Biologia cellulare - divisione cellulare

Il ciclo cellulare e l'interfase

cellulare: da Go a G1: fattori di crescita

Transizione G1 - S: start point, preparazione delle molecole necessarie per la duplicazione del DNA

Transizione G2 – M: controllo quantitativo e qualitativo dell’avvenuta duplicazione del DNA, preparazione del fuso mitotico.

L’uscita da M e l’avvio della citochinesi

Ingresso nel ciclo: l’aggiunta di fattori di crescita attiva il passaggio tra la fase G0 e G1

Ingresso nel ciclo e transizione G1-S: il fattore di crescita attiva la via di trasduzione del segnale (Ras/MAPK) che porta alla trascrizione genica. Vengono prodotti fattori trascrizionali (risposta precoce), che a loro volta regolano in cascata la trascrizione di altre molecole (risposta tardiva) che permettono la transizione da G1 ad S. PDGF-R Myc, Fos, JunE2F

Proliferazione ciclina

Le cicline e le chinasi ciclina dipendenti (CdK)

Le cicline sono prodotte nella risposta secondaria e la loro presenza attiva le chinasi-ciclina dipendenti

Le cicline sono state identificate sia in cellule

dilievito che in cellule di mammifero. La loro concentrazione aumenta sino ad un livellomassimo e poi segue una rapida degradazione.

L'attività delle CdK è regolata dalla concentrazione delle cicline.

Esistono vari tipi di cicline e vari tipi di Cdk.

Le varie cicline nelle cellule di mammifero:

• Ciclina B/Cdk1
• Ciclina A/Cdk2
• Ciclina D/Cdk2
• Ciclina E/Cdk2
• Ciclina D/CdK4

Le Cdk attivate dalle cicline sono delle proteine serina-treonina chinasi. Fosforilano substrati coinvolti nelle varie fasi del ciclo, ad esempio nel passaggio tra G1 ed S, fosforilano gli istoni e permettono la compattazione dei cromosomi. Oppure fosforilano la lamina nucleare, disassemblandola e rompendo l'involucro nucleare.

Altre proteine fosforilate sono quelle del citoscheletro, che servono al macchinario della divisione.

Il ciclo cellulare è controllato da segnali positivi, cioè attivazione di geni, produzione di cicline, ecc... Ma esistono anche dei controlli negativi della progressione nel ciclo.

Che devono essere rimossi. Un esempio è la proteina del retinoblastoma (Rb), che in Go è associato al fattore trascrizionale E2F, inattivandolo. Nella transizione G1-S, le Cdk fosforilano Rb, che di conseguenza si stacca da E2F attivandolo e permettendogli di funzionare come fattore trascrizionale.

La proteina del retinoblastoma

Le placche focali

La crescita tumorale dipende da una de-regolazione dei meccanismi che controllano la crescita, il differenziamento e la morte cellulare.

Controllo normale ed alterato della produzione di cellule a partire da cellule staminali.

Iperattività di un gene capace di stimolare la proliferazione: mutazione con effetto dominante (basta che muti una copia del gene): il gene alterato è chiamato oncogene (l'allele dominante è chiamato protooncogene).

Inattivazione di un gene inibitore: mutazione con effetto recessivo (devono essere deletate entrambe le copie del gene): il gene è chiamato gene soppressore della crescita.

tumorale.

I suppressori tumorali

Saggio di identificazione di

oncogeni in tumori umani di

origine spontanea

La proliferazione delle cellule in vitro

Inibizione da contatto

La dipendenza da ancoraggio

Anomalie nella membrana: formazione di vescicole e di

proteine di membrana citoplasmatica

Anomalie nelle proprietà adesive: minore adesione, forma

arrotondata, mancata formazione delle fibre di stress,

aumentata proteolisi extracellulare

Anomalie della crescita e della divisione: crescita ad alta

densità, ridotto fabbisogno di fattori di crescita, minore

dipendenza ad ancoraggio, "immortale", inducono tumori in

animali da esperimento