Cuore

I

-L’attivazione della corrente avviene a concentrazioni alte.

KACh

Modulazione dell’inotropismo

La forza di contrazione cardiaca è modulata a livello cellulare dal sistema nervoso

autonomo secondo lo schema di attivazione adrenergica B e di inibizione colinergica.

L’azione del secondo messaggero cAMP è in questo caso mediata da processi di

forsforilazione PKA-dipendente e coinvolge particolarmente la corrente di Ca2+ di tipo

L.

Dal momento che nel cuore il meccanismo di accoppiamento eccitazione-contrazione

I

dipende dall’ingresso di Ca2+, è ovvio che la modulazione della corrente ha un

CaL

effetto sull’ionotropismo cardiaco.

ATTIVITà MECCANICA DEL CUORE

L’attività cardiaca è costituita da fasi di contrazione e di rilasciamento.

Mentre nel muscolo scheletrico lo sviluppo di forza è affidato alla somministrazione

temporale di scosse semplici e regolato dalla frequenza dei potenziali d’azione del

motoneurone; nel miocardio un singolo pda genera un’unica contrazione (sistole) di

ampiezza e durata sufficienti a espellere dalle camere il volume corrispondente alla

gittata sistolica.

Il meccanismo che accoppia l’eccitazione alla contrazione del sarcomero è l’aumento

della concentrazione di Ca2+ libero; a differenza dello scheletrico, il pda cardiaco

genera un macroscopico transiente di Ca2+.

Dal picco di transiente, il Ca2+ decade lungo un decorso esponenziale, che termina

oltre la completa ripolarizzazione della membrana plasmatica. Anche nel miocardio il

transiente di Ca2+ viene in larga misura sostenuto dalla liberazione dello ione dal

reticolo sarcoplasmatico (RS).

L’elemento sensibile al potenziale di membrana è un canale voltaggio dipendente per

I

il Ca2+ ad alta soglia, che trasporta la corrente . La denominazione

CaL

farmacologica di questo canale è DHPR (recettore per le diidropiridine), in quanto le

diitropiridine agiscono come suoi bloccanti.

Questi canali differiscono da quelli scheletrici anche per la mancanza del dominio del

piede, che ne media l’interazione con i RYR (recettori sensibili alla rianodina).

Conseguenzialmente alla mancanza di questo dominio, i canali RYR cardiaci (RYR2)

vengono attivati esclusivamente dall’aumento della concentrazione di Ca2+ nello

spazio giunzionale. Questo meccanismo è conosciuto come liberazione di calcio

indotta dal calcio (CICR).

Il Ca2+ riversato dal citoplasma all’apertura di un canale RYR2 conduce all’attivazione

di quelli adiacenti la CICR è un fenomeno autorigenerativo, che una volta innescato



dovrebbe avere dimensione indipendente dal segnale di Ca2+ che lo ha iniziato.

In contrasto con ciò che è appena stato detto,

l’ampiezza del transiente di Ca2+ e la forza di

contrazione da esso innescata, sono funzione

I .

continua dell’ampiezza di CaL

Questo paradosso è chiarito dall’osservazione che il

transiente di Ca2+ rappresenta la somma di eventi

microscopici quantali, derivanti dall’attività di unità

di rilascio del Ca2+ (CRU). Ciascuna di esse è

costituita dal raggruppamento di decine di RYR sulla

membrana del RS prospiciente a ciascun canale

Ca1.2.

L’ampiezza del transiente (globale) di Ca2+ dipende

dal numero di CRU reclutate ed è dunque correlato

I .

all’ampiezza di La modulazione di

CaL

quest’ultima rappresenta il primo livello di

regolazione della contrattilità. Nell’immagine a destra sono rappresentati gli elementi

di accoppiamento eccitazione-contrazione nel cuore.

Modulazione transiente di calcio ¿

Ampiezza deltrnsiente di Ca2+ ampiezza di I = variabile denominata guadagno

CaL

¿

dell’accoppiamento EC.

Il principale fattore che regola il guadagno dell’accoppiamento EC è la quantità di

I ,

Ca2+ contenuta nel lume dell’RS. A parità di un aumento del Ca2+ si traduce

CaL

in un incremento dell’ampiezza del transiente di Ca2+ e della forza sviluppata.

Il riassorbimento del Ca2+ verso il lume reticolare è attuato da un trasporto attivo

primario, denominato SERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase), di cui

l’isoforma SERCA2 è espressa nel miocardio.

La costante di velocità di trasporto è proporzionale alla concentrazione di Ca2+

citosolico, inoltre l’attività di SERCA2 è aumentata da fosforilazione dipendente dalla

proteinchinasi A (PKA) e, quindi, da tutti i recettori che attivano questa chinasi.

La modulazione di SERCA2 da parte della PKA e del Ca2+ è indiretta: questi fattori

promuovono la dissociazione da SERCA2 del fosfolambano (PLB, una proteina

inibitoria che limita la funzione di trasporto di SERCA2).

L’espulsione del Ca2+ dalla cellula avviene attraverso due meccanismi:

- L’antiporto NCX NCX (antiporto sodio/calcio) è un antiporto attivo secondario



che scambia 1 Ca2+ con 3 Na+. Ciò rende NCX elettrogenico e sensibile al

potenziale di membrana

- Una Ca2+-ATPasi del sarcolemma (PMCA) simile a SERCA è un trasporto



attivo primario ad affinità elevata, ma con flusso massimale limitato (=è sempre

attivata, ma sostiene una quota di trasporto del Ca2+ < 10%).

Omeostasi del calcio intracellulare

I trasporti del Ca2+ da parte di SERCA2 e NCX competono per il pool di Ca2+

citosolico. Le relative velocità di trasporto sono tali per cui, allo stato stazionario, circa

il 70% del Ca2+ presente in sistole viene ricaptato dall’RS. La quota espulsa dalla

cellula è uguale a quella entrata attraverso il sarcolemma il contenuto intracellulare



di Ca2+ rimane così costante.

- Se il flusso attraverso SERCA2>NCX quota Ca2+ intracellulare>quota Ca2+



espulsa dalla cellula la cellula guadagna Ca2+



- Se il flusso attraverso NCX>SERCA2quota Ca2+ espulsa>quota Ca2+

intracellulare

Le alterazioni del bilancio dei flussi di Ca2+ fra i compartimenti riguardano la

transizione tra stati di maggiore o minore contrattilità. Quando un nuovo stato è stato

raggiunto, un meccanismo omeostatico ha il compito di stabilizzarlo (flusso netto

nullo). Questo meccanismo comprende: I .

- La regolazione a feedback negativo dell’ingresso di Ca2+ attraverso CaL

- La dipendenza dell’attivazione dei RYR2 dal contenuto di Ca2+ nel RS.

- La dipendenza della funzione SERCA2 e NCX dalle concentrazioni di Ca2+ nel

citosol.

Meccanismi cellulari di modulazione della forza di contrazione

1. La forza massima sviluppata dal muscolo dipende

dalla lunghezza iniziale della fibra. Tale dipendenza

viene descritta nella legge di Frank-Starling: la

pressione massima sviluppabile nel ventricolo è

direttamente proporzionale al volume che la camera

acquisisce al termine della diastole (precarico).

La pendenza della curva di Frank-Starling determina

il volume che il ventricolo raggiunge al termine

della sistole e descrive il limite funzionale del

miocardio (elastanza attiva massima Emax).

In breve: maggior riempimento atriale maggior



volume telediastolico maggiore distensione delle fibre maggiore forza di

 

contrazione sistole più forte maggiore gittata sistolica.

 

2. Il secondo tipo di meccanismo di controllo della forza si riferisce alla

modulazione dell’elastanza attiva massima. Il termine inotropo si riferisce a

questa modulazione, in quanto l’Emax può essere modulata attraverso:

- Variazioni della concentrazione di Ca2+ che innesca la contrazione (ampiezza

transiente di Ca2+);

- Variazioni della sensibilità dell’apparato contrattile al Ca2+.

Modulazione intrinseca o autoregolazione

- Effetto Anrep a un incremento del postcarico segue un aumento del transiente



di Ca2+ e, quindi, di Emax

- Effetto Bowditch l’aumento della frequenza cardiaca diminuisce il rapporto di



durata diastole/sistole, sfavorisce l’espulsione di Ca2+. Da ciò si evince che

l’Emax dipende anche dalla frequenza cardiaca.

Questi due effetti si osservano anche nel cuore isolato (denervato) e sono quindi

considerati proprietà intrinseche del miocardio.

Modulazione estrinseca

Il sn simpatico è responsabile della

modulazione estrinseca dell’elastanza

attiva massima (effetto inotropo) e della

velocità di rilasciamento (effetto

lusitropo) operata dai recettori

adrenergici B attraverso il sistema di

segnalazione cAMP-PKA. I siti di

modulazione dell’accoppiamento EC da

parte delle stimolazioni adrenergiche B

(in verde) e a (in blu) sono illustrate

nell’immagine a destra.

CICLO MECCANICO DEL CUORE

Ciclo cardiaco successione di eventi



meccanici che caratterizza l’attività del

cuore. Ogni ciclo cardiaco comprende

una sistole (“contrazione”) e una

diastole(“dilatazione”). Gli eventi

meccanici del ciclo cardiaco si verificano

contemporaneamente sia nel cuore

destro che in quello sinistro.

A una frequenza di 60bpm, la sistole ventricolare dura circa 0,4s, mentre la diastole

ventricolare 0,6s.

Negli ultimi due secondi della diastole ventricolare, si verifica la sistole atriale (che

inizia un nuovo ciclo).

Il ciclo cardiaco può essere rappresentato attraverso:

- Andamento temporale della pressione nelle cavità del cuore (diagramma delle

variazioni pressorie)

- La relazione tra le variazioni di pressione con quelle di volume nel ventricolo

(diagramma pressione-volume).

Osserva bene l’immagine in alto a destra (diagramma di Wiggers) e tornaci a volte

mentre prosegui con la lettura.

Sistole atriale

- Precede di poco l’inizio della sistole ventricolare

- Avviene quasi al termine della fase di riempimento ventricolare

- Nell’istante in cui avviene la sistole atriale la valvola atrioventricolare è aperta e

la pressione atriale è praticamente uguale a quella del ventricolo sottostante

(che è già quasi pieno di sangue)

- La sistole atriale produce un piccolo incremento della pressione, che

contribuisce alla distensione finale della camera ventricolare (che raggiunge

così un volume telediastolico “= Il volume presente all'interno del ventricolo al

termine della diastole”).

- Alla fine della contrazione atriale, il gradiente di pressione tra atrio e ventricolo

si inverte, provocando la chiusura della valvola atrioventricolare.

Sistole ventricolare

- Al termine della diastole, il ventricolo è pieno di sangue, la valvola aortica è

chiusa;

l’inizio della sistole determina inoltre la chiusura della valvola atrioventricolare.

- La contrazione del muscolo genera pressione con