Diabete e farmaci correlati

DIABETE

Il diabete di tipo II è un disturbo metabolico comune, cronico e progressivo.

Le principali cause del diabete sono:

• obesità

• inattività fisica

• invecchiamento della popolazione

Il diabete di tipo II può essere definito da uno dei seguenti criteri, in base alla glicemia:

• Glicemia a digiuno ≥ 126 mg/dL

Non si misura il livello di glucosio nel sangue in quanto, per esempio, periodi di stress

possono far alzare la glicemia senza avere diabete.

Si misura la % di emoglobina glicata (glucosilazione di Hb); se l'emoglobina è legata a una

molecola di glucosio viene trasportato meno O2 dall'EME. I diabetici gravi possono avere

fino a un 90% di Hb glicata (valori normali 4-6%)

• In presenza di sintomatologia tipica a qualsiasi valore di glicemia ≥ 200 mg/dL

Spesso il paziente non si accorge di essere diabetico finchè non compaiono sintomi

importanti come cecità, insufficienza renale e polineuropatie.

Si fa il test di carico orale: bevendo 700-800 mL di soluzione satura di glucosio

(corrispondenti a 75 g di glucosio) la glicemia dovrebbe essere 400 mg/dL. Si fanno vari

prelievi di sangue in 2 h per monitorare come varia la glicemia. Il diabetico ci mette 3-4 ore

per far riabbassare la glicemia, al paziente sano ne basta 1.

Caratteristiche del paziente diabetico:

• Età media: 69 anni

• Circa il 70% in sovrappeso

• Scarse conoscenze sulla malattia

• Scarsa attitudine all'attività fisica

• Scarsa compliance

Tipi di diabete

• Diabete di tipo I (IDDM = Diabete Mellito Insulino Dipendente)

◦ carenza di insulina

◦ cause anche autoimmuni

◦ giovanile

• Diabete di tipo II (NIDDM = Diabete Mellito Non Insulino Dipendente)

◦ associato a resistenza insulinica

◦ nell'80% dei casi associato all'obesità

◦ più diffuso

Il diabete di tipo II è caratterizzato da due elementi essenziali:

• Insulino-resistenza

Inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule che non rispondono normalmente

alla stimolazione insulinica. Il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-

post-recettoriale

• Difetto della β-cellula (sono le cellule del Langherans)

Produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica.

In entrambi i casi ci sono 4 stadi; nel tipo I si usa subito insulina mentre il diabete di tipo II si cura

inizialmente con l'esercizio fisico, poi con la dieta, poi con ipoglicemizzanti orali e l'ultimo stadio

con l'insulina.

Nel pancreas, all'interno delle cellule del Langerhans, sono presenti vari tipi di cellule che

producono vari ormoni:

• cellule α

◦ glucagone → ormone iperglicemizzante che mobilizza le riserve di glicogeno

◦ proglucagone

• cellule β

◦ insulina → ormone di deposito e anabolizzante

◦ peptide C

◦ proinsulina

◦ amilina → modula l'appetito,svuotamento gastrico e secrezione di insulina e glucagone

• cellule δ

◦ somatostatina → inibitore delle cellule secretorie

• cellule ε

◦ grelina → incrementa il rilascio dell'ormone di crescita prodotto dall'ipofisi

• cellule F (o PP)

◦ polipeptide pancreatico (PP) → facilita i processi digestivi

L'insulina è formata da 51 aa ordinati in due catene (A e B) unite da ponti bisolfuro.

La proinsulina, costituita da un'unica catena proteica, viene elaborata dalle cellule β e depositata in

granuli dove poi è idrolizzata in insulina (lieve azione ipoglicemizzante) e peptide C (nessuna

funzione fisiologica).

La secrezione di insulina dalle cellule β pancreatiche è controllata dal glucosio e dalle sulfaniluree.

Nella cellula a riposo il K+ diffonde attraverso i canali per il K+ controllati dall'ATP (l'ATP chiude i

canali), mantenendo il potenziale intracellulare ad un livello completamente polarizzato, negativo. Il

rilascio di insulina è minimo.

Se la concentrazione di glucosio aumenta, la produzione di ATP aumenta, i canali del K+ si

chiudono e la cellula si depolarizza. Come nel muscolo e nel nervo, si aprono i canali del Ca in

risposta alla depolarizzazione, favorendo l'ingresso nella cellula di una maggiore quantità di Ca.

L'aumento di Ca intracellulare causa un aumento della secrezione di insulina.

I farmaci ipoglicemizzanti bloccano il canale del K ATP-dipendente, depolarizzando la membrana e

causando un'aumentata secrezione di insulina con lo stesso meccanismo.

Una volta entrata in circolo l'insulina si distribuisce nei tessuti, dove viene captata da recettori

specifici. Il recettore per l'insulina è formato da due eterodimeri; ognuno contiene:

• 1 subunità α → sito di riconoscimento

• 1 subunità β → tirosinchinasi

Il legame di una molecola di insulina alla subunità α esterna attiva il recettore ed attraverso un

cambio conformazionale fa avvicinare il sito catalitico della subunità β. Questo facilita la

fosforilazione dei residui tirosinici sulla subunità β e l'attività della tirosinchinasi. La tirosinchinasi

inizia una serie di fosforilazioni intracellulari che comportano effetti molteplici:

• traslocazione dei trasportatori del glucosio verso la membrana cellulare → aumento della

captazione di glucosio

• modificazioni dell'attività della glicogeno-sintetasi → aumentata formazione di glicogeno

• effetti molteplici su sintesi proteica, lipolisi e lipogenesi

• attivazione dei fattori di trascrizione → aumentano sintesi di DNA e divisione cellulare

L'insulina promuove la sintesi (da sostanza nutritive circolanti) e l'accumulo di glicogeno,

trigliceridi e proteine nei suoi maggiori tessuti bersaglio: fegato, adipe e muscoli. La liberazione di

insulina dal pancreas è stimolata da un aumento delle concentrazioni ematiche di glucosio,

incretine, stimolazione vagale e anche da altri fattori.

Effetti indesiderati:

• formazione di anticorpi anti-insulina

• resistenza ad insulina

• allergia

• aritmie

FARMACI ANTIDIABETICI

Non bisogna mai agire subito con i farmaci ma cambiare stile di vita della persona (mangiare poco,

muoversi, no dolci e zuccheri, togliere sale, aumentare diuresi, togliere fumo)

Algoritmo semplificato per il trattamento del diabete di tipo II:

Inibitori dell' α -glucosidasi

Farmaci:

• Acarbosio

• Miglitol

Meccanismo d'azione: ritardano l'assorbimento intestinale dei carboidrati

Sulfaniluree

Farmaci:

• I generazione

◦ Tolbutamide

◦ Tolazamide

◦ Acetoesamide

◦ Clorpropamide

• II generazione

◦ Gliburide

◦ Glipizide

◦ Glimepiride

Meccanismo d'azione:

Aumentano la secrezione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche:

• chiudono i canali del K+

• aprono i canali del Ca

Effetti collaterali

• I generazione

◦ flushing

◦ ipotensione

• II generazione

◦ ipoglicemia

◦ aumento del peso

Biguanidi

Farmaci:

• Metformina (!)

• Fenformina

• Buformina

Meccanismo d'azione:

• riducono la produzione epatica di glucosio

• aumentano l'uptake di glucosio

◦ aumentano i trasportatori di glucosio della membrana (?)

◦ aumentano il metabolismo del glucosio

Non danno aumento di peso e non danno ipoglicemia. Sono antiipertensivi

Associazioni: Metformina + Glibenclamide

Effetti collaterali : diarrea

Tiazolidindioni

Farmaci:

• Pioglitazone

• Rosiglitazone

Meccanismo d'azione:

• aumentano l'uptake di glucosio nella muscolatura scheletrica

◦ aumentano captazione e ossidazione del glucosio

• riducono la lipolisi nel tessuto adiposo

• aumentano la sensibilità all'insulina

Effetti collaterali

• edema per ritenzione idrica

• tossicità epatica

Metiglinidi

Farmaci:

• Repaglanide → effetto rapidissimo → in 1 h abbassa i livelli di glucosio nel sangue

Meccanismo d'azione: aumentano la secrezione di insulina da parte delle cellule β pancreatiche