COXIB: inibitori delle ciclossigenasi

COX-1 è costitutiva, in gran parte dei casi. COXIB sta per

“inibitori della COX-2 selettivi”, e sono stati creati poiché

inibendo la COX-2 si pensava che si riducevano gli

effetti collaterali. Nel '96 grazie all'utilizzo dei raggi X si

riuscì a mettere in evidenza la tasca lipofila (dovuta ai 3

aa) che distingue le due isoforme:

-isoleucina 523 diventa valina nella COX-2

-un'istidina 513 diventa arginina nella COX-2

-isoleucina 434 diventa valina nella COX-2

Ciò crea la tasca laterale che rende differenti le due

isoforme.

Da queste considerazioni parti la progettazione razionale di molecole di riempire meglio questa tasca

addizionale, quindi avere molecole più selettive.

Identificazione del lead • Composti con buona attività infiammatoria anche se in

vitro non inibivano significativamente la COX

• Bassa gastrolesività

• Inibitori selettivi COX-2

Tra le prime molecole ci sono alcuni Sulidi. Ovviamente

queste molecole identificate con sigle non sono mai entrate

in commercio, ma sono stati dei precursori per le molecole

approvate. Da questi sulidi si è arrivati ai Coxibs che sono

degli diarilderivati eterociclici.

Coxibs: SAR SC 558 è sempre un precursore:

possiamo vedere già la differenza

in attività, abbiamo ancora una

certa azione sulle COX-1 ma la

differenza sostanziale sta

nell'attività della COX-2 (IC50

molto molto bassa), quindi si

possono usare concentrazioni tali

da non avere attività sulle COX-1.

La porzione sulfonammidica di

questa molecola si lega alla tasca

laterale, adiacente alla Val523 e da

interazioni con l'Arg51 e Gln192.

Non ha interazioni con Arg120.

Lo scaffold centrale è

fondamentale, deve essere un

eterociclo aromatico, il gruppo

solfonammidico (oppure può

essere un solfone)è fondamentale

per la selettività, è necessario perché funge da accettore di legame H donato da Arg e Gln. Sono fondamentali

anche due anelli aromatici adiacenti poiché riescono a riempire la tasca la laterale. Da questa struttura sono

state fatte molte altre:

l'anello centrale come

possiamo vedere può

cambiare in alcuni casi,

però quasi sempre è un

eterociclo a 5 atomi.

Sull'anello, in posizione 4

può esserci un alogeno, o

un metossile o un

trifluorometile.

Coxibs: gravi rischi cardiovascolari

Nella fase post-commercio si è visto che il problema principale di tali farmaci era la cardiotossicità. Il fatto che

siano selettivi da una parte permettono di evitare gastrolesività, ma la COX-2 è costitutiva a livello dell'endotelio

dei vasi, e tale fenomeno porta alla sintesi di PGI2 che sono fattori che contribuiscono a controbilanciare l'effetto

dei trombossani (mantengono l'omeostasi quindi) ciò porta ad una maggior frequenza di trombi portando ad

ictus e infarti, ciò si è verificato soprattutto in nord America (la legislazione in questi paesi è più aperta con

farmaci acquistabili senza ricetta e acquistabili anche in supermercati e parafarmacie, inoltre le persone nord

americane sono spesso obese ed hanno un volume di distribuzione più alto e questo fa si che il dosaggio sia più

alto avendo un aumento degli effetti collaterali). Viene immesso quindi un FDA Alert, ovvero un comunicato di

attenzione su tali farmaci, il Rofecoxib viene subito ritirato, seguito da altri farmaci. Il Celecoxib non viene ritirato

però vi è un FDA Alert su tale farmaco. Il loro uso si è molto ridotto quindi.

Aumento della percentuale di rischi cardiovascolari in pazienti trattati con inibitori selettivi della COX-2;

• Effetti associati alla classe

• Non tutti i pazienti evidenziavano questi effetti collaterali;

• Causa (ipotesi): sbilanciamento tra quantità di PGI2 (antiaggregante) e TXA2 (aggregante e protrombotico)

•

Prospettive Come possiamo vedere dal grafico vi è stato un

picco di caduta nell'uso di tali farmaci a causa dei

suoi effetti collaterali sulla maggior parte della

popolazione (non su tutti! Ovviamente dipende f da

predisposizione, dieta,...). Gli NSAID sono gli altri

farmaci non COXIB.

SINTESI CELECOXIB

Si parte dal 4-metil acetofenone che si fa reagire con trifluoro acetato di etile e metossido di sodio. Il metossido

strappa il protone del metile in alfa al gruppo carbonilico di partenza e si ha quindi un attacco sul carbonio

carbonilico del trifluoroacetato. Si forma un derivato alfa-beta insaturo, butan-3-dione che si fa reagire con un

derivato solfonamidico che ha in para un’idrazina (porzione nucleofila) insieme ad alcol e Hcl, abbiamo quindi un

elettrofilo e un nucleofilo bidentato ed un elettrofilo bidentato, il gruppo più esterno è più nucleofilo che

interagisce con la posizione più accessibile formando la base di Shift, poi avviene l'altro attacco nucleofilo, la

catalisi acida permette la reazione poicé rende più elettrofilo il C carbonilico. La formazione del ciclo aromatico

sposta la reazione a destra.

SINTESI ROFECOXIB

Si parte dal tioanisolo che viene fatto reagire con aceile cloruro e AlCl3, acido di Lewis (diclorobenzene è il

solvente, molto importante per queste reazioni poiché un altro solvente potrebbe portare l'idrolisi dell'acido di

Lewis) , avviene una Friedel Crafts (il tioanisolo orienta in para, si preferisce la para per questioni steriche) . Per

avere solfoni o solfossidi da tioeteri si tratta con peracidi (in questo caso acqua ossigenata) con un catalizzatore

al tungsteno. “Aliquat 336” è una miscela di sali quaternari che è un catalizzatore a trasferimento di fase,

permette il passaggio nella fase organica di composti polari. Dopo di che la reazione con bromo in acido acetico

ci porta a formare il bromo derivato terminale che reagisce con il sale sodico dell’acido fenilacetico per produrre

un estere (un altro modo per fare gli esteri è appunto salificare la funzione acida e farlo reagire con un elettrofilo

opportuno). Il sintone generato si fa reagire con diisopropilammina (base molto ingombrata cosi non si

comporta da nucleofilo) che strappa il protone del carbonio in alfa al carbonile(quello vicino al benzene che

stabilizza la il carbanione) formando l'anello.

Inibitori COX-2 selettivi: Sulidi (arilsolfonammidi)

Nimesulide (Aulin)

Lanciata in Italia (1985) che ne copre il 60% del consumo mondiale. Ritirata dal commercio in

diversi paesi per sospetta epatotossicità. La EMA ha fatto degli studi ed ha stabilito che gli

effetti collaterali a livello epatico erano equivalenti agli altri farmaci FANS e per questo è stata

reintrodotta in terapia però con Ricetta Non Ripetibile.

PARACETAMOLO (Acetaminofene) Poiché non ha effetti gastrici e

antiaggregante piastrinico si può

somministrare ai neonati. Se si ragiona solo

sul modello COX1-2 non si può spiegare la

sua attività. E’ stato postulato l’esistenza di

una COX-3 di cui ancora non si è accertata

l’esistenza. Oppure si ritiene che interagisce

con la tirosina che innesca il meccanismo

radicalico. Potrebbero essere vere entrambi

me ipotesi. In sintesi non si sa come funzioni. La porzione fenolica (sufficientemente

nucleofila) gli permette di andare incontro

a reazioni di fase 2 (glucurono-

coniugazione ). Oppure può andare

incontro a reazioni di fase 1 (queste sono il

problema) in cui c’è la formazione di

derivati N-idrossilati. In questo caso per

riarrangiamento si forma un composto a

struttura chinoide, queste in generale

posso dare problemi sia se funzionano da

antiossidanti (formano radicali liberi) e

danno reazioni redox. Possono inoltre

reazioni di sostituzione nucleofila con acidi

nucleici o proteine ( per esempio possono

coniugarsi con le aldeidi e dare derivati

tossici). Per tali motivi il paracetamolo può dare tossicità epatica soprattutto in pazienti con insufficienza renale

perché tali metaboliti non sono velocemente escreti e possono accumularsi.

FANS che rilasciano NO

Necessità: FANS con ridotti effetti collaterali gastrici

Razionale: NO: proprietà simili alle PG nella mucosa gastrica (citoprotezione)

Incorporare una porzione che rilascia NO alla struttura di un FANS

Nitroaspirine (NO-NSAIDs): Il FANS è legato, mediante uno spacer, alla porzione rilasciante NO

Vi sono molecole in studio che combinano l'azione dei fans con io rilascio di NO, per avere farmaci che abbiano

meno effetti a livello gastrico (NO da citoprotezione a livello gastrico, inoltre avendo un'azione vasodilatante

possono essere utili nei trombi) Rilascio di NO prolungato e lento: non si ha una rapida

vasodilatazione ma una modulazione più fisiologica

Un esterasi scinde il legame con la parte che ha un'azione

antiinfiammatoria con la parte che contiene il gruppo che rilascia

NO.

Hanno effetti interessanti:

Gastro-tossicità: Non causano effetti GI nonostante l’inibizione della

sintesi dei prostanoidi

Effetto antiinfiammatorio ed antiaggregante: Maggiore rispetto al

FANS iniziale

Altre applicazioni dei FANS. Cancro

Dati sperimentali ed evidenze cliniche rilevano la significativa diminuzione dell’incidenza di tumori associata ai

FANS

• Up-regulation delle COX-2 sono iperespressi in diversi tipi di tumore;

• Ruolo pro-neoplastico delle COX-2:

Le PG modulano: apoptosi, migrazione cellulare; apoptosi

Artrite reumatoide

Affezione che riguarda le articolazioni più piccole degli arti (falangi,...), la prima parte della patologia è

asintomatica dopodiché diventa un problema piuttosto serio con un dolore costante. Non si cura dalla patologia

ma si usano farmaci per miglioare la vita al paziente. I farmaci antireumatici sono pochi (disease-modifying

antirheumatic drugs (DMARDs)) e possono essere Piccole molecole o Farmaci biologici (anticorpi). Per quanto

riguarda le piccole molecole ci sono una serie di farmaci:

Sali d''oro Molecole vecchie, somministrate in

sospensioni somministrate per via

sottocutanea. Hanno un oro

monovalente. Robert Koch scroprì

che tali molecole potevano essere

usate nella tubercolosi ma avevano

attività anche nell' AR. La crisoterapia

(trattamento con oro) è molto

utilizzata ancora.

Effetti farmacologici

Anti infiammatori ed immunosopressivi

Soppressione IL-1

 Modulazione della proliferazione dei linfociti (effetto più importante)

 Inibizione della produzione di PGE2

 Induzione alla produzione di NO



Tra i farmaci più utilizzati ed efficaci nel trattamento della artrite reumatoide

Effetti collaterali (sono metalli pesanti quindi danno pro