COXIB: inibitori delle ciclossigenasi

Sviluppo degli inibitori selettivi della COX-2

La COX-2 è inducibile, mentre la COX-1 è costitutiva, in gran parte dei casi. COXIB sta per “inibitori della COX-2 selettivi”, e sono stati creati poiché inibendo la COX-2 si pensava che si riducessero gli effetti collaterali.

Scoperta e progettazione

Nel '96, grazie all'utilizzo dei raggi X, si riuscì a mettere in evidenza la tasca lipofila (dovuta ai 3 aa) che distingue le due isoforme:

• Isoleucina 523 diventa valina nella COX-2
• Un'istidina 513 diventa arginina nella COX-2
• Isoleucina 434 diventa valina nella COX-2

Ciò crea la tasca laterale che rende differenti le due isoforme. Da queste considerazioni partì la progettazione razionale di molecole per riempire meglio questa tasca addizionale, quindi avere molecole più selettive.

Identificazione del lead

• Composti con buona attività infiammatoria anche se in vitro non inibivano significativamente la COX
• Bassa gastrolesività
• Inibitori selettivi COX-2

Tra le prime molecole ci sono alcuni sulidi. Queste molecole, identificate con sigle, non sono mai entrate in commercio, ma sono state precursori per le molecole approvate. Da questi sulidi si è arrivati ai coxibs, che sono diarilderivati eterociclici.

Coxibs: caratteristiche e rischi

SAR SC 558 è sempre un precursore; possiamo vedere già la differenza in attività, abbiamo ancora una certa azione sulle COX-1 ma la differenza sostanziale sta nell'attività della COX-2 (IC50 molto molto bassa), quindi si possono usare concentrazioni tali da non avere attività sulle COX-1. La porzione sulfonammidica di questa molecola si lega alla tasca laterale, adiacente alla Val523 e da interazioni con l'Arg51 e Gln192. Non ha interazioni con Arg120.

Lo scaffold centrale è fondamentale, deve essere un eterociclo aromatico, il gruppo sulfonammidico (oppure può essere un solfone) è fondamentale per la selettività, è necessario perché funge da accettore di legame H donato da Arg e Gln. Sono fondamentali anche due anelli aromatici adiacenti poiché riescono a riempire la tasca laterale. Da questa struttura sono state fatte molte altre; l'anello centrale, come possiamo vedere, può cambiare in alcuni casi, però quasi sempre è un eterociclo a 5 atomi. Sull'anello, in posizione 4, può esserci un alogeno, un metossile o un trifluorometile.

Coxibs: gravi rischi cardiovascolari

Nella fase post-commercio si è visto che il problema principale di tali farmaci era la cardiotossicità. Il fatto che siano selettivi, da una parte, permette di evitare gastrolesività, ma la COX-2 è costitutiva a livello dell'endotelio dei vasi, e tale fenomeno porta alla sintesi di PGI2, che sono fattori che contribuiscono a controbilanciare l'effetto dei trombossani (mantengono l'omeostasi quindi). Ciò porta a una maggiore frequenza di trombi, portando a ictus e infarti. Questo si è verificato soprattutto in Nord America, dove la legislazione è più aperta con farmaci acquistabili senza ricetta e anche in supermercati e parafarmacie. Inoltre, le persone nordamericane sono spesso obese ed hanno un volume di distribuzione più alto, e ciò fa sì che il dosaggio sia più alto, aumentando gli effetti collaterali.

Viene emesso quindi un FDA Alert, ovvero un comunicato di attenzione su tali farmaci. Il Rofecoxib viene subito ritirato, seguito da altri farmaci. Il Celecoxib non viene ritirato, però vi è un FDA Alert su tale farmaco. Il loro uso si è molto ridotto quindi.

Aumento dei rischi cardiovascolari

• Effetti associati alla classe
• Non tutti i pazienti evidenziavano questi effetti collaterali
• Causa (ipotesi): sbilanciamento