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Reazione di eliminazione con alogenuri secondari o terziari
Utilizzando alogenuri secondari o terziari, la reazione di eliminazione può competere poiché lavoriamo in presenza di una base forte. Come elettrofili possono essere usati alogenuri alchilici o epossidi. Enolati di acidi possono essere generati.
La pKa dei protoni di un carbonio in α al carbonio di un acido ha un valore confrontabile con quella di un estere. Per cui, in presenza di 2 equiv. di base, si ottiene l'enolato. La reazione con un alogenuro alchilico seguita a trattamento acido porta all'acido sostituito. La reazione è analoga alla formazione di un enolato di un estere, alchilazione e idrolisi. È quindi più semplice da un punto di vista operativo e la reazione di condensazione non compete.
Esercizio: proporre delle vie sintetiche per i seguenti composti partendo sia da un acido che da un estere e da un alogenuro alchilico con 5 o meno atomi di carbonio. Composti: malonati, acetoacetati, cianoacetati, dietilmalonato.
Etilacetoacetato Etilcianoacetato
In questi derivati la presenza di due gruppi elettron attrattori rende i protoni del carbonio metinico o metilenico particolarmente acidi e reattivi nella formazione di enolati. Questi protoni hanno una pKa= 10-14.
Reazioni di alchilazione con reagenti contenenti metileni attivati
In questo caso l'enolato che si forma è il prodotto cineticamente etermodinamicamente favorito. Inoltre la reazione richiede condizioni molto meno estreme, si usa una base molto meno forte (NaOEt).
In presenza di un eccesso di base si ottiene la doppia sostituzione
Se si utilizzano α-ω-dialoalcani in presenza di un eccesso di base si possono ottenere cicloacani (anelli da 3 a 6 atomi).
Anche la presenza di un gruppo fenile riesce ad attivare un metilene consentendo l'ottenimento di α-chetoni e esteri
Esercizio: Come preparereste i seguenti composti utilizzando un alogenuro alchilico e un derivato con metileni attivati?
Decarbossilazione di funzioni
carbossiliche in β a gruppi carbonilici
La presenza di due gruppi attivanti rende i protoni metilenici più acidi e quindi reattivi e elimina problemi di regiochimica o reazioni collaterali
La formazione di uno dei due enolati in modo selettivo sarà difficile come pure sarà difficile evitare la polialchilazione
La formazione di uno dei due enolati in modo selettivo è ovvia ma rimane la funzione esterea nel prodotto
Cosa possiamo fare se in realtà vogliamo il prodotto mono funzionalizzato?
Fortunatamente la funzione esterea decarbossila facilmente per semplice riscaldamento in acido diluito
Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici
Idrolisi acida
L’acido carbossilico che si forma ha una funzione C=O in posizione β che facilita la rimozione di CO in ambiente acido grazie alla formazione di un enolo. Il processo può avvenire sia con l’intervento dell’H O (2a) che per via intramolecolare
(2b)2L'enolo poi tautomerizza generando il chetone
Tautomeria
La stessa reazione può essere fatta con il dietilmalonato e l'etil ciano acetato, portando all'ottenimento di un estere o un nitrile
Idrolisi blanda
Idrolisi blanda
In questo caso si parla di ENOLATO EQUIVALENTE
Composti con metileni attivati che sono enolato equivalenti
Reagente Carbanione Enolato equivalente
Esempio: proporre una sintesi per il seguente composto utilizzando reagenti che abbiano fino a 7 atomi di carbonio
Decarbossilazione di beta-cheto acidi – importante trasformazione metabolica in processi biologici
Questo processo avviene a causa della intrinseca instabilità degli acidi carbossilici in β a una funzione carbonilica
Ciclo dell'acido citrico – metabolismo aerobico
Citrato Aconitato (2R,3S)-Isocitrato
Il citrato viene isomerizzato a isocitrato via formale eliminazione e addizione di acqua
Ossidazione della funzione alcolica a CO da parte del NAD+ produce un intermedio
β-chetoacido che decarbossila fornendo l’α-chetoglutarrato. β α(2R,3S)-Isocitrato -cheto acido -chetoglutarato Il meccanismo di decarbossilazione non è molto diverso da quello che abbiamo visto avvenire in soluzione. La perdita di CO porta alla formazione di un enolato che è stabilizzato dalla presenza di un catione Mn(II) presente nel sito attivo dell’enzima. Enolato α-chetoglutarato Protonazione dell’enolato porta ad ottenere il derivato carbonilico corrispondente. Addizioni Nucleofile di Enolati a Composti Carbonilici L’addizione di nucleofili all’ossigeno, azoto, zolfo a composti carbonilici è una reazione che avete già incontrato e studiato. Anche nucleofili al carbonio quali carbanioni (reagenti di Grignard, alchil litio) o gli enolati possono reagire con derivati carbonilici portando alla formazione di un nuovo legame C-C-C. Composto carbonilico Ione enolato Nuovo legame carbonio carbonio un elettrofilo unnucleofilo
Questa classe di reazioni viene chiamata Condensazione Aldolica o Condensazione di Claisen a seconda che l'elettrofilo sia un chetone/aldeide o un estere/tioestere
Condensazione aldolica base catalizzata
In ambiente basico si forma l'enolato. In ambiente acquoso la quantità di enolato presente è molto bassa poiché i protoni legati al carbonio in α al carbonile sono meno acidi di quelli dell'acqua di diversi ordini di grandezza.
Per cui nell'ambiente di reazione vi è un'elevata quantità di acetaldeide che può reagire con l'enolato, formando il nuovo legame carbonio-carbonio-carbonio
Infine l'alcolato risultante rimuove un protone dall'acqua producendo una β-idrossi-aldeide e rigenerando il catalizzatore OH-
β-idrossi aldeide prodotta ha ancora protoni acidi in α ad un carbonile: se l'OH- rimuove un altro protone, generando l'enolato corrispondente, sono
possibile duediverse reazioni: Condensazione con un'altra molecola di aldeide, ottenendo trimeri o oligomeri Eliminazione di H2O producendo un'aldeide α,β-insatura2La disidratazione del prodotto di una condensazione aldolica avviene conun meccanismo E1cbSi forma un doppio legame coniugato con il gruppo carbonilico.Il meccanismo di eliminazione è diverso da quelli visti in precedenza (E1(E1 e E2)E2) perchévi è inizialmente la formazione di un carbanione, permessa dalla presenza della-funzione carbonilica. Inoltre il gruppo uscente è un OH , un gruppo uscente nonparticolarmente buono.Questo meccanismo viene chiamato eliminazione unimolecolare, base coniugata(E1cbE1cb).). Condensazione aldolica acido catalizzataIn ambiente acido si ha la formazione dell'enolo, un nucleofilo molto meno fortedell'enolato. Però l'ambiente acido rende il C=O un elettrofilo più forte, a causa dellaprotonazione.dell'ossigeno carbonilico Attivazione del carbonile
La deprotonazione porta alla β-idrossi aldeide
Il processo acido base è difficile da fermare a livello di β-idrossi aldeide. L'ambiente acido favorisce la reazione di eliminazione (E1 o E2)
Reazione Retroaldolica
La condensazione aldolica, indipendentemente dalla catalisi acida o basica è una reazione di equilibrio. Il processo inverso è denominato reazione retroaldolica
La facilità con cui questo processo avviene dipende da effetti sterici alle posizione α e β rispetto al carbonile.
Condensazione aldolica di chetoni
Chetoni enolizzabili e reattivi possono anch'essi fornire la condensazione aldolica anche se, molto spesso, i fattori sterici rendono la reazione inversa, la reazione retroaldolica, più favorevole.
La reazione può essere spostata a destra se si elimina acqua e si forma il derivato α,β-insaturo (condizioni acide).
’anellazione. L’applicazione più importante della condensazione aldolica di chetoni è l’anellazione intramolecolare di Robinson. Condensazione aldolica mista Molti prodotti βAldeide neutra ione enolato -idrossialdeide L’utilizzo di due aldeidi enolizzabili porta ad ottenere una complessa miscela di reazione; derivante dalla reazione di entrambi gli enolati con le due aldeidi (4 prodotti) e dai prodotti di eliminazione di acqua, i corrispondenti derivati α,β-insaturi (4 prodotti). Per rendere la condensazione aldolica mista un processo efficace dobbiamo utilizzare: • Un’aldeide che non sia enolizzabile • Uno specifico enolato • Un metodo enzimatico Aldeidi non enolizzabili: benzaldeide Come si forma il derivato α,β-insaturo? Se il chetone può formare solamente un enolato, la reazione procede agevolmente e si ottengono elevate rese di un singoloprodotto.(E)-1,3-Difenil-2-propen-1-one(Calcone)
L'addizione di un estere enolato ad un'aldeide o chetone è una variante della condensazione aldolica assistita da un acido di Lewis. Si ha produzione dell'enolato, l'addizione nucleofila al carbonile e la protonazione per fornire l'alcol.
Esercizio. Un carbanione derivato da un'immina o da un'ammide terziaria può anche reagire con un composto carbonilico. Quale è il prodotto maggioritario atteso dalle seguenti reazioni?
Un enzima, la fruttosio-fruttosio-1,6-difosfato aldolasi, FDP-FDP-aldolasi, può essere utilizzata come catalizzatore in sintesi organica. In particolare essa utilizza l'idrossiacetone fosfato come reagente nucleofilo, insieme ad altri reagenti elettrofili. La reazione fornisce in maniera stereospecifica due stereocentri, con completo controllo della stereochimica del processo. Il meccanismo della reazione prevede la coordinazione del diidrossi fosfato.
to con una base. Durante questa reazione, l'ester carbonylico reagisce con un'altra molecola di estere, formando un intermedio enolato. Successivamente, l'intermedio enolato subisce una reazione di eliminazione, generando un β-chetoestere. La condensazione di Claisen è una reazione molto importante in chimica organica, in quanto consente di sintetizzare composti β-chetoesterici, che sono precursors per la sintesi di una vasta gamma di composti organici.
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