Cuore, Fisiologia umana

Le risposte lente non sono solo le risposte del miocardio specifico ma anche risposte

patologiche, in caso di ischemia. Una depolarizzazione (ischemica) di circa 10 mV

produce inattivazione della corrente del Na+ e l’insorgenza di risposte lente (PDA al

Ca++), che hanno una più bassa velocità di conduzione. Nel nodo del seno e in quello

atrio-ventricolare, i PDA sono lenti perché la corrente del Na+ è molto debole o

assente.

Nel nodo del seno prevalgono i canali del Ca++ di tipo T caratterizzati da una bassa

soglia di attivazione e inattivazione veloce. Nel NAV invece i canali di tipo L

(maggiore soglia di attivazione e inattivazione più lenta). I canali L sono bloccati da

farmaci anti ipertensivi, i calcio antagonisti (diidropiridine, fenilalchilamina,

benzotiazepine).

Correnti ioniche durante il pda cardiaco.

Correnti di sodio: i canali sono volt dipendenti, si aprono in risposta alla

• depolarizzazione e rapidamente si inattivano, dando luogo a un’intensa

corrente depolarizzante che porta il PM verso il potenziale di equilibrio del

Na+ (qualche decina di mV positivi). Per riattivarsi la cellula deve essere

ripolarizzata. Queste correnti sono assenti nelle cellule lente dei NSA e NAV.

Tanto maggiore è il numero di canali del Na+ attivabili, tanto più intensa è la

corrente durante il pda.

Correnti del potassio: K+ esce sempre poiché Ek è -90mV. Le cellule cardiache

• esprimono molte e diverse conduttanze del K+.

Transiente esterna (transien outward), voltaggio dipendente rapidamente

- attivata e transiente, contribuisce alla fase 1 del pda cardiaco

Rettificatrice ritardata (verso l’esterno), una conduttanza voltaggio

- dipendente attivata lentamente dalla depolarizzazione. È responsabile del

mantenimento del plateau dove il potenziale non cambia perché le correnti

del calcio entranti sono bilanciate da correnti uscenti di K+ e dell’avvio

della ripolarizzazione al venir meno delle conduttanze del Ca++. Ha

cinetica molto lenta quindi è ancora attivata nel periodo successivo al pda:

questo porta ad un accorciamento della durata del pda (rimangono aperti

canali del K del pda precedente) quando la frequenza cardiaca aumenta (una

maggior conduttanza del K a riposo permette una più rapida

depolarizzazione e quindi una minor durata del pda).

Rettificatrice interna : una conduttanza normalmente attiva a riposo, chiusa

- dalla depolarizzazione che si riapre durante la ripolarizzazione quando la

cellula raggiunge i -50\-60 mV. È detta così perché è attiva in condizioni di

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polarizzazione, cioè quando l’interno è molto negativo, in cui dovrebbero

prevalere le correnti entranti. La caduta di questa corrente è dovuta al fatto

che la cellula si avvicina rapidamente al potenziale di equilibrio per il K+.

La riduzione graduale di questa corrente durante la depolarizzazione

diastolica può essere una conseguenza della depolarizzazione, che

determina la graduale chiusura dei canali del K+ stessi. È responsabile di

un’adeguata stabilizzazione del potenziale diastolico.

L’attività delle conduttanze del K+ influenza la ripolarizzazione delle cellula e

la durata del pda. Il grado di espressione di queste conduttanze è diverso nei

vari tipi cellulari: questo dà luogo a diverse durate dei pda, in particolare nei

diversi tratti del pda.

Le conduttanze per il K+ possono essere modulate dal parasimpatico.

Correnti di calcio: sia nel tessuto contrattile che di conduzione sono presenti

• canali del Ca++ volt dipendenti, canali di tipo L caratterizzati da elevata

conduttanza e inattivazione lenta. Si aprono lentamente intorno a -40 mV

così la corrente è detta anche “lenta verso l’interno”. I canali si inattivano

lentamente per la persistente depolarizzazione e per l’aumento di Ca++

intracellulare da essi stessi provocato. Lo spegnimento del pda non è dovuto

principalmente a tale inattivazione ma alla graduale preminenza che

assumono le correnti ripolarizzanti di K+ (a mano a mano che le correnti di

K vengono a prevalere la cellula si iperpolarizza e i canali del Ca++

tendono a chiudersi, permettendo alle correnti di K di prevalere

ulteriormente).

Correnti pacemaker: è una corrente cationica mista generata da conduttanze

• voltaggio dipendenti con dipendenza da potenziale e nucleotidi ciclici. Il

canale si attiva molto lentamente in risposta all’iperpolarizzazione, cosicché

al ritorno al potenziale di riposo dopo il pda, la conduttanza cresce

gradualmente e la cellula si depolarizza sempre fino a raggiungere la soglia

per un nuovo pda. L’intensità della corrente funny determina la velocità di

depolarizzazione spontanea durante la fase 4 e l'intervallo tra pda

successivi. Importante ai fini della frequenza cardiaca è la modulazione

della If da parte del cAMP: grazie al cAMP il canale è aperto già a

potenziali meno negativi e ne risulta un aumento della frequenza cardiaca.

L’aumento del cAMP è determinato dalla stimolazione dei recettori β

adrenergici da parte delle catecolamine liberate dal sistema simpatico: il

recettore è accoppiato alle proteine Gs che attivano l’adenilato ciclasi

determinando un ↑ del cAMP e di conseguenza della frequenza cardiaca. La

riduzione della frequenza è determinata dall’attivazione vagale

(parasimpatico): Ach si lega ai recettori muscarinici che attivano una

proteina Gi che ↓ cAMP.

Correnti di cloro: alcuni canali del Cl sono attivi a livello basale, altri volt

• dipendenti o attivati dal Ca++. Nelle fibre di Purkinje hanno importanza

nella fase 1.

REFRATTARIETA’. 6

L’inattivazione delle correnti del Na+ a seguito della depolarizzazione permane

finché la membrana non riprende la propria corretta polarizzazione. Pertanto durante

il pda cardiaco i canali del Na+ sono inattivati e fin quando la cellula resta

depolarizzata non saranno disponibili a generare un nuovo pda.

Periodo refrattario assoluto: (0,25-0,30 sec) i canali del Na+ sono tutti inattivi e non

possono essere riaperti. A mano a mano che la membrana si ripolarizza, un n°

crescente di canali del Na si riattiva. Finché il numero di canali attivi non è

sufficiente l’impulso non può propagarsi.

Periodo refrattario relativo: l’impulso è in grado di propagarsi ma la risposta è

ancora ridotta e alterata finché tutti i canali del Na+ non saranno tornati funzionali.

0,05 secondi, la corrente del K+ è ancora attiva.

Poiché il periodo refrattario dura quanto il pda e quanto la contrazione muscolare, il

cuore non può andare incontro a contrazione tetanica.

Il periodo refrattario in una cellula muscolare scheletrica è molto breve rispetto al

tempo necessario per lo sviluppo della tensione muscolare. I muscoli scheletrici se

stimolati ripetutamente mostrano sommazione e tetano mentre il muscolo cardiaco

non presenta sommazione data la diversa durata del periodo refrattario: se uno

stimolo cade durante il periodo refrattario della fibra muscolare cardiaca, non si

verifica nulla, e non ci sarà nessuna contrazione fino a quando il periodo refrattario

non è terminato.

Il pda genera un aumento di [Ca++] i (transiente di calcio) che genera la contrazione:

la tensione sviluppata è proporzionale alla concentrazione di calcio.

Il Ca++che genera il transiente è quello che proviene dal reticolo sarcoplasmatico.

I meccanismi che determinano la contrazione cardiaca in seguito all’attivazione

elettrica sono gli stessi del muscolo scheletrico: ↑ del Ca++ intracellulare, legame del

Ca++ con la troponina, movimento della tropomiosina che espone i siti attivi

dell’actina e legame di questi con la miosina, con generazione di forza e scorrimento

dei filamenti.

L’↑ del calcio intracellulare viene ottenuto con meccanismi differenti da quelli del

muscolo scheletrico:

Durante il pda, specialmente nella fase di plateau, il Ca++ esterno entra

- nella cellula attraverso i canali L del calcio voltaggio dipendenti (sensibili

alla diidropiridina) che si trovano nella membrana plasmatica e sui tubuli T

e si lega alla calmodulina. Nel miocardio i tubuli T sono più larghi e

contengono più Ca++ che nel muscolo scheletrico.

Questa entrata di Ca++ da sola non è sufficiente ad attivare l’apparato

- contrattile ma provoca la liberazione di una più grande quantità di Ca++ dai

siti di accumulo del RS, per cui il Ca++ intracellulare raggiunge la

concentrazione necessaria per l’attivazione: meccanismo detto “liberazione

di Ca++ indotta da calcio”. Il Ca++ che entra dai canali L presenti sulla

membrana plasmatica o sui tubuli T stimola l’apertura dei canali del Ca++

presenti sul RS, i recettori cardiaci per la rianodina (RyR2), con liberazione

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di Ca++ dai siti di accumulo del RS (il complesso calcio- calmodulina

aumenta la probabilità di trovare questo canale aperto).

Il recettore della diidropiridina interagisce fisicamente con il recettore della

rianodina. Quando arriva il potenziale di azione che si propaga sulla

superficie della cellula esso percorre i tubuli T ed induce un cambiamento

di conformazione a livello del recettore della diidropiridina, cioè lo

spostamento di un elemento sensibile al voltaggio che si trova sul versante

interno e che induce, per contatto fisico, un cambiamento conformazionale

del canale della rianodina (complesso del piede), con apertura del canale e

uscita di calcio nel citoplasma.

Se si impedisce l’entrata di Ca++ esterno, mettendo nella soluzione il bario,

un bloccante dei canali, non avviene la contrazione all’arrivo del pda: ciò

dimostra che è il calcio che entra quello che determina la contrazione.

Il successivo rilasciamento si verifica attraverso la chiusura dei canali della

rianodina e rimozione rapida del calcio citoplasmatico prodotta dall’azione

di:

Pompe Ca++ ATPasi che riaccumulano il calcio nel reticolo, 2 ioni per ogni

- ATP idrolizzato (88% del calcio intracellulare)

Scambiatore Na+\Ca++ (NCX) che espelle il Ca++ nell’ambiente

- extracellulare

Accumulo nei mitocondri

-

La SERCA è modulata da una molecola regolatrice, il fosfolambano, che stimola la

pompa quando è fosforilato da 2 chinasi (altrimenti la inibisce):

Kinasi regolata dal complesso Ca\calmodulina

- Kinasi regolata da cAMP (simpatico)

-

La fosforilazione del fosfolambano aumenta la velocità di rimozione del Ca++

intracellulare → effetto lusitropo positivo (cioè ↑ velocità di rilasciamento)

Quindi per la rimozione di Ca++, cioè per il rilasciamento muscolare, è necessario il

consumo di energia (ATP). 8

Il mecc