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Dipendenze patologiche e farmacologia delle sostanze d abuso

Appunti di dipendenze patologiche e farmacologia delle sostanze d'abuso
relativi al problema socio sanitario delle dipendenze patologiche, agli aspetti farmaco-tossicologici ed agli interventi terapeutici riguardanti le sostanze d'abuso. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Dipendenze patologiche e farmacologia delle sostanze d'abuso docente Prof. V. Calderone

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Quali sono i neuroni dopaminergici sui cui può avvenire questo meccanismo?

Vale sia per la cocaina che amfetamina: in un modo o nell’altro fanno si che il neurone

dopaminergico faccia permanere più dopamina a livello delle sue sinapsi.

Quali neuroni dopaminergici? tutti quelli che sono raggiunti dal farmaco, quelli che sono

accessibili al farmaco. Se il farmaco passa la barriera macroencefalica bene, lo fa sia la

cocaina che l’amfetamina, questo avviene anche nei neuroni dopaminergici centrali.

Se ci mettiamo a livello del nucleo cumbens dove arrivano dei neuroni dopaminergici

prendono contatto sinaptico con le cellule del nucleo cumbes e liberano dopamina.

La cocaina, l’amfetamina possono indurre disordine da abuso di sostanze; aumentano la

dopamina e incitano alla ripetizione dell’azione, quindi alla dipendenza.

La dopamina la troviamo anche nelle vie che vanno verso le vie corticali e questo

determina anche un cambiamento di pensiero, di comportamento; tanto è vero che la

troviamo nell’asse tubero mandibolare, la dopamina deprime determinati ormoni per

esempio la prolattina. La cocaina e l’amfetamina determinano ipoprolattinemia la quale è

accompagnata da aumento dell’ibido che si accompagna anche con situazioni delle vie

dopaminergiche corticali, episodi maniacali quindi le due cose si accompagnano ad con

aumento dell’aggressività anche di natura sessuale.

Se osserviamo la trasmissione noradrenergica, quindi i neuroni noradrenergici quindi quelli

che usano noradrenalina vi troviamo a livello centrale vie che mediano quelle azioni

attivanti della noradrenalina diminuisce il sonno, la fame e la fatica quindi questo rafforza

la componente stimolante che hanno cocaina e amfetamina.

Mentre la dopamina è un neurotrasmettitore con vie prevalentemente espresse a livello

centrale, quindi a livello encefalico, la noradrenalina è una imponente neurotrasmissione,

ovvero esistono gruppi di neuroni non adrenergici a livello periferico, sono i neuroni del

simpatico. Sono quei neuroni che il sistema vegetativo simpatico utilizza per stimolare

tutta una serie di funzioni vegetative che sono ad esempio la funzione respiratoria; il

simpatico genera broncodilatazione.

La noradrenalina a livello cardiocircolatorio attraverso stimolazione dei recettori β1

determina aumento della frequenza, aumento della forza di contrazione però stringe

anche i vasi, è un vasocostrittore, aumenta la gittata e aumenta anche la resistenza

periferica.

Stimolazione cronotropa positiva; la noradrenalina che viene incrementata da cocaina per

un verso o da amfetamina dall’altro stimola il cuore in modo causistico però questa

stimolazione può far scaturire aritmie cardiache.

Molte delle morti cardiache sono inspiegabili in soggetti giovani, sono riferite alla droga ma

non vengono fatte autopsie per motivi economici o personali/familiari.

La maggior parte delle morti da cocaina sono a livello cardiovascolare.

Nel 2014 le morti negli USA per avvelenamento legato ai farmaci sono oltre 3000 e di

questi nella maggioranza sono di sesso maschile.

Se ci concentriamo sull’avvelenamento di sostanze legali e illegali e andiamo a vedere

coloro che sono stati ricoverati al pronto soccorso vediamo che se mettiamo insieme

cocaina e amfetamina vanno da sole nella maggioranza dei ricoveri avvenuti.

PERICOLOSITA’ DA TOSSICITA’ ACUTA da cocaina.

Dividiamo questo spettro in AZIONI CENTRALI e AZIONI PERIFERICHE:

A livello centrale inizia con dosi basse, concentrazioni limitate a livello encefalico;

psicostimolazione, la cocaina e amfetaminaa svolgono il loro ruolo: tirano le funzioni

centrali, aumento dell’attenzione, della concentrazione e man a mano che salgo provo

eccitazione, aggressività e si accentuano da un soggetto stimolato iniziamo a volgere alla

fase tossica fino ad arrivare a un quadro dove i livelli di dopamina raggiungono quelli che

troviamo in un soggetto schizofrenico per abuso di cocaina.

Dopodiché abbiamo un’inversione, c’è una sovrastimolazione porta da euforia a disforia e

quindi il soggetto si trova in una situazione spiacevole, l’ansia diventa incontenibile e

abbiamo una quadro chiaro di psicotossico.

Contemporaneamente a livello centrale abbiamo un aumento non solo di dopamina ma

anche di noradrenalina sia sulle vie centrali che sui vasi sanguigni cerebrali, vasospasmo,

insulti cerebro vascolari quindi ischemie a livello cerebrale.

Ipertermia maligna: a livello dei centri termoregolatori si ha un eccesso di stimolazione

catecolaminergica che incrementa la temperatura. L’ipertermia porta a disfunzioni multi

organo fino ad arrivare a un livello di convulsione.

L’ipertermia data da psicostimolanti non risponde ai classici antidiuretici.

Il trattamento dell’ansia di psicosi da psicostimolanti tossica può essere trattato con dosi

equine di benzadiazepine.

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TOSSICITA’ ACUTA: se utilizzo cocaina endogena eccessiva o amfetamina questa attiva i

circuiti della motilazione e raramente se la assumo una volta e poi non l’assumo più, si

può innescare il meccanismo della ripetizione.

USO CRONICO: la cocaina e l’amfetamine danno tolleranza di tipo farmaco dinamico,

cioè la vasticità neuronale del sistema nervoso reagisce alla costante presenza di una

stimolazione di un eccesso di tono dopaminergico e noradrenergico andando a attivare i

meccanismi controregolatori, che consistono in una down regulation, sottoregolazione, di

recettori dopaminergici.

I recettori dopaminergici espressi sulle cellule postsinaptiche che venivano troppo

intensamente bombardati dalla dopamina che era in eccesso perché o la cocaina o

l’amfetamina l’hanno fatta aumentare reagiscono, questi recettori, incanalizzandosi non

rispondono più. Vengono quindi sequestrati all’interno della cellula, non sono più espressi

sulla membrana disponibile ad essere legati al neurotrasmettitori.

Se osserviamo la densità dei recettori dopaminergici nel nuclea cumbes nel soggetto

cronicamente esposto a cocaina o amfetamina trovo meno che nel soggetto normale.

Quando si torna a livelli normali di dopamina ho pochi recettori. Il soggetto il cui nuclea

cumbes era stato abituato ad alte dosi di dopamina farmaco indotta si trova ad un certo

punto ad avere una vita normale in cui l’aumento della dopamina dovrebbe esistere in

certe situazioni comportamentali (troviamo piacere nel cibo, guardando un film, sesso

ecc).

Il livello di dopamina che aumenta per questa attività non è uguale a quelle indotte da

amfetamina o cocaina.

Emerge il quadro di un soggetto anedonico: l’uso cronico di stimolazioni adrenergiche

quindi portano a anedonia. I livelli di dopamina non raggiungeranno mai i livelli necessari

perché non ci sono i recettori e ci vuole un tempo lungo per recuperare.

Conseguenza anedonia: se non ho questi recettori dopaminergici vado incontro ad apatia

e sindrome amotivazionale perché l’essere interessato a qualcosa, raggiungere uno scopo

o provare piacere, se questo non avviene, se non ho la tessa motivazione vado incontro a

una sindrome depressiva. Infatti la dopamina gioca sul tono dell’umore.

Soggetto cronico, utilizzo cronico di cocaina, accanto agli effetti centrali abbiamo un

quadro di ipertensione costante e di iperstimolazione cardiaca costante. Questo va ad

innescare a livello cardiaco.

Il cuore è un muscolo, se sono iperteso significa che il mio cuore per spingere il sangue

fuori deve spingerlo contro una pressione alta, quindi è un lavoro muscolare intenso e lo fa

più velocemente perché la noradrenalina dice di farlo più velocemente.

La conseguenza del soggetto iperteso è l’ipertrofia cardiaca.

Se sospendo bruscamente la cocaina o l’amfetamina a un soggetto cronico cosa accade?

Ho la sindrome da astinenza.

La sindrome da astinenza transita in tre fasi: la prima fase è la fase del CRASH (fase di

tragedia) di sprofondamento nel buio, il soggetto abituato a dosi elevatissime di dopamina

adesso si trova senza dopamina, perché non ci sono gli agenti diretti e senza recettori. Il

soggetto sta male ha sonno è in iperfagia il soggetto era in fase anoressica aveva una

stimolazione di vie neurotrasmettitoriali anestetizzanti poi di punto in bianco è iperfagico e

mangia continuamente, il craving in questa prima fase che dura fino a una settimana è

intenso.

In pochi giorni, massima una settimana, usciamo dalla prima fase e entriamo nella fase di

astinenza vera e propria WITHDRAWAL; in questa fase il soggetto è anedonico i recettori

devono tornare ai loro livelli normali e riemergono pian piano sulla membrana dei neuroni

postsinaptici.

Questa fase che dura qualche mese termina e a questo punto potremo dire che il paziente

è finalmente guarito, il craving non c’è più.

Il problema di cocaina e amfetamine riguarda l’estinzione; l’estinzione (terza fase) dura

fino a due anni nell’uomo caratterizzata da un craving condizionato. Il morso è meno forte,

non ha più una base neurochimica diretta e immediata, però ho questo craving

condizionato; io non lo richiedo più però se vedo situazioni che mi riportano alla mente

compagnie, situazioni ambientali, o sensazioni provate sotto stimolazione mi viene voglia

di rifarlo.

Questa è una fase lunga e pericolosa.

Una forma di tossicità trascurata per i composti di questo tipo è la tossicità che l'eventuale

paziente dipendente, donna gravida, causa indirettamente al bambino. Queste sostanze

passano bene la barriera macroencefalica e la barriera ematoplacentare quindi dal

torrente circolatorio della mamma arrivano al feto.

La parte che va al di la della barriera ematoplacentare e raggiunge il nascituro comporta

alle stese cose oltre che il quadro della vasocostrizione.

La vasocostrizione in un organismo in formazione determina calo dei nutrienti, calo

dell’ossigeno, aumento della pressione del nascituro, aumento della catecolamine quindi

ritardo per anomalie nella crescita fetale insulto ischemico miocardico già nelle fasi del

nascituro, possibile emorragia cerebrale, neurotossicità.

Queste ischemie legate alla vasocostrizione nell’organismo o nel nascituro sono

peggiorate in tutto il mondo.

Il vasospasmo avviene anche nei vasi placentari, di per se costituisce un minor apporto di

sangue materno e nutrienti al nascituro fino a causare un distacco placentare abortico con

conseguenze irreversibili.

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Alcuni studi iniziano a concentrare l’attenzione sulla porzione a sinistra, libera, della

struttura dell’amfetamina.

Se inseriamo dei sostituenti sul nucleo aromatico come degli alogeni o come questo

gruppo metilendiossi in posizione 3,4 dell’anello benzenico otteniamo la metilendiossi-

metamfetamina (MDMA), conosciuta poi con il nome di ecstasy.

Questo inserimento inizialmente veniva fatto solo per migliorare le caratteristiche farmaco

cinetiche e per incrementare ulteriormente la velocità di ingresso nell‘organismo e di

attraversamento della barriera macroencefalica si rivela invece un potente grimardello per

distruggere un altro sistema: questo allargamento di questa porzione rende la sostanza

analoga per ingombro sterico a questo altro neurotrasmettitore monoammidico che è la

serotonina (5-idrossitriptamina).

E’ un neurotrasmettitore di grande importanza a livello centrale con delle vie

serotoninergiche a livello centrale che controllano tanti aspetti della nostra sfera

riproduttiva, cognitiva, sensoriale. Per esempio la depressione da serotonina è uno degli

elementi alla base della depressione e entra a far parte della componente umorale; è

responsabile della regolazione sonno/veglia e fame/digiuno.

Quindi la 5-metilediossiamfetamina mantiene ancora un qualche cosa di amfetamina

classica, intralcia la neurotrasmissione catecolaminergica ma in più acquisisce una

similitudine con la serotonina che conferirà anche la capacità a questa molecola di

influenzare la neurotrasmissione serotoninenergica.

Dal punto di vista farmacologico l’ecstasy che è il punto di riferimento centrale di questo

tipo di amfetamina subisce in un tempo relativamente breve un metabolismo che la porta a

una n-demetilazione. La via di assunzione più comune è quella orale, per via endovenosa

no perché è poco solubile in acqua.

Assunta per via orale ha ottima biodisponibilità, entra in circolo il tempo di picco è in 2 ore

quindi con massima concentrazione plasmatica , attraversamento della barriera

macroencefalica è facile, quindi le concentrazioni plasmatiche vanno di pari passo con i

tempi di picco a livello centrale abbiamo un tempo di emivita di circa 6 ore.

L’emivita è dovuta a una reazione di biotrasformazione che vede la rimozione del gruppo

metilico dall’atomo di azoto.

L’n-demetilazione, operata dal citocromo P-450, porta a un derivato. Si passa da

metamafetamina a amfetamina.

Questo metabolita è attivo e prolunga l’emivita del composto d‘origine che si trasforma in

ecstasy.

Ulteriori passaggi metabolici vedono la trasformazione di questo primo metabolita attivo in

metaboliti che perdono l’attività attraverso reazioni di demetilazione, ossidrilazione

sull’anello benzenico, deaminazione ossidativa sebbene le mao non siano attive la

deaminazione ossidazione è possibile (le amfetamine non subiscono deaminazione

ossidativa da parte delle mao) questo però non impedisce ai citocromi che sono ossidatori

di prendere l’ammina e trasformarla in gruppo carbonilico per deaminazione ossidativa.

MECCANISMO D’AZIONE ECSTASY:

L’MDMA è una metamfetmina quindi è uno psicostimolante il rilascio di dopamina e

noradrenalina è il solito meccanismo visto in precedenza.

Il problema è un continuo rilascio di dopamina e noradrenalina che prima o poi va a

depauperare le scorte.

La noradrenalina e la dopamina devono essere recuperate, il loro destino fisiologico è

quello di essere recuperate. Questa continua uscita più alta dei livelli normali prima o poi

porta a un depauperamento, cioè la biosintesi non riesce a ricompensare.

Per questi due neurotrasmettitori possiamo osservare per un lungo periodo un

depauperamento.

Per quanto riguarda le catecolamine, meccanismo resertina simile, io ad un certo punto

portando questi a farli uscire continuamente, rimpiazzando le vescicole con amfetamina

queste escono, non possono entrare, la biosintesi è lenta perché conta su una

ricaptazione e non su rifornimento al 100%, e su un lungo periodo rischio di avere dei

neuroni catecolaminegici le cui vescicole sono piene di amfetamina invece che

neurottrasmettitore, deplezione.

Per le catecolamine questo meccanismo è molto poco lento e un meccanismo insolito ed è

difficile raggiungere dei livelli di dosaggio e di durata di somministrazione in grado di

portare a una deplezione.

L’MDMA non assomiglia solamente alla catecolammine….

Cosa fanno, MDMA, queste amfetamine trasformate sulla zona benzenica?

Vanno a interagire sul sistema serotoninergico nello stesso modo con cui le abbiamo viste

elaborare sui sistemi catecolaminergici.

L’MDMA inganna il carrier, la serotonina ha lo stesso destino delle catecolamine, entra nel

vallo sinaptico il segnale serotoninergico cessa attraverso una ripartizione.

La serotonina dipenderà dai neuroni attraverso l’esocitosi vescicolare guarda il vallo

sinaptico tocca il recettore dopodiché il neurone da cui deriva si riavvia dentro il citosol,

una volta qui riparte dentro la vescicola attraverso un altro carrier selettivo che è la

serotonina.

Se questo non avvenisse anche nei neuroni serotoninergici abbiamo delle

monoamminossidasi.

Se c’è troppa serotonina sparsa nel citosol dove non deve esserci perché non riesce ad

entrare nella vescicola ne ad uscire, le monoamminossidasi mitocondriali la ossidano

rendendola inattiva per evitare un cattivo managment dei neurotrasmettiori.

Le mao sono diverse; nel caso di enzimi citosolici mitocondriali all’interno della cellula che

metabolizzano la dopamina e la noradrenalina le chiamiamo mao di tipo B, quelle che

metabolizzano la serotonina sono enzimi, proteine simili le chiamiamo mao di tipo A.

L’MDMA, stesso discorso per neurone dopaminergico/noradrenergico e amfetamine,

inganna il carrier entra dentro il neurone, inganna il carrier vescicolare entra dentro la

vescicola. Questo meccanismo porta a un giro opposto da parte della serotonina che

viene spiazzata dall’interno della vescicola che si riempie di MDMA quindi esce la

serotonina. La serotonina inverte la rotta del carrier esce nel citosol, non viene

metabolizzata dalle mao perché quest’ultime sono inibite dall’ MDMA e allora la serotonina

si riversa attraverso il carrier sarcolemmatico che inverte l’attività nel vallo sinaptico e

aumenta la stimolazione serotoninegica.

COCAINA + AMFETAMINA

Torniamo al neurone dopaminergico: la cocaina bloccava il carrier e l’amfetamina portava

a un aumento di dopamina nel vallo sinaptico per richiamare la ricaptazione.

L’amfetamina fa uscire maggiormente il neurotrasmettitore il risultato finale è lo stesso,

aumenta il neurotrasmettitore nel vallo sinaptico.

Dare contemporaneamente cocaina e amfetamina fa si che la cocaina impedisca

all’amfetamina di funzionare. Dagli studi in vitro osserviamo il “paradosso della cocaina”

cioè la cocaina non aiuta l’amfetamina la ostacola. L’amfetamina entra nel neurone

principalmente attraverso il carrier del neurotrasmettitore.

L’azione che notiamo è solo della cocaina.

Lo stesso discorso lo osserviamo sul meccanismo d’azione dell’amfetamina: realmente

entra attraverso il carrier tanto è vero che la cocaina le impedisce di entrare.

Un discorso analogo lo andiamo a visualizzare sull’ecstasy che porta all’utilizzo di

serotonina con meccanismo del tutto sovrapponibile a quello che usa per la dopamina

tanto è vero che farmaci come la fluoxetina che è un antidepressivo perché inibisce il re-

uptake di serotonina bloccando il carrier fa sul neurone serotoninergico all’estasi quello

che fa la cocaina all’estasi delle amfetamine sui neuroni catecolaminergici e impedisce di

entrare. Osserviamo un’attività sensibile alla fluoxetina: il modello è lo stesso per quanto

riguarda l’aumento di serotonina.

La differenza l’MDMA sui neuroni serotoninergici ha un’azione depletante più rapida;

quello che non vediamo con le amfetamine nei neuroni dopaminergici cioè l’uso ripetuto

porta a defezione di catecolamine, invece diventa molto più vero per il discorso

serotoninergico.

L’MDMA pur essendo un’amfetamina e avendo meccanismo amfetamino-sintesi sul

neuroni catecolaminergici, sul carrier della serotonina ha una fluidità molto maggiore

rispetto a quella che manifesta per il carrier delle catecolamine.

Per quanto riguardava le amfetamine classiche l’affinità con il carrier è buona, l’affinità con

i recettori meno, l’MDMA di per se ha la capacità di legare il recettore a punto tale che ha

concentrazioni basse e chimicamente raggiungibili nel torrente circolatorio notiamo una

certa affinità per tanti sottotipi di recettori, di vari neurotrasmettitori tra cui il recettore di

tipo II della serotonina (recettore 5 HP2).

E’ anche un agonista parziale diretto sul recettore, non di altissima potenza.

COSA ACCADE QUANDO DIAMO MDMA?

A differenza dell’amfetamina e della metamfetamina classica che agivano sui terminali di

neuroni dopaminergici o noradrenergici portando a una maggiore fuoriuscita della

dopamina che poi veniva ricaptata dal neurone stesso che l’aveva tirata fuori, nel caso

dell’MDMA questo fa quello che fanno amfetamina e metamfetamina, aumenta i livelli di

dopamina con meccanismo indiretto sui neuroni dopaminergici.

La stessa cosa la fa sui terminali dei neuroni serotoninergici; aumenta la serotonina nel

vallo sinaptico dei neuroni serotoninergici, serotonina che poi verrà ricaptata.

L’MDMA in parte è in grado, a prescindere da questi meccanismi indiretti, di stimolare

direttamente come agonista parziale alcuni recettori serotoninergici, in particolare recettori

di tipo 5 HT2.

Il meccanismo è molto più complicato con azione farmacologica più complessa e

variegata. L’MDMA non è uno psicostimolante, ha un’azione che devia verso un

allucinogeno.

Perchè si dice che l’ecstasy brucia il cervello?

A differenza dell’amfetamina l’MDMA ha azione neurotossica abbastanza selettiva sui

neuroni serotoninergici. Questi neuroni sottoposti a trattamento prolungato con serotonina

vanno incontro a apoptosi, morte cellulare, sottoposti a un incontenibile stress ossidativo.

I neuroni dopaminergici sottoposti a trattamento amfetaminico andrebbero incontro a

deplezione, perché finisce la dopamina (processo lento), viceversa la deplezione delle vie

serotoninergiche è molto più rapida.

Riepilogo meccanismo diretto: faccio buttar fuori serotonina, faccio buttar fuori dopamina;

il neurone serotoninergico finisce la serotonina, non è più in grado di ricaptarla alla stessa

velocità con cui la lancia fuori, quindi alla fine il bilancio va sempre più in negativo, finché

non finisce la serotonina il neurone serotoninergico non la ha più nelle vescicole ne è in

grado di promuovere la sua sintesi.

Il neurone dopaminergico, quando questo è avvenuto, continua, sotto effetto

farmacologico dell’MDMA, a tirare fuori dopamina.

La serotonina non c’è più; il carrier della serotonina non è più legato dalla serotonina che

può entrare.

Il carrier ha grande affinità per la stricnina proteina selettiva per lei.

Il carrier serotoninergico espresso sul neurone serotoninergico si consuma lo stesso fa il

neurone dopaminergico per la dopamina.

Nel momento in cui la serotonina finisce la dopamnina continua a uscire. I neuroni

agiscono tutti nelle stesse zone una sinapsi è condivisa da più tipologie di neuroni, il

neurone riceve sinapsi da altri tipi di neuroni. Il neurone serotoninergico, il suo carrier, non

trova più serotonina però la dopamina c’è. Osserviamo che il neurone serotoninergico

mette in opera un re-uptake di dopamina, cioè un qualcosa che dentro lui non deve

entrare.

Cosa succede quando la dopamina entra nel neurone serotoninergico?

deve essere metabolizzata attraverso sistemi di biotrasformazione neuronali, il

catabolismo della dopamina porta a una generazione di specie reattive per l’ossigeno

capaci di indurre stress ossidativo.

I neuroni dopaminergici metabolizzano dopamina producono ROS ma hanno dei sistemi di

detossificazione dei ROS. Ma il neurone serotoninergico che non doveva metabolizzare

dopamina non ha il corredo di enzimi detossificanti per cui: prende per sbaglio la

dopamina, metabolizza per sbaglio la dopamina, crea per sbaglio specie reattive per

l’ossigeno e se le tiene perché non ha sistemi idonei per la detossificazione.

Andiamo così incontro a una pesante stress ossidativo.

Questo spiega perché i neuroni serotoninergici vanno incontro a morte selettiva quando

usiamo l’MD.

IPERTERMIA

L’MDMA riesce a indurre ipertermia anche meglio dell’amfetamina tradizionale:

in un esperimento eseguito sui roditori iniettando MDMA, le temperature in pochi minuti

salivano di 3-4°.

Nell’essere umano si sono raggiunte temperature di 43°: questo comporta disfunzione

multi organo, formazione di trombi ed è potenzialmente letale.

Il meccanismo di ipertermia indotta da MDMA superiore rispetto a quella che induce una

amfetamina tradizionale è stata spiegati tramite tre step nessuno dei quali è esaustivo.

I IPOTESI:

L’incremento di serotonina che si ha nei primi tempi di razione di MDMA porta a ipertermia.

Se diamo triptofano (precursore della serotonina) insieme a degli inibitori della mao,

enzimi per degradare la serotonina, quindi livelli di serotonina endogena, allora l’MDMA

aumenta la setoronina quindi da ipetermia.

II IPOTESI:

Se noi diamo degli antagonisti della serotonina non proteggiamo dall’iperterimia.

III IPOTESI:

Ultimamente si è visto che L’MDMA è in grado di reagire a livello mitocondriale. Un’azione

su una proteina mitocondriale è responsabile della ipertermia.

LSD

Torniamo allo scheletro della serotonina e l’MDMA le amfetamine trasformate in questo

senso sviluppano accanto alla componente psicostimolante anche una componente

serotoninergica che è responsabile di effetti allucinogeni, alterazioni sensoriali che non è

quella degli allucinogeni.

Se andiamo a orientarci verso strutture palesemente simili alla serotonina come

Psilocybe)

psilocibina (metabolita secondario dei funghi del genere e alcaloidi lisergici è

possibile riconoscere il nucleo base della serotonina.

Anche la mescalina è un alcaloide, metabolita secondario; questa è una pianta, un cactus,

che veniva masticato da popolazioni indigene messicane.

Gli alcaloidi lisergici sono quelli contenuti nella clavices purpurea utilizzata per bloccare le

emorragie post partum, ha caratteristiche allucinatorie.

Lo scheletro lisergico capace di interferire con la trasmissione serotoninergica in alcune

molecola che la hanno, manifesta delle caratteristiche psicoattive che esplodono con un

composto di semisintesi; quindi l’alcaloide originale l’acido lisergico a variazioni una a

livello psichico o attività vascolare.

Albert Hoffman chimico farmaceutico lavorava sull’acido lisergico e faceva piccole

modifiche strutturali per ottenere farmaci.

Nel1938 sintetizza la dietilammine dell’acido lisergico (LSD) e quando torna a casa inizia

ad avere allucinazioni. Il giorno dopo si inietta 150 microgrammi sulla pelle ed ha

allucinazioni, fenomeni di sinestesia.

PSICHEDELIA:

significa rallentamento della mente, avere un’espansione di sinestesia.

Cosa succede con una dose di LSD?

Ha biodisponibilità orale totale. Dopo l’assorbimento (grafico), le concentrazioni da 0,30

passano alla metà che è 0,15 è passata meno di un’ora .

Il tempo di emivita dell’LSD è meno di un’ora.

LSD entra bene nell’organismo, se assunto tramite qualsiasi via, ma esce abbastanza

velocemente. Ha azione rapida.

Dopo una somministrazione orale l’LSD tocca il picco a circa due ore e mezza e gli effetti

sono del tutto smaltiti a circa 8 ore.

L’LSD cessa la propria attività in modo molto rapido perché è esposta a una infinità di

reazioni di biotrasformazione, viene molto efficacemente trasformata in metaboliti inattivi.

COME FUNZIONE L’LSD?

LSD ha una gamma di recettori endogeni su cui agisce molto ampio; agisce su recettori

serotoninergici, adrenergici, dopaminergici, H1 dell’istamina.

Se guardiamo i numeri relativi all’affinità recettoriale vediamo che (alfa adrenergici) i non

serotoninergici si legano a concentrazioni alte. Quindi l’azione farmacologica psicotropa è

legata a una stimolazione sui recettori serotoninergici in particolare dai 7 sottotipi;

LSD va su tutti, ma quelli dove va meglio sono i 5-HT , 5-HT6, 5-HT , quindi il tipo II del

1A 2A

recettore della serotonina sottotipo A.

E’ importante questo recettore: LSD è un agonista parziale ad alta affinità del recettore 5-

HT va su questo recettore con un ordine di potenza nel basso nano molare. Significa

2A;

che 10 molare di LSD è in grado di stimolare adeguatamente molti recettori

-9

serotoninergici in cui si comporta come agonista parziale.

Effetti della stimolazione serotoninergica:

gli effetti fisiologici periferici di LSD prevalentemente legati alla componente recettori ma

sono molto blandi, c’è un modesto aumento della pressione arteriosa, aumento della

frequenza cardiaca, ma non siamo in condizione di creare un’alterazione cardiovascolare

tipica della cocaina o amfetamina, oltre a vertigini, nausea e tremore.

Dal punto di vista emotivo LSD, psilocibina e mescalina danno una componente emotiva

che può oscillare dal cattivo umore e paura oppure gioia ed euforia.

PERCEZIONI SENSORIALI:

-intensificazione estrema delle percezioni dei colori, odori, suoni e altre sensazioni

estremamente intensificati.

-Parliamo di sinestesia, queste sensazioni non solo sono intensificati ma si scambiano di

posto; i colori vanno a stimolare la corteccia uditiva, le emozioni vanno a proiettarsi sulla

corteccia visiva.

-Distorsione/trasformazione di forme e movimenti

-alterata velocità del tempo

-Cambiamenti di forma del corpo

-In alcuni casi anche impressione di osservarsi dall’esterno

La tossicità acuta dell’LSD è molto bassa. Le dosi basse che uso all’inizio devono mitigarle

molto velocemente, a questa tolleranza non si associa una forma di dipendenza perché

l’LSD non aumenta la trasmissione dopaminergica. L’abuso che si fa di LSD non è legato

a una attivazione dei sistemi motivazionali, non c’è la componente craving.

Dal punto di vista centrale da il disturbo psicotico indotto da allucinogeni:

persistono ore o giorni dopo la fine del trip, con la produzione di uno stato simile ad un

disturbo psicotico di lunga durata:

-distorsione o disgregazione della capacità della persona di riconoscere la realtà, di

pensare in modo razionale o di comunicare

-oscillazioni umorali drammatiche, dalla mania alla depressione profonda con forti disturbi

della percezione visiva e allucinazioni.

DISTURBO PERCETTIVO PERSISTENTE DA ALLUCINOGENO: “flashback”:

si può manifestare anche dopo anni, con un’unica dose e si hanno dei ritorni periodici,

ripetuti e talvolta continui, delle distorsioni sensoriali originalmente prodotte dall’LSD.

Perché abbiamo queste alterazioni della percezione?

I recettori 5-HT con cui agisce LSD che va sulla serotonina tra le varie zone del SNC in

2A

cui sono espressi li troviamo nella zona bulbare nei così detti nuclei del Rafe. Qui i neuroni

serotoninergici proiettano in direzione delle cortecce sensoriali.

Questi neuroni del Rafe il cui ruolo è quello di consentire l’accesso alla corteccia

sensoriale solamente degli input sensoriali che vengono selezionati, ma nel momento in

cui assumo la sostanza questi input passano tutti insieme. Quindi questo torrente in

entrata di input sensoriali non è più gestito al punto tale che gli input sensoriali della

corteccia visiva vanno a riversarsi sulla corteccia uditiva.

Questa è una incapacità di gestire i dati sensoriali ed è quello che poi viviamo come

fenomeno allucinatorio o illusorio.

ANESTETICI DISSOCIATIVI

Esistono altre sostanze che nel mercato illegale delle sostanze d’abuso passano anche

questi nell’ampia categoria degli allucinogeni, ma che sono diversi, che sono i così detti

anestetici dissociativi. Questi nascono come farmaci da utilizzare in anestesia generale.

PCP o fenciclidina, nota come polvere degli angeli nel mercato clandestino e KETAMINA.

Non sono allucinogeni in senso stretto, ma danno l’anestesia dissociativa dove il soggetto

non sente il dolore.

A differenza degli anestetici generali che ti addormentano, l’anestetico dissociativo ti

mantiene in un apparente stato di veglia; il soggetto sembra sveglio e ha gli occhi aperti.

A differenza dell’LSD che ha indice terapeutico basso, cioè la dose letale non è

raggiungibile, in questi anestetici la dose letale è molto vicina alla dose usata in terapia

con indice terapeutico di 3-4.

Passare da azione centrale anestetica dissociativa accompagnata da effetti vegetativi a

convulsioni come morte il passo è molto breve.

Non sono allucinogeni, sono molto tossici, facilmente reperibili e molto spesso vanno ad

adulterare preparazioni attribuiti ad altri tipi di allucinogeni.

ETANOLO

Molecola organica composta da un singolo gruppo ossidrilico (OH) e da una corta catena

alifatica con due atomi di carbonio: CH CH OH.

3 2

Le componenti idrossilica ed etilica conferiscono alla molecola proprietà sia idrofile che

elipofile: l’etanolo è pertanto un “ANFOFILO”, proprietà importante per la sua attività

farmacologica.

Farmacocinetica

Assorbimento:

Tratto gastro-intestinale (tmax=30min)

La velocità di assorbimento è determinata:

-dalla quantità di etanolo somministrata

-dalla composizione del contenuto gastrico

Distribuzione:

V/d=0,5-0,71/Kg

La velocità di distribuzione dipende dal grado di vascolarizzazione

In organi con alto flusso sanguigno, l’equilibrio avviene rapidamente:

-cervello

-fegato

-polmoni

-reni

Vie di eliminazione:

Normalmente il 90-98% di una dose di etanolo viene metabolizzata dal fegato.

Il 2-10-5 viene escreto immodificato da:

a)reni

b)polmoni

c)sudore

d)lacrime

e)saliva

Tutte le situazioni che alterano la circolazione ematica del fegato o la sua funzionalità

(malattie-invecchiamento) sono associate a modificazioni del metabolismo dell’etanolo.

METABOLISMO:

A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa gastrica

dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol deidrogenasi.

Tale differenza è responsabile dei maggiori livelli ematici e della maggiore sensibilità della

donna agli effetti dell’etanolo.

MEOS:

Il sistema microsomiale di ossidazione dell'etanolo (microsomal ethanol oxidizing

system o MEOS) è una via alternativa per la metabolizzazione dell'etanolo che si

manifesta nel reticolo endoplasmatico liscio, durante l'ossidazione in acetaldeide.

Sebbene svolga un ruolo minore nell'individuo medio, un consumo continuativo di alcol

permette un aumento della sua attività.

Il sistema MEOS richiede l'attività dell'enzima CYP2E1, il quale adopera come coenzima il

citocromo P450. L'affinità che l'etanolo possiede nei confronti di questo enzima è inferiore

rispetto a quello verso l'alcol deidrogenasi (ADH), per cui in individui non avvezzi al

consumo di alcol la sua attivazione è inevitabilmente ritardata.

La via MEOS converte l'etanolo ad acetaldeide mediante una reazione redox, in cui i due

elettroni persi dall'etanolo vengono usati per la riduzione della molecola di ossigeno (O ) a

2

dare acqua (H O). Il donatore degli atomi di idrogeno è NADPH, producendo così NADP .

+

2

Questa reazione è esotermica e consuma ATP, per cui si ipotizza che etilisti cronici

possiedono un maggior dispendio energetico.

L'aumento del dispendio energetico sembra essere spiegato, secondo recenti studi, dal

fatto che per metabolizzare 7 cal/g di etanolo il sistema MEOS dissipa 9 calorie. Il che

significa che vi è una perdita di 2 calorie per grammo di etanolo ingerito.

FARMACODINAMICA:

-deprimente SNC

-sedativo

-ipnotico

-ansiolitico

-antiepilettico

concentrazioni di alcool sensazioni più frequenti effetti progressivi e

nel sangue (g/L) abilità compromesse

0 nessuna

0.1-0.2 iniziale sensazione di afflevolimento della

ebbrezza vigilanza, attenzione e

iniziale riduzione delle controllo

inibizioni e del controllo iniziale riduzione del

coordinameno motorio

iniziale riduzione della

visione laterale

nausea

concentrazioni di alcool sensazioni più frequenti effetti progressivi e

nel sangue (g/L) abilità compromesse

0.3-0.4 sensazione di ebbrezza riduzione delle capacità di

riduzione delle inibizioni, vigilanza, attenzione e

del controllo e della controllo

percezione del rischio riduzione del

coordinamento motorio e

dei riflessi

riduzione della visione

laterale

vomito

0-5-0.8 cambiamenti dell’umore riduzione della capacità di

nausea, sonnolenza giudizio

stato di eccitazione emotiva riduzione della capacità di

individuare oggetti in

movimento e della visione

laterale

riflessi alterati

alterazione della capacità

di reazione agli stimoli

sonori e luminosi

vomito

0.9-1.5 alterazione dell’umore compromissione della

rabbia capacità di giudizio e di

tristezza autocontrollo

confusione mentale comportamenti

disorientamento socialmente inadeguati

linguaggio mal articolato

alterazione dell’equilibrio

compromissione della

visione, della percezione

di forme, colori dimensioni

vomito

concentrazioni di alcool sensazioni più frequenti effetti progressivi e

nel sangue (g/L) abilità compromesse

1.6-3.0 stordimento compromissione grave

aggressività dello stato psicofisico

stato depressivo comportamenti aggressivi

apatia e violenti

letargia difficoltà marcata a stare

in piedi o camminare

stato di inerzia generale

ipotermia

vomito

3.1-4.0 stato di incoscienza allucinazioni

cessazione dei riflessi

incontinenza

vomito

coma con possibilità di

morte per soffocamento

da vomito

oltre 4 difficoltà di respiro, battito cardiaco rallentato

sensazione di soffocamento fame d’aria

sensazione di morire coma

morte per arresto

respiratorio

Definizione alcolismo:

L’alcolismo è un disturbo comportamentale cronico che si manifesta dopo l’ingestione

ripetuta di bevande alcoliche in misura eccedente gli usi dietetici e sociali della comunità e

tale da interferire con la salute del bevitore e con le sue funzioni sociali ed

economiche(definizione secondo l’OMS.

Caratteristiche della tossico dipendenza da etanolo

1)tolleranza

2)dipendenza fisica (sindrome d’astinenza)

3)dipendenza psichica

4)psicosi tossica

Pericolose interazioni con altri farmaci e sostanze d’abuso_

-sedativi

-antiepilettici

-oppioidi

-cannabinoidi

-cocaina

Sindrome d’astinenza:

1)sindrome d’astinenza alcolica

a)tremito

b)nausea

c)vomito

d)sudorazione

e)ansia

f)insonnia

2)allucinosi alcolica: generalmente allucinazioni uditive spesso a contenuto persecutorio

3)convulsioni epilettiformi (12-48 ore dopo la sospensione dell’etanolo)

4)delirium tremens

Delirium tremens: è la più grande sindrome d’astinenza alcolica che richiede

ospedalizzazione. Colpisce circa il 3% degli etilisti cronici dopo 5-15 anni di abuso. Insorge

2-3 giorni dopo la sospensione dell’uso di alcolici. E’ una situazione potenzialmente letale.

a)agitazione

b)convulsione

segni obiettivi:

c)tremori

d)nistagmo

e)ipertermia maligna

f)convulsioni

g)tachicardia

h)sudorazione parossistica

i)allucinazione a contenuto percettivo

l)alterazioni elettrolitiche

TOSSICITA’ CRONICA

Epatopatie alcoliche, steatosi,epatite alcolica, cirrosi, epatocarcinoma.

Cardiopatia alcolica

Miopatia alcolica

Anemia

Piastrinopenia

ALCOOL E GRAVIDANZA

Sindrome fetale alcolica: la fetopatia alcolica è stata descritta per la prima volta nel 1986,

è caratterizzata da:

a)microencefalia

b)anomalie facciali: piccole fessurazioni palpebrali

c)ritardo di crescita prenatale

d)ritardo di crescita postnatale

e)disfunzione dei movimenti fini

f)difetti cardiaci

g)anomalie dei genitali esterni

h)anomalie dell’orecchio interno

i)ritardo mentale collegato a malformazioni dell’ippocampo

CANNABIS

: FARMACOLOGIA E TOSSICOLOGIA

Il SISTEMA ENDOCANNABINOIDE è un complesso sistema endogeno di comunicazione

tra cellule. Esso è composto da recettori endocannabinoidi, i loro ligandi endogeni (gli

endocannabinoidi) e le proteine coinvolte nel metabolismo e nel trasporto degli

endocannabinoidi.

FUNZIONE SIST. ENDOCANNABINOIDE

In base alla localizzazione dei recettori stato è ipotizzato che il sistema endocannabinoide

sia coinvolto in un gran numero di processi fisiologici tra i quali il controllo motorio, la

memoria e l’apprendimento, la percezione del dolore, la regolazione dell’equilibrio

energetico e in comportamenti come l’assunzione di cibo.

Il corpo umano possiede specifici siti di legame per i cannabinoidi distribuiti sulla superficie

di molti tipi di cellule. Il nostro organismo produce i loro ligandi endogeni, chiamati

endocannabinoidi, i quali si legano proprio ai recettori cannabinoidi (CB), attivandoli.

Questi recettori appartengono alla numerosa famiglia dei recettori accoppiati alla proteina

G (GPCR).

I GPCR sono recettori di membrana che consistono in sette domini trans membrana con

un terminale amminico extracellulare ed un terminale carbonilico intracellulare.

Fino a qualche anno fa si pensava che esistessero solo due tipi di recettori cannabinoidi, i

CB1 e i CB2, ma ci sono crescenti evidenze dell’esistenza di ulteriori recettori cannabinoidi

si a livello centrale che periferico.

Aspetti terapeutici:

Possibile utilizzo in clinica dei cannabinoidi.

E’ stato scoperto che i cannabinoidi che agiscono sui recettori endogeni su cui agiscono

degli endocannabinoidi esiste un sistema cannabinoide e esistono indicazioni

terapeutiche.

I CB1 sono tra i più abbondanti e più ampiamente distribuiti nell’encefalo.

Si possono trovare principalmente sulle cellule nervose del SNC.

A livello dell’encefalo la distribuzione dei CB1 è particolarmente marcata nelle regioni

responsabili della coordinazione motoria e del movimento, dell’attenzione e delle funzioni

cognitive complesse.

I recettori CB1 sono presenti in minor quantità anche in alcuni organi e tessuti periferici tra

cui ghiandole endocrine, ghiandole salivari, leucociti, milza, cuore, apparato riproduttivo,

urinario e gastrointestinale.

I recettori CB2 sono espressi principalmente a livello periferico. Sono presenti nelle cellule

immunocompetenti, tra cui i leucociti, milza, tonsille, midollo osseo ematopoietico ma

anche pancreas.

Il ruolo dei recettori cannabinoidi è essenzialmente quello di regolare il rilascio di altri

messaggeri chimici. I recettori CB1 interferiscono con il rilascio di alcuni neurotrasmettitori

e la loro attivazione protegge il SNC dalla sovrastimolazione o dalla sovrainibizione

prodotta da altri neurotrasmettitori.

I recettori CB2 invece, svolgono prevalentemente un’azione periferica con attività

immunomodulatoria. Nel sistema immunitario infatti una delle funzioni dei recettori è la

modulazione del rilascio di citochine, molecole proteiche responsabili della regolazione

della funzione immunitarie e delle risposte infiammatorie.

La cannabis ha un uso terapeutico? SI

L’azione sui recettori dei cannabinoidi come antagonisti c’è.

E’ possibile agire come agonisti sui recettori dei cannabinoidi a fine terapeutico? SI

In Italia non si possono usare i cannabinoidi per fine terapeutico, ma non è vero.

In molti paesi UE dove è approvato l’utilizzo di cananbinoidi, ai sensi di alcune leggi le

quali affermano che il farmaco può essere importato, con le medesime indicazioni

terapeutiche per cui è approvato altrove, in Italia.

Data la collocazione dei recettori CB1 vedono una ampia serie di indicazioni terapeutiche.

Tutti i cannabinoidi hanno un’azione antiemetica (l’attivazione dei recettori CB1 esercita

un’azione inibitoria sul centro del vomito) il che li rende utili nell’emesi da chemioterapia. Il

problema è che i cannabinoidi hanno tolleranza, molti di questi effetti dopo un pò tendono

a diminuire.

Un altro utilizzo è che i cannabinoidi hanno azione analgesica la quale è simile come

meccanismo a quella esercitata dagli oppioidi.

Sono simili dal punto di vista qualitativo per il meccanismo quantitativamente non è la

morfina, il cannabinoide ha azione antidolorifica meno importante.

La cosa importante è che i cannabinoidi sembra sinergizzare con la morfina, quindi

l’utilizzo concomitante di un cannabinoide e contemporaneamente dell’agonista oppioide

per il trattamento del dolore, sembra far scaturire una risposta sinergica e consentirebbe

un minor dosaggio a carico dell’oppioide.

L’antagonista del recettore CB1 lo usavamo per il trattamento dell’obesità, perché toglie la

fame, quindi attraverso la stimolazione dei recettori CB1 i cannabinoidi aumentano la

fame, hanno azione positiva sull’appetito. Potremmo utilizzare gli antagonisti dei

cannabinoidi in quelle situazioni in cui il paziente perde appetito e va giù di peso, malattie

tumorali, malattie come AIDS.

Trattamento di pazienti affetto da sclerosi multipla; è una malattia in cui osserviamo

l’attacco immunitario contro i neuroni mielinizzati del SNC. Questa sclerosi multipla

inizialmente si è ritenuta che l’azione benefica dei cannabinoidi fosse legata a quella

capacità mediata dai recettori CB2 di sopprimere la risposta immunitaria quindi attenua la

causa eziopatologica della sclerosi multipla.

Si è notato che i cannabinoidi avevano effetti benefici in alcuni casi, sulla sintomatologia

ma questi effetti non erano antagonizzati da antagonisti dei recettori CB2.

Il meccanismo d’azione dei cannabinoidi non è un meccanismo anti sclerosi multipla

ovvero non va ad inoltrare meccanismi, ma ha un ruolo positivo su alcune sintomatologie

della sclerosi in particolare la spasticità muscolare, tipica dei soggetti affetti da questa

malattia.

Il meccanismo di inibizione della spasticità indotta da sclerosi multipla è un meccanismo

mediato dai recettori CB1.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in farmacia
SSD:
Università: Pisa - Unipi
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher chiara.26 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Dipendenze patologiche e farmacologia delle sostanze d'abuso e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Pisa - Unipi o del prof Calderone Vincenzo.

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