Il ciclo cellulare e l'interfase
Nell'interfase, la cellula cresce in volume ed è attiva nelle sue funzioni metaboliche, come l'ossidazione del glucosio, la trascrizione, la traduzione e la replicazione. Nell'interfase avvengono gli eventi preparatori alla mitosi. La sintesi proteica è sempre attiva, ma per esempio in S vengono sintetizzati soprattutto gli istoni. La durata del ciclo varia molto, soprattutto nella lunghezza della fase G1. In una cellula adulta può durare da 12 a 36 ore, la differenza dipende dalla fase G1. La fase G1 può durare ore, giorni, settimane o più a lungo a seconda del tipo cellulare. Quando la fase G1 si protrae a lungo, si parla di Go, cioè una fase stazionaria di attesa. L'ingresso da Go a G1 e il passaggio da G1 a S richiede l'intervento di messaggi ambientali, chiamati mitogeni o fattori di crescita. Diversità nel ciclo cellulare tra cellule dell'organismo adulto e cellule embrionali. I meccanismi di controllo del ciclo.cellulare: da Go a G1: fattori di crescita
Transizione G1 - S: start point, preparazione delle molecole necessarie per la duplicazione del DNA
Transizione G2 – M: controllo quantitativo e qualitativo dell’avvenuta duplicazione del DNA, preparazione del fuso mitotico.
L’uscita da M e l’avvio della citochinesi
Ingresso nel ciclo: l’aggiunta di fattori di crescita attiva il passaggio tra la fase G0 e G1
Ingresso nel ciclo e transizione G1-S: il fattore di crescita attiva la via di trasduzione del segnale (Ras/MAPK) che porta alla trascrizione genica. Vengono prodotti fattori trascrizionali (risposta precoce), che a loro volta regolano in cascata la trascrizione di altre molecole (risposta tardiva) che permettono la transizione da G1 ad S. PDGF-R Myc, Fos, JunE2F
Proliferazione ciclina
Le cicline e le chinasi ciclina dipendenti (CdK)
Le cicline sono prodotte nella risposta secondaria e la loro presenza attiva le chinasi-ciclina dipendenti
Le cicline sono state identificate sia in cellule
dilievito che in cellule di mammifero. La loro concentrazione aumenta sino ad un livellomassimo e poi segue una rapida degradazione.
L'attività delle CdK è regolata dalla concentrazione delle cicline.
Esistono vari tipi di cicline e vari tipi di Cdk.
Le varie cicline nelle cellule di mammifero:
- Ciclina B/Cdk1
- Ciclina A/Cdk2
- Ciclina D/Cdk2
- Ciclina E/Cdk2
- Ciclina D/CdK4
Le Cdk attivate dalle cicline sono delle proteine serina-treonina chinasi. Fosforilano substrati coinvolti nelle varie fasi del ciclo, ad esempio nel passaggio tra G1 ed S, fosforilano gli istoni e permettono la compattazione dei cromosomi. Oppure fosforilano la lamina nucleare, disassemblandola e rompendo l'involucro nucleare.
Altre proteine fosforilate sono quelle del citoscheletro, che servono al macchinario della divisione.
Il ciclo cellulare è controllato da segnali positivi, cioè attivazione di geni, produzione di cicline, ecc... Ma esistono anche dei controlli negativi della progressione nel ciclo.
Che devono essere rimossi. Un esempio è la proteina del retinoblastoma (Rb), che in Go è associato al fattore trascrizionale E2F, inattivandolo. Nella transizione G1-S, le Cdk fosforilano Rb, che di conseguenza si stacca da E2F attivandolo e permettendogli di funzionare come fattore trascrizionale.
La proteina del retinoblastoma
Le placche focali
La crescita tumorale dipende da una de-regolazione dei meccanismi che controllano la crescita, il differenziamento e la morte cellulare.
Controllo normale ed alterato della produzione di cellule a partire da cellule staminali.
Iperattività di un gene capace di stimolare la proliferazione: mutazione con effetto dominante (basta che muti una copia del gene): il gene alterato è chiamato oncogene (l'allele dominante è chiamato protooncogene).
Inattivazione di un gene inibitore: mutazione con effetto recessivo (devono essere deletate entrambe le copie del gene): il gene è chiamato gene soppressore della crescita.
tumorale.
I suppressori tumorali
Saggio di identificazione di
oncogeni in tumori umani di
origine spontanea
La proliferazione delle cellule in vitro
Inibizione da contatto
La dipendenza da ancoraggio
Anomalie nella membrana: formazione di vescicole e di
proteine di membrana citoplasmatica
Anomalie nelle proprietà adesive: minore adesione, forma
arrotondata, mancata formazione delle fibre di stress,
aumentata proteolisi extracellulare
Anomalie della crescita e della divisione: crescita ad alta
densità, ridotto fabbisogno di fattori di crescita, minore
dipendenza ad ancoraggio, "immortale", inducono tumori in
animali da esperimento
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