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COXIB: inibitori delle ciclossigenasi Appunti scolastici Premium

Appunti su "COXIB" completa si sintesi dei farmaci basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Sbardella dell’università degli Studi di Salerno - Unisa, Facoltà di Farmacia, Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Chimica farmaceutica e tossicologia docente Prof. G. Sbardella

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PARACETAMOLO (Acetaminofene) Poiché non ha effetti gastrici e

antiaggregante piastrinico si può

somministrare ai neonati. Se si ragiona solo

sul modello COX1-2 non si può spiegare la

sua attività. E’ stato postulato l’esistenza di

una COX-3 di cui ancora non si è accertata

l’esistenza. Oppure si ritiene che interagisce

con la tirosina che innesca il meccanismo

radicalico. Potrebbero essere vere entrambi

me ipotesi. In sintesi non si sa come funzioni. La porzione fenolica (sufficientemente

nucleofila) gli permette di andare incontro

a reazioni di fase 2 (glucurono-

coniugazione ). Oppure può andare

incontro a reazioni di fase 1 (queste sono il

problema) in cui c’è la formazione di

derivati N-idrossilati. In questo caso per

riarrangiamento si forma un composto a

struttura chinoide, queste in generale

posso dare problemi sia se funzionano da

antiossidanti (formano radicali liberi) e

danno reazioni redox. Possono inoltre

reazioni di sostituzione nucleofila con acidi

nucleici o proteine ( per esempio possono

coniugarsi con le aldeidi e dare derivati

tossici). Per tali motivi il paracetamolo può dare tossicità epatica soprattutto in pazienti con insufficienza renale

perché tali metaboliti non sono velocemente escreti e possono accumularsi.

FANS che rilasciano NO

Necessità: FANS con ridotti effetti collaterali gastrici

Razionale: NO: proprietà simili alle PG nella mucosa gastrica (citoprotezione)

Incorporare una porzione che rilascia NO alla struttura di un FANS

Nitroaspirine (NO-NSAIDs): Il FANS è legato, mediante uno spacer, alla porzione rilasciante NO

Vi sono molecole in studio che combinano l'azione dei fans con io rilascio di NO, per avere farmaci che abbiano

meno effetti a livello gastrico (NO da citoprotezione a livello gastrico, inoltre avendo un'azione vasodilatante

possono essere utili nei trombi) Rilascio di NO prolungato e lento: non si ha una rapida

vasodilatazione ma una modulazione più fisiologica

Un esterasi scinde il legame con la parte che ha un'azione

antiinfiammatoria con la parte che contiene il gruppo che rilascia

NO.

Hanno effetti interessanti:

Gastro-tossicità: Non causano effetti GI nonostante l’inibizione della

sintesi dei prostanoidi

Effetto antiinfiammatorio ed antiaggregante: Maggiore rispetto al

FANS iniziale

Altre applicazioni dei FANS. Cancro

Dati sperimentali ed evidenze cliniche rilevano la significativa diminuzione dell’incidenza di tumori associata ai

FANS

• Up-regulation delle COX-2 sono iperespressi in diversi tipi di tumore;

• Ruolo pro-neoplastico delle COX-2:

Le PG modulano: apoptosi, migrazione cellulare; apoptosi

Artrite reumatoide

Affezione che riguarda le articolazioni più piccole degli arti (falangi,...), la prima parte della patologia è

asintomatica dopodiché diventa un problema piuttosto serio con un dolore costante. Non si cura dalla patologia

ma si usano farmaci per miglioare la vita al paziente. I farmaci antireumatici sono pochi (disease-modifying

antirheumatic drugs (DMARDs)) e possono essere Piccole molecole o Farmaci biologici (anticorpi). Per quanto

riguarda le piccole molecole ci sono una serie di farmaci:

Sali d''oro Molecole vecchie, somministrate in

sospensioni somministrate per via

sottocutanea. Hanno un oro

monovalente. Robert Koch scroprì

che tali molecole potevano essere

usate nella tubercolosi ma avevano

attività anche nell' AR. La crisoterapia

(trattamento con oro) è molto

utilizzata ancora.

Effetti farmacologici

Anti infiammatori ed immunosopressivi

Soppressione IL-1

 Modulazione della proliferazione dei linfociti (effetto più importante)

 Inibizione della produzione di PGE2

 Induzione alla produzione di NO

Tra i farmaci più utilizzati ed efficaci nel trattamento della artrite reumatoide

Effetti collaterali (sono metalli pesanti quindi danno problemi)

Nel 35% dei pazienti (interruzione della terapia)

 Gravi rush cutanei, eruzioni mucocutanee

 Glomerulonefropatia

 Trombocitopenia, granulocitopenia anemia aplastica (rare ma gravi)

Meccanismo d'azione: non completamente noto

Il tiolato d’oro subisce scambio di ligando con peptidi ricchi di cisteina (glutatione, metalloproteine, albumina):

shuttle thiol model

Ipotesi:

• Inibizione diretta della risposta immunitaria

• Inibizione del rilascio della HMCB1 (high mobility group box chromosomal protein 1) proteina legata alla

mobilità

Metotrexato: analogo dell’ acido folico

Potente antagonista competitivo dell’acido folico per la DHFR

• Farmaco di scelta nel trattamento della artrite reumatoide

• Efficace, rapido effetto (6-8 settimane), relativamente sicuro

• Attività antireumatica: l’inibizione della DHFR nei linfociti B ne blocca la

proliferazione

• Effetti collaterali: grave mielosopressione , trombocitopenia e danni al tessuto GI:

• Altri Usi (EV e PO): leucemia linfoblastica acuta; coriocarcinoma; linfomi non Hodgkin e altri tumori solidi.

Morbo di Crohn

Sulfasalazina (Azulfidina, Salazopirin)

Uso: morbo di Crohn , colite ulcerativa, artrite reumatoide (in associazione con MTX)

Meccanismo per l’attività antireumatica: non chiaro

Antimalarici (4-amminochinoline)

Clorochina (Aralen) Idrossiclorochina (Plaquenil)

Uso: gli effetti compaiono generalmente dopo 2-4 mesi ( il MTX è più rapido)

• Artrite reumatoide (in associazione con MTX e sulfasalazina)

• Artrite causata dalla malattia di Lyme (patologia causata da una zecca)

• Lupus eritematoso sistemico

Meccanismo per l’attività antireumatica:

• Non associato all’attività antimalarica

• Proprietà immunosopressive (non chiaro il meccanismo)

• Accumulo nei vacuoli con aumento del loro pH

• Alterazione del normale processo di presentazione dell’antigene

Effetti collaterali: farmaci generalmente ben tollerati: Tossicità corneale e renale

Gotta Il danno è causato dall'accumulo di acido

urico che può derivare da varie situazioni (ad

esempio una dieta ricca di proteine,...)

Metabolismo acido urico Dovrebbero essere elimitati per via

renale ma vi è un riassorbimento ad

opera di una proteina che porta poi

all'accumulo.

Trattamento degli attacchi acuti

Riduzione dell’infiammazione

FANS, Steroidi, Colchicina

Trattamento della gotta cronica

Riduzione dei livelli serici di urato

Farmaci che aumentano l’escrezione (uricosurici)

• Probenecid, Sulfinpirazone

Farmaci che ne diminuiscono la sintesi

• Allopurinolo

Colchicina: scoperta e proprietà

Estratta dal Colchicum Autumnale. Si lega alla tubulina,

non trova impiego come antitumorale però.

Viene usato come immunosoppressore.


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AUTORE

max-92_

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+1 anno fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Salerno - Unisa
A.A.: 2016-2017

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher max-92_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Salerno - Unisa o del prof Sbardella Gianluca.

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