurone manda un segnale verso il

cervello informandolo del dolore ma allo

stesso tempo se il segnale supera una

certa soglia direttamente attiva il

motoneurone che provoca la ritrazione

della mano. EMBRIOLOGIA

GAMETOGENESI

I gameti sono le cellule del nostro organismo

specializzate nella riproduzione, sono diversi fra

maschio (spermatozoi) e femmina (cellule uovo).

Queste cellule discendono durante lo sviluppo dalla

linea germinale. Questa linea cellulare comprende le

cellule che sono specifiche per la riproduzione e le

cellule da cui derivano, tutto il resto delle cellule del

nostro organismo derivano dalla linea somatica e

non sono mai destinate alla riproduzione.

Linea Germinale

La linea germinale porta alla formazione delle cellule

sessuali maschili e femminili che hanno età del

corredo cromosomico (una singola copia dei

cormosomi). Ciò comporta che nel momento della loro

fusione esse diano origine a uno zigote con un corredo cromosomico completo di 46 cromosomi,

questo zigote darà origine a tutti i tipi cellulari del nostro organismo, dando vita alla linea germinale

e a quella somatica.

Le cellule della linea germinale hanno anch’esse 46 cromosomi ed esiste un processo chiamato

meiosi che porta alla formazione di un corredo aploide e

quindi degli spermatozoi e le cellule uovo.

Meiosi

La meiosi contempla due divisioni cellulari diverse, la

prima divisione meiotica è preceduta da una fase S e

quindi da una duplicazione del DNA e dopo il processo di

crossing over fra cromosomi omologhi questi vengono

separati in due cellule distinte. Nella seconda parte della

meiosi non avviene la duplicazione del DNA e procede

come una mitosi, partendo da una cellula ottenuta dalla

meiosi I si separano i due cromatidi di ogni cromosoma e

si formano due cellule aploidi. Se si considera anche l’altre

cellula che va incontro a meiosi II le cellule aploidi totali

sono 4.

Gametogenesi maschile

Questo processo comincia con le cellule germinali primordiali da cui nell’uomo derivano gli

spermatogoni che aumentano il loro numero per mitosi, ad un certo punto procede il loro stadio

differenziativo e diventano cellule che prendono il

nome di spermatociti primari che entrano in

meiosi I, fanno la prima divisione meiotica e

formano due cellule che prendono il nome di

spermatociti secondari che compiono la seconda

divisione meiotica generando per ogni soermatocito

primario due spermatidi (cellule rotondeggianti)

che vanno incontro a un processo differenziativo

che porta alla formazione degli spermatozoi.

Questo processo è continuo nel maschio a partire

dalla pubertà e può durare anche fino alla fine della

vita dell’individuo.

Gametogenesi femminile

La cellula germinale primordiale in questo caso dà origine agli oogoni, questo processo avviene

solo nel periodo fetale della vita di una donna. Gli oogoni in questo periodo fetale vanno incontro a

mitosi e aumentano il loto numero, un numero limitato di essi diventano oociti primari, questi

entrano nella prima fase della mitosi nella vita fetale e si bloccano in questa condizione (gli oogoni

dopo la nascita non sono più presenti). La stragrande maggioranza di questi non la completerà

mai. Nel periodo della pubertà della donna alcuni di questi cambiano di forma, da piccole cellule

diventano molto grandi perché accumulano nel citoplasma tutte le sostanze necessarie alla vita

dello zigote. Circa una volta al mese un oocita va incontro alla prima divisione meiotica generando

due cellule: una cellula grande come quella di partenza e prende il nome di oocita secondario e

l’altra cellula molto più piccola contiene solo il nucleo e poco citoplasma e prende il nome di primo

corpuscolo polare. L’oocita secondario viene espulso dall’ovario e comincia un viaggio in cui

potrebbe incontrare lo spermatozoo per la fecondazione, solo in questa situazione (con già il

genoma maschile al suo interno) avviene la seconda divisione meiotica da cui originano altre due

cellule: la cellula uovo vera e propria delle dimensioni dell’oocita secondario e il secondo

corpuscolo polare di piccole dimensioni. Qualche volta può accadere che anche il primo

corpuscolo polare vada incontro a divisione formando nel complesso quindi tre corpuscoli polari.

Questo processo si ferma nel momento in cui una donna entra in menopausa fra i 40 e i 50 anni.

La gametogenesi avviene nelle gonadi che negli uomini sono i testicoli mentre nelle donne sono le

ovaie (o ovari).

GAMETOGENESI MASCHILE

I testicoli sono contenuti nella tasca

scrotale e devono essere tenuti ad una

temperatura i circa un grado inferiore a

quella corporea. Dal testicolo partono le

vie spermatiche che porteranno gli

spermatozoi all’esterno del corpo in

seguito ad eiaculazione, queste

cominciano con una struttura chiamata

epididimo, proseguono don dei dotti

deferenti che fanno un percorso

complesso formando un arco e

confluiscono al loro termine con l’uretra

che origina dalla vescica (si parla per

questo di apparato urogenitale). Nel

percorso agli spermatozoi vengono

aggiunte delle sostanze secrete da diverse ghiandole:

le vescichette seminali;

• la prostata che si trova subito sotto la vescica;

• altre piccole ghiandole bulborettali che hanno un contributo

• minoritario.

Testicoli

Il testicolo è rivestito nella sua parte esterna da un connettivo fibroso

chiamata tonaca albuginea che lo divide in lobuli che contengono

tubuli molto raggomitolati e sono i tubuli seminiferi contorti, da

questi tubuli originano gli spermatozoi. Vari tubuli contorti

confluiscono fra loro e formano brevi tubuli detti retti, a loro volta

tutti i tubuli retti confluiscono in un lato del testicolo (mediastino del

testicolo) dove di forma la rete testis. Da questa rete si originano i

vari dottini efferenti che escono dal testicolo e confluiscono in un

unica struttura tubulare che è l'epididimo che all’inizio ha una

struttura molto aggrovigliata e si srotola andando a confluire nel

dotto efferente.

All’interno dei diversi lobuli i tubuli seminiferi sono separati da un connettivo lasso, questo

connettivo contiene i vasi che sono fondamentali in quanto le cellule del testicolo hanno un elevato

bisogno di nutrienti, inoltre essendo il testicolo un produttore di ormoni è necessaria la presenza di

vasi in modo da rilasciarli in circolo. All’interno del connettivo sono anche presenti delle cellule con

funzione ghiandolare endocrina chiamate cellule del Leydig.

I tubuli seminiferi sono dei dotti e sono composti da

due popolazioni cellulari:

dalle cellule del Sertoli che hanno caratteristiche

• epiteliali e fungono da sostegno per le cellule della

linea germinale. Sono cellule cilindirche con una

polarità apico-basale e avvolgono in parte le cellule

germinali, una delle lotro funzioni è proprio quella di

supporto fisico. Hanno molte altre funzioni che

comprendono: la funzione trofica perché forniscono

il nutrimento alle cellule germinali. Hanno anche

funzione ormonale e sono bersaglio dell’ormone

follicolostimolante FSH e in virtù di questo producono

la proteine legante gli androgeni ABP che è in

grado di legare gli ormoni sessuali maschili

(testosterone e suoi derivati) e serve ad aumentarne

la solubilità in soluzione acquosa e quindi

accompagnare l’ormone nel lume dei tubuli. Queste

cellule formano delle giunzioni occludenti molto forti

in una posizione molto particolare ossia vicino alla

membrana basale formando la barriera emato-

testicolare e permette la formazione di due comparti:

il comparto luminale e il comparto basale.Nel

comparto basale i fluidi contengono sostanze simili ai

fluidi del resto dell’organismo mentre nel comparto

luminale i fluidi sono molto diversi grazie alle giunzoni

occludenti e quindi tutte le sostanze nutritizie devono

passare attraverso le cellule del Sertoli.

dalle cellule della linea germinale:

• - gli spermatogoni si situano solo nel comparto

basale a diretto contatto con la lamina basale;

- gli spermatociti primari che derivano da alcuni

spermatogoni compiono la prima divisione meiotica e nel farlo si spostano nel comparto

luminale. Questo avviene perché nel momento in cui si formano al di sotto della loro zona

basale si forma una nuova serie di giunzioni occludenti formando una nuova barriera al di

sotto delle cellule neoformate, la barriera che li circonda apicalmente (quella vecchia) si

dissolve e rimane solo quella nuova. Quindi in realtà non avviene lo spostamento delle cellule

ma è la barriera emato-testicolare a cambiare in modo che sia sempre presente.

- le altre cellule della linea germinale sono già quindi nello strato luminare.

All’esterno dell’epitelio è presente una lamina basale e dei

miofibroblasti con capacità contrattili. L’insieme di questi

miofibroblasti, del conettivo che li circonda e della lamina basale

viene chiamato lamina propria.

Spermatogoni

Esistono diversi tipi di spermatogoni:

gli spermatogoni fetali primitivi;

• gli spermatogoni Ad che si formano a partire dalla pubertà e

• hanno proprietà staminali, sono cellule che si dividono molto poco;

gli spermatogoni Ap che derivano dai precedenti e proliferano

• molto grazie al processo di mitosi;

gli spermatogoni B che solitamente fanno un’altra mitosi e poi

• possono maturare in spermatociti primari senza un’ulteriore

divisione; Questo processo di maturazione degli

spermatogoni è influenzato da un

fattore di crescita secreto dalle cellule del Sertoli SCF che è di

origine proteica che si lega al suo recettore c-kit che è presente

solamente nelle cellule germinali influenzando sia la maturazione

degli spermatogoni che la prima divisione meiotica degli spermatociti

primari.

Una particolarità del processo di gametogenesi maschile sta nel fatto

che la citochinesi a partire dallo spermatogonio B non avviene in

modo perfetto e ciò comporta che le cellule che ne derivano restano

collegate da un piccolo ponte citoplasmatico che ha il compito di

permettere il passaggio di nutrienti e prodotti genetici (mRNA).

Questo ha il compito di evitare errori genetici e perché lo

spermatocita primario contenente il cromosoma Y (ha pochissimi

geni) e necessita i prodotti genici del cromosoma X (che sono

fondamentali per la vita) che vengono portati attraverso questi ponti

citoplasmatici.

SPERMATOZOO

Sono cellule estremamente specializzate che possiedono pochissimo citoplasma e si possono

dividere in diverse parti:

la testa contiene il nucleo;

• il collo dove sono situati i centrioli di cui quello

• madre è la parte basale dell’assonema del flagello;

la zona intermedia contiene già l’assonema ed è la

• zone della cellula dove sono presenti i mitocondri;

la coda è il flagello che permette il movimento di

• questa cellula;

Testa

La testa vista in sezione al microscopio

elettronico ha una forma triangolare,

anche il nucleo è triangolare e contiene i

23 cromosomi condensati in

eterocromatina grazie a degli istoni

particolari e protamine (specifiche degli

spermatozoi) che legano il DNA e lo

portano ad una fortissima aggregazione.

Nella testa è presente anche la vescicola

acrosomiale che è rivestita da una

singola membrana che avvolge la

porzione anteriore del nucleo con una

sorta di cappuccio, in sezione appare a

forma di V. Essa contiene enzimi litici

fondamentali per il processo di

fecondazione. Infine la testa contiene

pochissimo citoplasma.

Collo

Nel collo sono contenuti i due centrioli di

cui quello madre funge da base per i

microtubuli acrosomiali.

Zona intermedia

In questa zona i micortubuli

dell’assonema posti nella conformazione

9+2 sono avvolti da delle fibre chiamate

fibre esterne che originano in questa

zona, hanno la funzione di rendere più

rigido il flagello in modo da renderlo più

forte. In questa zona sono presenti inoltre

i mitocondri che hanno la funzione di

produrre energia fondamentale per il

movimento.

Coda

Per 2/3 della coda oltre all’assonema e alle fibre esterne

è presente un’altra struttura chiamata guaina fibrosa

esterna. La parte finale della coda invece assomiglia a

un ciglio ed infatti è composta solamente dalla

membrana plasmatica con all’interno l’assonema.

Spermiogenesi

La spermiogenesi è il processo che porta alla maturazione dello spermatide in spermatozoo

maturo, fa quindi parte della spermatogenesi. Il processo si può dividere in quattro fasi:

una prima fase definita fase di Golgi. In questa fase si forma la vescicola acrosomica che si

• origina da una vescicola del Golgi in cui cominciano ad accumularsi enzimi acrosomiali. Alla fine

di questa fase la vescicola si sposta molto vicina al nucleo in uno dei suoi lati. Dal lato opposto si

posizionano i centrioli.

la seconda è la fase del cappuccio che consiste nel processo di espansione della vescicola

• acrosomica fino a coprire quasi la metà della superficie esterna del nucleo. Nel contempo nel

centriolo madre origina l’assonema che cresce formando una protrusione che sarà destinata a

formare la coda;

la terza è la fase acrosomica il prolungamento diventa la vera e propria coda raggiungendo la

• lunghezza finale. In questa fase inoltre il citoplasma si ristruttura. Inizialmente il citoplasma era

distribuito in modo uniforme attorno al nucleo ma in questa fase si accumula alla base

dell’acrosoma trasportando tutti gli organelli tranne la vescicola acrosomica. In questa fase

inoltre i mitocondri si dispongono nella zona intermedia e si formano le fibre esterne.

infine c’è la fase maturativa in cui si formano completamente le fibre e la guaina esterna, i

• mitocondri si avvolgono all’assonema. In questa fase inoltre la cromatina si condensa fortemente

e significa che la trascrizione è completamente spenta. Gran parte del citoplasma viene quasi

espulso formando una struttura che si chiama residuo citoplasmico che rimane attaccata allo

spermatozoo con un piccolo ponte, in questo citoplasma sono rimasti tutti gli organelli che non

hanno una funzione nello spermatozoo maturo e

inoltre è rimasto il ponte citoplasmico che collegava

gli spermatidi. Quindi gli spermatozoi sono separati

fra loro. Infine avviene la rottura del ponte fra lo

spermatozoo e il residuo citoplasmatico, ciò avviene

quando lo spermatozoo si trova rivolto verso il lume

del tubulo seminifero dove viaggerà fino all’esterno.

I residui citoplasmici rimangono legati alle cellule del

Sertoli che li fagocitano e ridistribuiscono i

componenti cellulari.

La spermiogenesi impoega un tempo di 40 giorni. La

spermatogenesi è un processo continuò però e lo è

grazie al fatto che il tubulo seminifero è composto da

settori che contengono cellule germinali a diversi stadi

differenziativi.

Gli spermatozoi neoformati non sono in grado di muoversi e vengono spostati all’interno del tubulo

dai suoi movimenti generati dai miofibroblasti. Questi spermatozoi non si muoveranno finché non

raggiungeranno la cervice uterina.

Inoltre a livello dell’epididimo vengono decapacitati legando delle proteine che bloccano dei

recettori transmembrana presenti solo sulla testa e ciò impedisce l’attivazione degli spermtozoi in

modo da evitare che cerchino di fondersi con una cellula sbagliata.

Funzione ormonale

Le cellule di Leydig sono presenti nel

tessuto connettivo fra i diversi tubuli

seminiferi. Sono cellule endocrine, hanno

un aspetto triangolare con molto

citoplasma e un nucleo centrale. Hanno

un citoplasma simile a quello delle cellule

della corticale del surrene perché

producono ormoni steroidei ossia

utilizzano il colesterolo o il DHEA

(ormone prodotto dalla zona reticolare

del surrene) per produrre il testosterone

che è un ormone sessuale maschile. Per

compiere ciò sono attivate dall’ormone

luteinizzante LH prodotto dall’ipofisi. Il

testosterone è necessario per la

spermiogenesi, perciò è accumulato nei

tubuli spermatici grazie alla proteine

prodotta dalle cellule del Sertoli ABP. Senza questa elevata concentrazione di testosterone gli

spermatidi vanno incontro a morte.

Il testosterone in parte viene captato dalle cellule del Sertoli e convertito in diidrotestosterone e

avviene quando queste sono stimolate dall’FSH e anche questa forma molto attiva di ormone

grazie alle proteine ABP si accumula nei tubuli.

Tutto questo sistema ormonale è in feedback negativo con l’adenoipofisi. In parte il testosterone

agisce direttamente sull’adenoipofisi inibendo la produzione di LH e FSH e in parte l’FSH stimola le

cellule del Sertoli a produrre un ormone chiamato inibina che agisce a livello dell’ipotalamo dove

viene bloccata la produzione dell’ormone di rilascio delle gonadotropine e anche a livello

dell’adenoipofisi bloccando la produzione di gonadotropine.

GAMETOGENESI FEMMINILE

La gametogenesi femminile avviene nelle ovaie,

queste sono due e si trovano all’interno dell’addome

in prossimità delle tube uterine con cui non sono

però in continuità. Le tube sono in continuità invece

con l’utero che è la struttura centrale. A differenza

dell’uomo l’apparato genitale femminile è separato

dall’apparato genitale (non si può parlare di

apparato uro-genitale).

Ovaie

Sono composte da una zona corticale all’esterno e

da una midollare più interna. La zona midollare

contiene un connettivo lasso in cui penetrano i vasi

sanguigni che portano nutrimento e ossigeno alle

cellule germinali, anche in questo caso come nei

testicoli i vasi servono anche a raccogliere gli ormoni prodotti dalle gonadi femminili; penetrano

anche i nervi. L’ovario è connesso alla parete addominale con una zone chiamata ilo da cui

penetrano inoltre i vasi e i nervi. A differenza del testicolo la zona più esterna è composta da un

epitelio cubico monostratificato che è in continuità con l’epitelio del peritoneo che riveste la cavità

addominale, viene definito epitelio ovarico. Al di sotto di questo

epitelio è presente un connettivo denso che prende il nome di

tonaca albuginea. Il resto del connettivo lasso viene detto

stroma e contiene fibroblasti, cellule germinali e le cellule che le

circondano formando il follicolo.

La gametogenesi femminile è molto diversa da quella maschile.

Una parte importante avviene in età fetale dove originano e

prolificano gli oogoni che proliferano fino a 7 milioni.

Successivamente parte degli oogoni diventano oociti primari e al

momoento della nascita ne rimangono solo 2 milioni. Da questo

momento diminuiscono in continuazione arrivando alla pubertà a

4/500.000. Una volta ogni circa 28

giorni uno di questi completa la prima

divisione meiotica e diventa oocita

secondario pronto nel caso di

fecondazione a diventare cellula

uovo, questo avviene dalla pubertà

fino alla menopausa. In questo lasso di tempo gli oociti spariscono

completamente dalle ovaie femminili.

Più in dettaglio:

gli oogoni cominciano a formarsi e a proliferare intorno alla nona settimana fino alla ventesima

• quando raggiungono il numero di circa 20 milioni.

a partire però da 14 settimane (il periodo di proliferazione non è ancora finito) alcuni oogoni

• cominciano a diventare oociti primari che incominciano la prima divisione meiotica dove

rimangono bloccati in profase senza completarla. Nel momento in cui la proliferazione termina

gli oogoni rimasti (gran parte muoiono) in vita si trasformano in oociti primari come quelli appena

descritti. Alla nascita si trovano solo oociti primari fermi alla profase e sono circa 2 milioni. Il

processo di morte della maggiorparte degli oogoni si pensa sia dovuta a un controllo della qualità

(necessario perché lo zigote sia funzionale). Quando avvengono questi meccanismi le cellule

stromali che circondano le cellule germinali si dispongono atorno ad essi circondandoli

formando una struttura che assomiglia a un epitelio pavimentoso grazie a giunzioni cellulari,

queste cellule prendono il nome di cellule follicolari e queste insieme alle cellule germinali

prendono il nome di follicoli primordiali.

FOLLICOLI

I follicoli primordiali si trovano nella

zona più esterna della corticale

dell’ovaia, alla nascita sono

ovviamente 2 milioni. Alcuni di

questi follicoli vanno incontro a una

maturazione, maturano sia la cellula

germinale che le cellule follicolari

(cellule somatiche). Questa

maturazione prende il nome di

follicologenesi.

Follicologenesi

Questo processo è fondamentale

per portare l’oocita alla fine della

prima divisione meiotica e per farlo

uscire dall’ovario. Questo processo

è composto da vari stadi:

il primo stadio consiste nella

• trasformazione del follicolo

primordiale in follicolo primario

unilaminare in cui le cellule

follicolari cambiano forma e

diventano cubiche e aumentano di

numero formando più strati

prendendo il nome di cellule della

granulosa. Già a questo stadio si

forma uno strato proteico fra le

cellule della granulosa e l’oocita e

prende il nome di zona pellucida

formata da fibre proteiche formate

da etoridimeri di ZP2 e ZP3.

Queste fibre sono tenute insieme

dalla proteina

ZP1.

•il follicolo primario aumenta gli stadi della granulosa diventando un follicolo

multilaminare (in inglese secondary follicle). L’oocita in questo stadio

accumula materiali di riserva necessario per lo zigote, lo si può notare per

via delle dimensioni superiore del

citoplasma. Questi nutrimenti

arrivano dalle cellule della

granulosa grazie a dei microvilli

dell’oocita che penetrano nella

zona pellucida che contattatano

altri microvilli delle cellule della

granulosa attraverso giunzioni

comunicanti (non si fondono le

membrane). Inoltre si formano

nell’oocita delle vescicole di secrezione che

contengono enzimi litici e si chiamano granuli

corticali, questi vengono accumulati al di sotto della

membrana plasmatica a livello della cortex e

rimangono in posizione fino al momento della

fecondazione dove intervengono per evitare l’entrata

di più di uno spermatozoo.

ad un certo punto all’interno della granulosa si formano degli spazi

• che confluiscono in un unica cavità chiamata cavità antrale che si

dispone da un lato del follicolo. Questo follicolo si chiama follicolo

secondario o antrale. In questo stadio l’oocita è molto grande e

anche la membrana pellucida ha aumentato le sue dimensioni, ad

un certo punto anche la cavità si espande fino ad avvolgere quasi

completamente l’oocita che è comunque separato da un piccolo

strato di cellule della granulosa (cellule della corona radiata).

L’insieme dell’oocita e della corona radiata prende il nome di

ooforo. Esternamente alle cellule della granulosa le cellule dello stroma ovarico formano uno

strato tutt’attorno e si forma un nuovo strato follicolare che prende il nome di teca di connettivo

denso. Questo è separato dalle cellule della granulosa da una membrana basale che prende il

nome di membrana vitrea. La teca si divide in:

- teca interna: che i realtà si comincia a formare allo stadio di follicolo primario ma che è ben

osservabile qui ed è formata da cellule endocrine che producono ormoni steroidei più in

particolare testosterone;

- teca esterna formata da cellule stromali;

una successiva espansione dell’antro porta alla formazione del follicolo di Graaf o terziario in

• cui è possibile osservare il cumulo ooforo sospesa nella cavità antrale tranne che per un piccolo

collegamento.

Atresia follicolare

L’atresia follicolare è il processo secondo cui alcuni follicoli che intraprendono il cammino di

maturazione non raggiungono la maturazione e muoiono. Questo processo è ciò che causa

l’incredibile diminuzione del numero di oociti nel corso della vita fertile della donna. Praticamente il

99% dei follicoli va incontro a questo processo. Questa atresia può accadere a qualsiasi stadio di

maturazione ed è una degenerazione che parte dalle cellule della granulosa. L’oocita perde quindi

il suo sostegno trofico e quindi va incontro a morte cellulare, rimangono per un po’ le cellule della

teca interna che diventano cellule interstiziali che continuano a produrre androgeni.

Tempi di maturazione

I tempi di maturazione da follicolo primordiale

a follicolo primaria non si sanno con

precisione, ci sono ipotesi molto contrastanti

ma si parla di circa un anno. Il tempo invece

di maturazione del follicolo primario a follicolo

di Graaf è conosciuto ed è di tre cicli

mestruali. Alla fine del terzo ciclo ovarico si

trovano in entrambe le ovaie numerosi follicoli

di Graaf, a questo punto avviene un periodo

di reclutamento in cui avviene la morte della

maggiorparte di questi follicoli di cui ne

rimangono 6-7. Alla fine di questo avviene la

selezione che avviene all’inizio del

successivo ciclo ovarico.

Regolazione ormonale

Le cellule della teca interna producono testosterone a partire da colesterolo e ciò avviene in virtù

della stimolazione con LH prodotto dall’ipofisi. Il testosterone deve essere convertito in estrogeni

(estrone e 17β-estradiolo) ed è compito delle cellule della granulosa. Questa conversione è

indotta dall’FSH. Parte del testosterone viene prodotto non a partire dal colosterolo mal DHEA

prodotto dal surrene.

I deboli androgeni prodotti dalla corticale del surrene servono da sorgente accessoria per produrre

androgeni che potranno quindi essere trasformati in estrogeni in funzione dell’FSH.

Selezione dei follicoli

Durante l’inizio del ciclo ovarico è la competizione dei follicoli di Graaf per

l’FSH. Il testosterone che viene prodotto dalla teca interna agisce sulle

cellule della granulosa inducendole a morire, queste sopravvivono perché

lo trasformano in estrogeni che le mantengono in vita. La loro capacità di

rimanere in vita dipende quindi dalla loro efficienza in questo processo,

ogni follicolo ha delle cellule della granulosa con un numero diverso di

recettori per l’FSH e quelli con il numero maggiore riescono con una

quantità minore di FSH ad essere efficienti. Le cellule che producono

estrogeni producono anche inibina che va ad inibire la produzione di FSH

agendo su ipotalamo e ipofisi, ciò che succede quindi è che nella prima

fase si ha una grossa produzione di FSH ma allo stesso tempo viene

prodotta anche inibina ed è quindi possibile notare con il tempo i livelli

ematici di FSH scendere drasticamente. Questo calo di FSH porta alla

sopravvivenza solo di quei follicoli che hanno numerosi recettori finché non

rimarrà il più efficente di tutti e gli altri saranno andati incontro ad atresia.

Quello che avviene successivamente è che circa a metà del ciclo ovarico

ossia dopo 14 giorni c’è un picco di produzione dell’LH che induce

l’ovulazione. Questo picco è indotto dall’altissima quantità di estrogeni

prodotti dal follicolo. Se non si avesse un picco di LH anche questo follicolo

andrebbe incontro ad atresia. Ovulazione

A livello dell’oocita l’LH stimola il

completamento della prima divisione

meiotica formando un oocita secondario e

il primo corpuscolo polare. L’oocita

secondario comincia la seconda divisione

meiotica ma si ferma.

Nel frattempo la pressione del fluido

contenuto nella cavità antrale aumenta

tanto da far esplodere il follicolo di Graaf

che ha dimensioni talmente grandi da

aver contattato le pareti dell’ovaia, al

momento dello scoppio anche la parete

dell’ovario si rompe facendo fuoriuscire il

liquido e l’oocita secondario seguito dalle

cellule della corona radiata.

L’LH produce un effetto anche sulle

cellule della granulosa che cominciano a

produrre oltre agli estrogeni il

progesterone e lo fanno già da qualche

ora prima dell’ovulazione. Poi le cellule

della granulosa e della teca interno

formano il corpo luteo ossia ciò che

rimane del follicolo (ha questo nome per

la sua colorazione giallastra). Le cellule

della granulosa che lo compongono

diventano cellule luteiniche che sono

inframmezzate dalle cellule che erano della teca interna che penetrano e diventano cellule

paraluteiniche o cellule luteiniche della teca. Le cellule paraluteiniche producono testosterone

partendo da colesterolo, le cellule luteiniche producono estrogeni partendo dal testosterone e

progesterone partendo dal colesterolo.

Nella seconda fase del ciclo ovarico si ha una produzione elevata di estrogeni e progesterone e

alla fine del corpo luteo degenera e si trasforma nel corpo albicante che contiene cellule che

stanno degerando e che possono durare fino al successivo ciclo ovarico. Il corpo luteo va incontro

a degenerazione perché le cellule luteiniche producono

sotto stimolazione dell’FSH anche inibina che dopo un

breve calo in corrispondenza del picco di LH e FSH ma poi

c’è un picco importante che blocca la produzione di gonadotropine. A questo punto il corpo luteo

non è più in grado di produrre progesterone e estrogeni e quindi l’eccesso di testosterone lo porta

a degenerare.

Nel caso di fecondazione questo non accadrebbe per via della produzione di gonadotropine.

Ciclo mestruale

Utero

Lo strato di mucosa più esterna è detto

endometrio, al di sotto è presente una

spessa tonaca di cellule muscolari

liscie che formano il miometrio.

Esternamente a questo è presente un

connettivo chiamato perimetrio.

L’endometrio è la mucosa dell’utero e

ha un epitelio cubico o cilindrico, con

alcune cellule ciliate e altre secernenti.

Sono presenti nel connettivo

sottostante detto stroma

endometriale delle ghiandole tubulari

semplici e numerosi vasi sanguigni.

L’endometrio viene suddiviso in due

porzioni:

lo strato funzionale è composto da:

• l’epitelio di rivestimento, la maggiorparte del tubulo delle ghiandole, lo stroma che le circonda e i

vasi contenuti in esso;

lo strato basale consiste nell’apice delle ghiandole endometriali, lo stroma che li circonda e i

• vasi in essi contenuto;

Lo strato funzione dell’endometrio è lo strato che va incontro a sfaldamento ad ogni ciclo

mestruale, questo strato si stacca e si distrugge, rimane solo lo strato basale che poi rigenera lo

strato funzionale. L’epitelio di rivestimento e le ghiandole endometriali rinascono dall’apice di

quest’ultime rimasto nello strato basale, lo stroma viene ricostituito da quello dello strato basale e i

vasi ricrescono al suo interno. Questo avviene ciclicamente e in fase con il ciclo ovarico:

la fase mestruale corrisponde all’inizio del ciclo ovarico, in questa fase si ha il sanguinamento

• dovuto alla rottura dei vasi sanguigni;

in coincidenza della prima fase fino al picco di LH si ha la fase proliferativa in cui lo strato

• funzionale viene ricostruito a partire da quello basale;

quando si forma il corpo luteo si ha la fase secretoria dell’endometrio in cui le ghiandole

• endometriali secernono muco. Queste ghiandole aumentano di dimensioni facendo aumentare le

dimensioni complessive dell’endometrio. Gli alti livelli di progesterone inducono inoltre l’aumento

dello stroma e della sua vascolarizzazioni. I capillari aumentano le loro dimensioni e il loro

numero di ramificazioni. Questo processo prepara l’endometrio ad un eventuale impianto

dell’embrione che avviene in caso di fecondazione.

Il progesterone ha il duplice scopo di indurre la maturazione dell’endomterio dalla fase proliferativa

a quella secretoria ma anche di mantenerlo nel suo stadio secretorio. Quando cessa la sua

produzione si ha un crollo molto rapido dei suoi livelli e come risultato si ha lo sfaldamento dello

strato funzionale perché le cellule che lo compongono vanno incontro a morte, alla rottura dei vasi

e quindi alla morte anche delle cellule stromali. Ciò porta al distacco di questo strato e alla

mestruazione. FECONDAZIONE

L’oocita secondario espluso dall’ovaia

viene catturato dalle tube uterine ossia

strutture cave presenti una per ovario che

si aprono da un lato alla cavità uterina e

dall’altro verso la cavità addominale,

questa estremità presenta delle frange

chiamate fimbrie che sono in prossimità

con l’ovario. La zona successiva viene

definita ampolla, quella ancora

successiva istmo e la parte terminale che

confluisce nell’utero parte intramurale.

Dal punto di vista istologico è formata da

una mucosa con epitelio cilindrico che è

composto in parte da cellule ciliate e in

parte da secernenti. Le cellule ciliate con il loro battito ciliare che porta i fluidi verso la cavità

uterina trascinando l’oocita secondario e in caso di fecondazione l’embrione. Al di sotto della

mucosa è presente una lamina propria di connettivo lasso, sono

presenti anche tonache muscolari (no muscolaris mucosae) che

permettono dei movimenti a questa struttura.

Al momento dell’ovulazione le fimbrie che solitamente in posizione di

riposo sono in prossimità si spostano aderendo all’ovaia che sta per

ovulare avvolgendola. Quando l’oocita con la sua corona radiata

viene rilasciato viene catturato dalla tuba uterina (può accadere che

venga rilasciato nella cavità addominale e può accadere una

gravidanza extrauterina). Questo movimento dell’ampolla è indotto

dalla quantità di progesterone che viene prodotto dalle cellule della

granulosa.

Gli spermatozoi vengono rilasciati a livello della cervice uterina dove

vengono attivati, successivamente grazie al flagello risalgono la tuba

uterina dove nel caso di incontro con l’oocita secondario

solo uno riuscirà a penetrarne la membrana. Questo

incontro solitamente avviene a livello dell’ampolla ossia

nella zona iniziale della tuba perciò l’oocita deve essere

stato ovulato da poco.

Attivazione degli spermatozoi

Il liquido cervicale è ricco di ioni bicarbonato che entrano

attraverso specifici canali sulla membrana dello

spermatozoo dove attivano l’adenilato ciclasi che

converte l’ATP in AMP ciclico che va a sua volta ad

attivare la protein-chinasi A PKA che agisce su altre

proteine che nel complesso portano all’attivazione

(capacitazione) dello spermatozoo.

Questa capacitazione consiste anche nella rimozione delle

proteine decapacitanti aggiunte sulla testa dello

spermatozoo a livello dell’epididimo.

Viaggio degli spermatozoi

Gli spermatozoi devono compiere una

lunga distanza, il grosso del loro

spostamento è dovuto alla

muscolatura liscia dell’utero che li

porta fino all’interno delle tube uterina,

da qui la maggiorparte dello

spostamento è consentita dalla coda

dello spermatozoo. All’interno delle

tube si muovono in direzione della

zona più calda, questo processo è

detto termotassi, ossia dove si trova

l’oocita secondario. Gli spermatozoo

non si muovono grazie al battito ciliare

perché questo induce il movimento

esattamente opposto.

Fecondazione

L’incontro è favorito da fattori chimici prodotti dall’ovulazione e

della cellule della corona radiata che ancora sono con l’oocita

che attirano gli spermatozoi in loco, si parla quindi di

chemiotassi. Queste molecole sono il progesterone prodotto

dalle cellule della corona radiata e in parte già presente nel

liquido follicolare. Gli spermatozoi sono aiutati nella loro vota

intrauterina fino all’incontro con l’oocita da secrezione delle

tube stesse. Possono resistere per circa due giorni. Questo

serve perché la probabilità che lo spermatozoo arrivi nel

momento esatto all’ovulazione è molto bassa e questo

aumenta le probabilità che, se l’eiaculazione è avvenuta nei

giorni immediatamente precedenti, avvenga la fecondazione.

Il giorno dopo l’ovulazione la probabilità di fecondazione scende a 0.

Gli spermatozoi devono arrivare a contattato con la membrana

plasmatica ma esistono delle barriere:

la prima è la corona radiata che ancora circonda l’embrione, questa

• non rappresenta un grande ostacolo perché le cellule della granulosa

hanno un legato molto lasso con un po’ di acido jaluronico;

la seconda barriera è la zona pellucida, gli spermatozoi interagiscono

• con questa con la loro testa grazie ad una delle componenti della

zona pellucida ossia la proteina ZP3 ed è necessario che sia

glicosilata (importante perché la fecondazione avvenga con un solo

spermatozoo. Il recettore che si lega a questa proteina attiva la

fosfolipasi C che avvia una trasduzione che apre i canali del calcio

che sono presenti sulla testa dello spermatozoo. Il calcio si lega ad

altre proteine attivandole che portano alla modificazione dell’acrosoma ossia una perte della sua

membrana si fonda con quella citoplasmatica, questo fenomeno prende il nome di reazione

acrosomiale. In questo processo la parte esterna della membrana acrosomiale si fonde in alcuni

punti con la membrana plasmatica, il citoplasma contenuto fra le due membrane viene quindi

contenuto in una sorta di vescicola, tante di queste vescicole si distaccheranno portando alla

liberazione del liquido acrosomiale che è ricco in enzimi litici e proteasi. Dopo questo evento la

testa modifica la sua struttura infatti la parte interna della membrana acrosomiale forma una

nuova membrana che ricopre la testa. Esiste una zona della testa inoltre in cui non è avvenuta la

fusione fra membrana plasmatica e membrana esterna e prende il nome di segmento

equatoriale e forma una sorta di invaginazione, sarà questa zona a permettere la fusione con

l’oocita. Gli enzimi acrosomiali rilasciati creano un foro nella zona pellucida in cui lo spermatozoo

penetrerà grazie alla spinta della coda.

infine lo spermatozoo si trova a diretto contatto con la

• membrana dell’oocita. Qui la zona intermedia o segmento

equatoriale entra a contatto con i microvilli sulla superficie

dell’oocita (microvilli che erano in connessione con i microvilli

della granulosa) che fungono da antenne. L’oocita in seguito

fagocita la testa dello spermatozoo. Il riconoscimento fra le due

membrane avviene tramite proteine di adesione, sulla

membrana dell’oocita è presente la proteina juno mentre quella

sullo spermatozoo è izumo1 e il legame fra queste due proteine

è necessario per la corretta adesione. La fusione è mediata da

altri complessi che contengono proteine chiamate teraspanine (la meglio compresa è la CD9

sull’oocita) che formano dei complessi chiamati TEM (Tetraspanini enriched microdomains).

Effetti della fecondazione

Questi effetti avranno luogo sia sull’oocita che sullo spermatozoo e conduranno al completamento

della fecondazione e alla formazione dello zigote. Questi sono:

blocco della polispermia ossia il blocco dell’entrata di ulteriori spermatozoi. Il primo

• spermatozoo che riesce ad entrare blocca l’accesso agli altri e lo fa in due modi:

- uno rapido (10 sec)

- uno più lento attraverso una modificazione corticale che modificherà la zona pellucida e la

membrana dell’oocita;

completamento della seconda meiotica che è stimolato dall’entrata dello spermatozoo e

• quindi solo ora si può parlare di cellula uovo;

riattivazione dell’attività metabolica ossia della trascrizione di geni materni che hanno una

• funzione di sviluppo dell’individuo;

decondensazione dei cromosomi dello spermatozoo e avviene anche in parte un

• cambiamento della condensazione della cromatina della cellula uovo. Successivamente attorno

ai due genomi si formano dei nuovi

involucri nucleari che portano alla

formazione di due pronuclei.

si definisce il sesso genetico in

• base al cromosoma sessuale portato

dalla spermatozoo;

Le cose più nel dettaglio sono state

studiate su organismi più semplici dei

mammiferi. Le ricerche si sono

concentrate sul riccio di mare che

nonostante sia molto diverso come

organismo presenta un processo di

fecondazione molto simile. La

principale differenza sta nel blocco

della polispermia che nel suo caso avviene grazie a

una depolarizzazione della membrana (apertura

canali sodio). Nei mammiferi non è ben chiaro il

processo ma sembra non essere dovuto a una

depolarizzazione. Gli eventi quindi sono:

il primo è un rapido blocco della polispermia che

• avviene rendendo meno affine la membrana

dell’oocita agli spermatozoi;

successivamente avviene un’aumento della

• concentrazione degli ioni Ca nel citosol

dell’oocita. Questo è dovuto a una

fosfolipasi Cz che è contenuta nel citosol

dello spermatozoo che si è fuso, questa

agisce a livello dell’oolemma modificando un

lipide di membrana il diacilglicerol-

inositolo trifosfato che genera una

molecola di diacilglicerolo che a sua volta attiva la proteina chinasi C che attiva dei canali di

membrana che permettono l’entrata del Ca. L’altre parte, l’inositolo trisosfato agisce sui recettori

del REL permettendo la fuoriuscita del Ca. Dato che l’entrata della fosfolipasi Cz entra solo in un

punto la concentrazione di calcio cresce come un’onda in tutto l’oocita, questo si può vedere

grazie a molecole che modificano la loro fluorescenza quando legano il Ca.

Successivamente gli alti livelli di calcio portano all’inibizione dei canali per il Ca per cui questo

• viene recuperato nel REL grazie alle pompe serca. Quindi la concentrazione scende sempre a

partire da dove avviene la fecondazione e si nota anche in questo caso un onda. I livelli di Ca

continuano a crescere e poi scendere per ore, queste oscillazioni innescano

una serie di processi cellulari in base a quante oscillazioni sono state fatte;

il blocco tardivo della polispermia avviene grazie alla reazione corticale

• che consiste nell’esocitosi da parte dell’oocita dei granuli corticali che si

erano formati nella maturazione dell’oocita primario e che rilasciano gli

enzimi in essi contenuti. Questi enzimi modificano la zona pellucida: in

primis avviene il taglio proteolitico della ZP2 che provoca una variazione

nella struttura e vengono rimossi i residui glicosilati della ZP3. Questo rende

gli spermatozoi incapaci di legarsi a questa struttura e la sua struttura

impedisce il passaggio di spermatozoi. Inoltre la fusione di questi numerosi

granuli modificano la membrana dell’oocita stessa aumentandone le

dimensioni, questo è compensato in parte eliminando alcune vecchie

porzioni di membrana contenenti la proteina juno rilasciando vescicole. Gli

spermatozoi quindi non potranno più aderire alla membrana dell’oocita.

a questo punto avviene il completamento della seconda divisione meiotica e viene a formarsi la

• cellula uovo e il secondo corpuscolo polare. Questo processo prevede che grazie a un fuso metà

dei cromatidi siano portati ad un lato cellulare per poi essere racchiusi in una vescicola che sarà

il corpuscolo polare. Nel frattempo l’involucro nucleare dello spermatozoo viene dissolto e i

cromosomi vengono decondensati. L’assonema viene a rompersi e il suo corpo basale torna ad

essere un centriolo madre, tutto il resto dei componenti tipicamente vengono distrutti.

a questo punto si forma un nuovo involucro nucleare intorno al genoma paterno decondensato e

• un’altro attorno al genoma materno. Si formano quindi i due pronuclei che si pongono ai poli

opposti della cellula. I due pronuclei poi entrano in fase S ossia avviene la duplicazione del DNA.

dai centrioli materni di forma un Mtoc che formano microtubuli che si dispongono a raggiera e

• contattano i due pronuclei. Il pronucleo

paterna si muove allontanandosi dal

centrosoma mentre quello materno

avvicinandosi e questo processo li

porta ad incontrarsi.

il centrosoma che deriva dal padre si duplica e questi due centrosomi si dispongono ai poli

• opposti e formano un fuso mitotico, dopodichè i due involucri nucleari si dissolvono (profase

della prima divisione mitotica) e per la prima volta si parla di zigote. Non è ancora presente un

nucleo ma i cromosomi dei due genitori che vengono catturati dal fuso e seprati nei due

cromatidi fratelli facendo in modo che

ogni zona del fuso contatti 46 cromatidi

(23 paterni e 23 materni). Questa è la

prima duplicazione dello zigote.

LO SVILUPPO EXTRAUTERINO

Lo zigote prima di arrivare all’utero dove si impianterà non aumenta mai le

sue dimensioni ma nonostante questo va incontro a numerose divisioni

cellulari mitotiche. Queste cellule che vengono chiamate blastomeri

saranno sempre più piccole. Le divisioni avvengono in modo asincrono e

in modo che i piani di divisione cellulare siano perpendicolari, questo

comporta che per esempio nel momento in cui sono presenti 4 blastomeri

la struttura si presenti tetraedica. Le divisioni procedono e nel momento in

cui si hanno 8-16 blastomeri vista la forma arrrotondata composta da tante

sfere l’embrione prende il nome di morula.

Successivamente avviene la compattazione che porta alla modificazione

dei blastomeri ed è un preludio al primo differenziamento. I blastomeri

sono cellule legate fra loro in modo lasso da semplici proteine di adesione

e non sono presenti giunzioni, anche la zona pellucida contribuisce a

tenere insieme queste cellule. Nel processo di compattazione le cellule

cambiano forma occludendo lo spazio che c'era fra cellula

e cellula, lo fanno formando giunzioni aderenti e

occludenti. Queste ultime si formano all'esterno della

membrana laterale. Si formano così due

compartimenti, uno esterno detto apicale e uno interno o

membrana laterale.

Questa struttura ha caratteristiche simili ad un epitelio

anche se non è presente una membrana basale.

Da questo momento le divisioni

cellulari avvengono con un piano di

divisione che genera due cellule

che si trovano in compartimenti

diversi: una cellula figlia sarà rivolta

verso la zona apicale e una verso

la zona interna. Queste cellule presentano caratteristiche diverse:

I gruppi di cellule esterne sono legate da giunzioni occludenti, queste daranno origine a parte

• della placenta (organo trofico).

Le cellule interne sono legate da adesioni aderenti, queste daranno vita al feto.

Le cellule interne formano degli spazi fra di loro che unendosi formano una spazio detto

blastocele. Le cellule interne si dispongono in un unico lato del blastocele formando la massa

cellulare interna. Tutto il resto è circondato dal trofoblasto (cellule piatte con caratteristiche

epiteliali). La struttura complessiva si chiama blastocisti. La massa cellulare interna darà origine

al feto e a tutti i tessuti dell’adulto mentre il trofoblasto

darà origine a parte della placenta.

BLASTOCISTI

La cavità che si forma all’interno della blastocisti si

forma grazie alle cellule esterne che poi saranno le

cellule del trofoblasto. Queste pompano ioni Na

all’interno della cavità e questo porta una differenza

osmotica che induce l’entrata di acqua attraverso

delle acquaporine nel trofoblasto. Questo induce

un’aumento di volume del blastocele e di

conseguenza della blastocisti.

Il differenziamento che porta alla formazione della massa cellulare interna e del trofoblasto è

regolato dai fattori di trascrizione Oct4 per la massa cellulare interna e Cdx2 per il trofoblasto.

Questi due fattori agiscono da antagonisti e permettono il differenziamento senza che le due

popolazioni cellulari si mescolino. Questi due fattori sono già presenti nell’embrione e quindi sono

presenti inizialmente in tutte le cellule. Successivamente uno inibisce la trascrizione dell’altro

portando alla presenza solo di uno o dell’altro in modo esclusivo. Successivamente andranno ad

attivare dei geni specifici per quella popolazione cellulare, per esempio Oct4 dona le caratteristiche

staminali ossia la pluripotenza alla ICM (inner cell mass).

Tutti questi processi stanno avvenendo nella tuba uterina e servono a

preparare l’embrione all’impianto nell’endometrio. Perché questo sia

possibile l’embrione deve riuscire ad uscire dalla zona pellucida che

ancora lo contorna. L’embrione compie una serie di contrazioni che

inducono la rottura della zona pellucida e all’uscita della blastocisti che

a questo punto è in grado di aumentare le sue dimensioni, in questo

stadio viene chiamata blastocisti tardiva. Poco prima che l’embrione

sgusciasse fuori dalla zona pellucida avviene un differenziamento

nell’ICM in cui sono riconoscibili due strati:

uno strato di cellule che forma una sorta di epitelio che riveste una

• parte del blastocele e prende il nome di ipoblasto o endoderma primitivo, questo darà origine

solamente al sacco vitellino;

le cellule della vecchia ICM che sono rimaste intrappolate fra l’ipoblasto e il trofoblasto che

• prendono il nome di epiblasto, questo darà origine a tutti i tessuti dell’individuo;

Anche questo evento è dovuto a fattori di trascrizione specifici.

Trofoblasto ed epiblasto collaborano, quest’ultimo infatti secerne un fattore di crescita chiamato

Fgf4 che induce la proliferazione delle cellule del trofoblasto polare e quindi ad un aumento di

strati cellulari (pluristratificato).

Questo processo non riesce ad avvenire nei 2/3 dei casi e ciò porta a delle aneuploidie. Questo è

dovuto alla difficoltà delle prime divisioni cellulari e in particolare del corretto funzionamento del

fuso mitotico.

STAMINALITÀ E PLURIPOTENZA

Lo zigote è una cellula totipotente perché è in grado di dare origine a tutti i tipi cellulari presenti nel

corpo di un adulto e anche a tutte quelle cellule che compongono gli annessi extraembrionali,

fondamentali per lo sviluppo embrionale ma non presenti nell’organismo adulto. La totipotenza

resterà fino allo stadio di morula.

I processi differenziativi portano ad una graduale perdita di staminalità. Per esempio le cellule della

ICM sono pluripotenti perché perdono la capacità di produrre i tipi cellulari che origineranno dal

trofoblasto. Successivamente le cellule dell’epiblasto vengono considerate ancora pluripotenti

mentre quelle dell’ipoblasto perdono gran parte della staminalità.

Il cambiamento di staminalità dipende dal cambiamento delle diverse cellule nella capacità di

esprimere determinati geni, questo cambiamento non è temporaneo ma è definitivo e stabile. SI

chiama controllo epigenetico, che consiste nella modificazione del DNA e degli istoni. Nel DNA

per esempio avviene la metilazione delle citosine ed è un evento reversibile, avviene

principalmente in zone ricche di citosine e guanine chiamate CpG islands. Tipicamente è

associato alla repressione dell’espressione genica ed è tramandata nelle divisioni cellulari.

L’andamento della metilazione è un processo

complesso:

a livello delle cellule germinali primordiali la

• metilazione che era presente nell’organismo

adulto viene cancellata;

successivamente durante la gametogenesi il

• DNA viene rimetilato in modo specifico tanto

che i gameti hanno i genomi fortemente

metilati;

Dopo la fecondazione al momento della

• decondensazione del genoma paterno

questo viene anche demetilato, quello

materno viene demetilato successivamente;

allo stadio di morula entrambi i genomi sono

• completamente demetilati;

Successivamente con il differenziamento

• verrà introdotta una metilazione; Per esempio la demetilazione è

necessario per l’attivazione di Oct4

che dopo aver compiuto il suo scopo

verrà rimetilato.

IMPIANTO

Nel suo processo di differenziamento

l’embrione viene spostato dalle ciglia delle

tube di falloppio lungo tutte le tube fino a

raggiungere l’utero circa dopo 4 giorni.

All’interno dell’utero la blastocisti tardiva

fuoriesce dalla zona pellucida e può

impiantarsi, se ciò non avviene la blastocisti

degenera. L’impianto avviene nella fase

secretiva dell’endometrio ossia nel periodo

del suo massimo spessore, questo impianto

può avvenire solamente in un lasso di

tempo di circa 3 gg (fra 7 e 10 gg dopo

l’ovulazione) in cui la fase secretiva è al

culmine.

L’impianto avviene grazie al trofoblasto

polare, ossia quella parte del trofoblasto a contatto con l’epiblasto da cui grazie al fattore Fgf4 è

indotto a proliferare. Le cellule del trofoblasto polare producono degli pseudopodi e penetrano

nell’endometrio, nal farlo queste cellule si fondono e formano un sincizio chiamato

sinciziotrofoblasto, e questo non è in grado di aumentare il numero dei suoi nuclei per

duplicazione ma aumenta le sue dimensioni mentre penetra nell’epitelio perché sempre nuove

cellule del trofoblasto si fondono, queste cellule derivano dalle cellule in proliferazione dello strato

più interno chiamato citotrofoblasto.

Il sincizio trofoblasto hanno capacità di movimento ameboide ma anche di corrodere lo stroma

endometriale in cui l’embrione può quindi impiantarsi. Il sinciziotrofoblasto man mano che

l’embrione entra lo avvolge fino ad avvolgerlo completamente. A questo punto tutta la struttura è

immersa nello stroma endometriale.

Il sincizio trofoblasto si allarga andando a contattare le ghiandole uterine e i capillari materni, al

suo interno si vengono a formare delle cavità (lacune) in cui i capillari che si rompono riversano il

sangue. Da questo momento in poi l’embrione comincia ad assumere nutrienti e ossigeno.

L’impianto è assistito dall’endometrio, l’epitelio endometriale secerne tutta una serie di fattori che

aiutano il trofoblasto polare all’impianto. Anche l’embrione produce delle secrezioni mentre penetra

che vanno a modificare i fibroblasti dello stroma che diventano cellule della decidua. Inoltre

l’embrione deve stimolare l’organismo materno in modo che mantenga l’endometrio nella fase

secretiva, perciò il sinciziotrofoblasto produce l’ormone gonadrotopina corionica hCg che agisce

al posto dell’FSH e mantiene il corpo luteo bloccando il ciclo mestruale. In alcuni casi la mancata

produzione di elevati livelli di hCG porta alla mestruazione ma l’embrione impiantato rimane e la

gravidanza ha corso.

Il sistema immunitario nella zona di impianto viene represso dall’embrione stesso per evitare che

questo venga distrutto. GASTRULAZIONE

Durante l’impianto Epiblasto ed ipoblasto vanno

incontro a differenziamento. L’epiblasto prolifica e

forma una strato spesso di cellule, alcune di queste

rimangono attaccate alla zona vicina all’ipoblasto,

altre al citotrofoblasto e altre sono interne, queste

sono destinate a morire per apoptosi lasciando

spazio alla cavità amniotica. Le cellule che sono a

contatto con l’ipoblasto saranno considerate

epiblasto mentre quelle a contatto con il

citotrofoblasto verranno chiamate amnioblasti, e

daranno origine alla membrana che coprirà la cavità

amniotica. Questi due tipi cellulari presentano

differenze:

gli amnioblasti assumono caratteristiche di

• epitelio pavimentoso monostratificato in stadio

proliferativo;

le cellule dell’epiblasto assumono caratteristiche

• cilindriche fomando un sorta di epitelio (non

hanno molte giunzioni occludenti) e continuano a

proliferare fortemente. Queste cellule daranno

origine al feto.

L’ipoblasto che formava un epitelio solo a livello di

un lato del blastocele prolifera da entrambi i lati

muovendosi sopra le cellule del citotrofoblasto fino

ad avvolgere tutta la cavità. Questo nuovo strato è

un epitelio monostratificato pavimentoso che

prende il nome di membrana di Heuser. Questa

membrana ricopre la cavità della blastocisti che da

questo momento prende il nome di sacco vitellino

primario.

Fra la membrana di Heuser e il citotrofoblasto viene deposta

(dalla membrana di Heuser) una MEC non cellularizzata

composta prevalentemente di acido jaluronico che prende il nome

di magma reticolato.

A 12 giorni dalla fecondazione dall’epiblasto si formano delle

cellule capace di movimento ameboide chiamate cellule del

mesoderma extraembrionale. Queste cellule migrano all’interno

dell’embrione e si pongono fra il citotrofoblasto e gli amnioblasti, e

separando la membrana di Heuser dal magma reticolato e dal

citotrofoblasto. Quindi l’embrione vero e proprio e il sacco vitellino

sono completamente circondate dal mesoderma extraembrionale.

Il magma reticolato comincia ad essere riassorbito, inizlamento si

formano dei piccoli spazi vuoti finché quando sarà stato

completamente riassorbito resterà una cavità chiamata coriale o

celoma extraembrionale. Questa cavità è completamente

circondata da cellule del mesoderma extraembrionale, più

precisamente da cellule epiteliali che derivano da quelle cellule.

Le cellule dell’ipoblasto che sono a contatto con l’epiblasto

ricominciano a proliferare determinando l’allontanamento della

membrana di Heuser e di conseguenza del sacco vitellino

primario. Questo porta alla formazione di una nuova cavità che

prende il nome di sacco vitellino definitivo, man mano che il

sacco vitellino primario si allontana questo si distacca dal

definitivo tramite una strozzatura e degenera

trasformandosi in vescicole. I residui del sacco

vitellino primario si allontanano talmente tanto

che si vengono a trovare in posizione opposta

al sacco vitellino definitivo nella cavità coriale.

All’inizio i due sacchi vitellini sono tenuti

insieme da un cordone cellulare che poi viene

reciso all’aumentare della cavità coriale.

In seguito alla crescita della cavità coriale

l’epiblasto con la cavità amniotica e dall’altra

parte l’ipoblasto con il sacco vitellino definitivo

si trovano sospesi nella cavità coriale.

Rimangono collegati al mesoderma

extraembrionale grazie a un suo

prolungamento chiamato peduncolo

embrionale. A questo stadio l’embrione si definisce disco embrionale bilaminare.

A questo stadio cominciano a delinearsi gli

assi corporei ossia delle linee immaginare

che dividono il nostro corpo. A questo stadio

si comincia a delineare l’asse antero-

posteriore ossia testa-coda. Si può

osservare all’inizio della terza settimana un

ispessimento delle cellule dell’ipoblasto nella

zona che sarà la parte anteriore del corpo,

questo ispessimento è la placca procordale.

Successivamente il disco comincia ad

assumere una forma più ovoidale e meno

rotondeggiande allungandosi nel senso

anteroposteriore (più lungo) e ad un certo

punto nella metà posteriore, più precisamente

al suo centro si forma la stria o linea

primitiva. Quando appare questa struttura

inizia la gastrulazione. La zona anteriore della

stria termina con una struttura che prende il

nome di nodo embrionale. Questa si forma

per una migrazione delle cellule dell’epiblasto

verso la parte mediana dell’embrione che nel

frattempo continuano a proliferare e questo

crea una

parte più

spessa, le cellule che si trovano al centro cominciano ad

entrare verso l’ipoblasto creando un’invaginazione e quindi un

solco primitivo. Nella migrazione verso il centro della stria

primitiva le cellule dell’epiblasto compiono una modificazione e

passano da cellule epiteliali a cellule mesenchimali, che non


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia 1 (ordinamento U.E. - 6 anni)
SSD:
Università: Padova - Unipd
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher GabrieleMonetti di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Citologia, embriologia e istologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Padova - Unipd o del prof Dupont Sirio.

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