Terapia delle patologie acido peptiche

GASTRINA

Paracrino3. dove il mediatore responsabile è l'ISTAMINA: descrive l'azione di un mediatore rilasciato da una cellula che agisce nelle immediate vicinanze, senza passare attraverso una distribuzione sistemica Cellule parietali a livello della parte dello stomaco. Sono presenti sia neuroni afferenti che neuroni efferenti. Nella cellula parietale sono presenti recettori muscarinici per l'acetilcolina, in particolare M poiché la mediazione3 nervosa è ad opera dell'acetilcolina. Sono presenti dei recettori H per l'istamina e i recettori CCK per la2 2 gastrina.

Cellule enterocromaffino-simili o ECL deputate al rilascio di istamina (mediatore paracrino) e sono in prossimità delle cellule parietali.

Cellule G localizzare prevalentemente a livello dell'antro. Sono deputate in maniera specializzata alla sintesi di gastrina (mediatore endocrino) che viene rilasciata in circolo per poi arrivare allo stomaco.

Cellule DEfferenze vagali vanno a

determinare il rilascio di acetilcolina che va ad attivare, tramite il recettore M , le3-cellule parietali. A seguito dell’eccitazione si ha la comparsa della corrente Cl in uscita, potenziamento della+corrente K in uscita e induzione di una massiccia trasposizione delle pompe protoniche dal citoplasma allamembrana apicale con produzione di HCl = fase cefalica dovuta alla mediazione nervosa.

La mediazione nervosa può anche essere dovuta al fatto che si inizia ad ingerire cibo. La distensione causatadal bolo alimentare attiva i neuroni afferenti che vanno a modulare i medesimi circuiti per il rilascio diacetilcolina.

Per azione dell’acetilcolina si può avere, anche, l’attivazione delle cellule enterocromaffino-simili a rilasciareistamina (mediatore paracrino). L’istamina si andrà poi a legare ai recettori H presenti sulle cellule parietali,2promuovendo l’attivazione di queste cellule e la sintesi e la liberazione di HCl nel lume

ghiandolare = attivazione indiretta delle cellule parietali. L'acetilcolina della fase cefalica è liberata per la distensione gastrica, la presenza nel lume gastrico di amminoacidi e ioni calcio; quindi l'acetilcolina stimola la cellula G a produrre gastrina. La gastrina, prodotta dalle cellule G, va nel torrente ematico per poi raggiungere lo stomaco dove attiva direttamente le cellule parietali tramite legame col recettore e le cellule enterocromaffino-simili con conseguente produzione di istamina che si lega agli H sulla cellula parietale attivando indirettamente la produzione di HCl.

Tra i mediatori che stimolano le cellule G ci sono il GRP (peptide rilasciante la gastrina) e l'acetilcolina.

MECCANISMI INIBITORI

- ISTAMINA: la cellula enterocromaffino-simile esprime il recettore H per l'istamina, quindi più istamina è prodotta, più si andrà a legare al recettore H determinando un feedback negativo inibendo il rilascio.

istamina stessa• Il pH si abbassa e quando il pH gastrico raggiunge valori < 3 entrano in gioco le cellule D che sono SOMATOSTATINA deputate alla sintesi ed al rilascio di somatostatina. La si lega ai suoi recettori SST 2 ed agisce:

• Inibendo il rilascio di istamina
• Inibendo l'attivazione delle cellule G
• Inibendo il rilascio di gastrina
• Inibisce l'attivazione delle cellule parietali andandosi a legare ai recettori specifici presenti sulle cellule

Le cellule D possono essere stimolate anche da efferenze nervose, così che il sistema si riporta in equilibrio.• La mucosa gastrica è mantenuta da tutta una serie di fattori secreti dal muco e dalle prostaglandine = serve a controbilanciare i potenziali danni delle cellule della mucosa ad un'eccessiva quantità di HCl.

PROSTAGLANDINE

Le , in particolare la E , determinano l'attivazione del proprio recettore EP sulla 2 3 cellula parietale → inibizione della pompa protonica e quindi

inibizione della produzione e del rilascio di HCl. Oltre a questo, le prostaglandine e gli altri fattori (prodotti da altre cellule dello stomaco), presiedono ad un corretto mantenimento dell'omeostasi della mucosa.

FARMACI per le patologie acido-peptiche

1. ANTIACIDI: sono basi che trovandosi nel lume gastrico formano sale e H2O neutralizzando l'acidità. Questi farmaci non interferiscono, e quindi non inibiscono direttamente, con la secrezione di HCl.
2. ANTAGONISTI DEL RECETTORE H dell'ISTAMINA: antagonisti competitivi dei recettori H per l'istamina. Esplicano la loro azione inibendo la secrezione di HCl (selettivi) = l'istamina rilasciata si lega meno ai recettori H2 e continuerà a legarsi ai recettori H1.
3. INIBITORI della POMPA PROTONICA.
4. Altri: possono essere i farmaci analoghi sintetici delle prostaglandine o composti come il bismuto colloidale che, una volta assunti per via orale, precipitano sulla mucosa formando una barriera protettiva.

sorta di veloche protegge la mucosa dall'acido determinando un'azione di barriera¹⁰³¹. FARMACI ANTIACIDI Composti basici che neutralizzano l'acido presente nel lume gastrico senza interferire direttamente con la sua produzione a livello della cellula parietale. Basi che reagiscono con l'acido cloridrico determinando la formazione di un sale più acqua. L'aumento del pH intra-gastrico inibisce la conversione del pepsinogeno a pepsina (pH > 5/5.5). A valori di pH superiori a 5 si riduce l'attività proteolitica della pepsina. Impiegati per alleviare i sintomi da ipersecrezione acida come nel caso di: dispepsia, malattia da reflusso gastro-esofageo e gastrite. Effetti dei farmaci antiacidi Sistemici: altamente solubili, vengono assorbiti e possono alterare il pH ematico ed urinario => alcalosi sistemica Non sistemici: scarsamente solubili, non vengono assorbiti nel tratto gastro-intestinale A base di magnesio: - Magnesio trisilicato (scarsamenteutilizzato)

• Magnesio carbonato
• Magnesio idrossido
• Magaldrato

A base di alluminio:

• Alluminio idrossido
• Algeldrato

A base di calcio (oggi utilizzati di rado):

• Calcio idrossido
• Calcio carbonato

Associazioni di farmaci antiacidi

• Magnesio idrossido + alluminio idrossido
• Magnesio idrossido + algeldrato
• Alluminio idrossido + magnesio trisilicato

Dimeticone attivato (simeticone): complesso di demetilpolisilossani ad attività surfattante; riduce il contenuto gastrico di gas e la pressione intragastrica => dato in associazione con algeldrato e magnesio idrossido. Derivati dell'acido alginico: composti schiumogeni che determinano la formazione di alginato di sodio che, galleggiando sul succo gastrico, funge da barriera meccanica al reflusso gastro-esofageo. Posologia Compresse o sospensione orale Le preparazioni fluide sembrano garantire una maggiore efficacia Da somministrare in presenza di sintomi o per la loro prevenzione anche 4 o più volte al

giorno

Effetti avversi dei farmaci antiacidi

Dovuti prevalentemente alla composizione chimica e ai dosaggi utilizzati:

• Sodio bicarbonato: alcalosi metabolica, nefrolitiasi, ritenzione idrica
• Sodio bicarbonato e calcio carbonato: liberazione di CO con conseguenti eruttazioni e distensione gastrica
• Calcio carbonato: ipersecrezione acida da rimbalzo e sindrome da latte e alcali (oggi poco frequente)
• Antiacidi a base di alluminio: stipsi, ipofosfatemia
• Antiacidi a base di magnesio: diarrea

Interazioni dei farmaci antiacidi

Alterando il pH gastrico possono:

• Interferire con l'assorbimento di altri farmaci
• Danneggiare il rivestimento gastroprotettivo di altri farmaci

Inoltre possono adsorbire altri farmaci quali tetraciclina, benzodiazepine e ranitidina

Interazioni dei farmaci antiacidi con altri farmaci

2. ANTAGONISTI DEI RECETTORI H dell'ISTAMINA

Antagonisti competitivi del recettore H delle cellule parietali. Farmaci anti-secretivi che riducono la secrezione acida sia

Basale sia stimolata da cibo o da influenze nervose e ormonali. La quantità totale di pepsinogeno secreto è ridotta proporzionalmente alla riduzione del succo gastrico; l'innalzamento del pH intra-gastrico riduce l'attività della pepsina.

Impiegati per il trattamento di:

• Ulcera gastrica e duodenale (efficaci anche nel contrastare le recidive)
• Malattia da reflusso gastro-esofageo
• Ulcera da FANS, sindrome di Zollinger/Ellison, esofagite da reflusso grave (di seconda scelta rispetto agli inibitori di pompa)
• Eradicazione di helicobacter pilori (seconda scelta vs inibitori di pompa)

Antagonisti H2:

• Cimetidina
• Famotidina
• Ranitidina
• Roxatidina
• Nizatidina

Diversa affinità recettoriale ma efficacia anti-secretiva simile: Famotidina > roxatidina > ranitidina = nizatidina > cimetidina

Effetto maggiore sulla secrezione acida notturna. Assorbiti rapidamente dopo somministrazione orale. Debole legame alle proteine plasmatiche.

La cimetidina esercita un potente effetto antiandrogenico che comporta: - Ginecomastia, diminuzione della conta spermatica, perdita della libido, impotenza (nei maschi) - (nelle femmine) [testo non fornito]

Galattorrea dovuta a iperprolattinemia

Analogamente ad altri antagonisti possono dare:

• Tolleranza
• Rimbalzo della secrezione acida

Ridotta efficacia nel controllo delle patologie per le quali è necessario mantenere un pH gastrico elevato per tempi prolungati. Interazioni con altri farmaci

Alterando il pH gastrico possono interferire con l'assorbimento di altri farmaci

Cimetidina:

• Inibisce le isoforme 1A2, 2C9, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 e riduce il flusso ematico nel fegato => interferisce col metabolismo di warfarin, teofillina, fenitoina, lidocaina, alprazolam, diazepam, carbamazepina, metoprololo, labetalolo, calcio antagonisti, sulfaniluree.