Chimica organica - enolati

Tautomeria cheto-enolica e altre reazioni

C C-O enolochetoC C OHH O ++ - H- H C CC C O enolocheto C C Oenolato C CCarica negativadelocalizzata tra C e O 20Meccanismo della tautomeria cheto-enolica(ambiente acido):H O come nucleofilo idrato2H O come base enolo2 21S990 Meccanismo della tautomeria cheto-enolica(ambiente basico):Formazione di enolati a partire da composti carbonilici: 22S991 Enoli in biochimicaProcesso di glicolisi:Isomerizzazione di zuccheri mediante trasposizione della funzione carbonilica(D-glucosio fosfato a D-fruttosio fosfato)La reazione avviene via formazione diun endiolo acido-catalizzata (l’enzima CH OH2utilizza funzioni acide) H C OHO OVitamina C HO OH 23S991 Reazioni di racemizzazione di composti carboniliciSe un chetone enantiopuro viene trattato con un acido o una baseracemizza attraverso la formazione di un intermedio achirale, l’enoloLa racemizzazione è un processo entropicamente favorito, poiché laconcentrazione dell’enantiomero di partenza si dimezza durante

Il processo ∆G° ∆H° ∆H°= - T∆S° ; ca. 0∆ = − + = =S R ( x ln x x ln x ); x x 11 1 2 2 1 2 2∆ = − + = − = >S R ( ln ln ) R ln R ln 2 ( 0)1 1 1 1 12 2 2 2 2∆ = − ∆ = − = − °G T S RT ln 2 0.41 kcal/mol a 25 C 24S992 Reazioni di racemizzazione di composti carboniliciRacemizzazione dell’(R)-Thalidomidesedativo teratogenoAnche gli amminoacidi possono racemizzare con questo tipo dimeccanismo, anche se questo normalmente non avviene incondizioni fisiologiche 25S992 α-Alogenazione dei chetoniO O+ -X , H oppure OH2H XC CH HH HX = Cl, Br, ILa reazione porta alla sostituzione di uno o tutti gli H con X.Procede attraverso la formazione dell’enolo o enolato 26α-Alogenazione dei chetoni via enolato: condizionibasiche Formazione dell’enolatoAddizione elettrofila α-bromochetoneFormazione di un nuovoenolato (H più acido)Addizione elettrofila(Dibromo derivato)La monoalogenazione non

può essere ottenuta in condizioni basiche. La maggior reattività dei prodotti può essere sfruttata per la produzione di un aloformio (CHX)3.

27S993 Reazione dell'aloformio

L'α,α,α-triiodometilchetone reagisce con OH-. Si forma un intermedio α,α,α-triiodometiltetraedrico. L'carbanione è un gruppo uscente relativamente buono in queste condizioni di reazione. La protonazione del carbanione genera lo iodofomio.

28S994 α-Alogenazione dei chetoni via enolo: condizioni acide

Protonazione del chetone. Formazione dell'enolo (stadio lento). Addizione elettrofila. Br agisce da base e rigenera la funzione carbonilica.

29S995 α-Alogenazione dei chetoni via enolo: condizioni acide

Cosa accade se Br porta un attacco nucleofilo al carbonio carbonilico? Si genera una bromoidrinageminale che è instabile e rigenera la funzione carbonilica eliminando HBr. L'α-bromo-chetone enolizza più lentamente del

chetone non sostituito, quindi si può ottenere il prodotto monoalogenato. 30S995-6 Sintesi di enolati con basi forti

Se si vogliono utilizzare nucleofili diversi da un alogenuro si deve generare l'enolato in presenza di una base forte (pK ≈ 20-25). Generalmente si utilizzano solventi aprotici quali il THF (nel quale LDA è solubile). Con l'LDA si utilizza una base non nucleofila, con NaH si ottiene H2 come prodotto secondario 31S996 Sintesi di enolati con basi forti

Un enolato generato in queste condizioni è generalmente stabile.

H O H OH H H H

Solitamente si disegna un enolato con la carica localizzata sull'atomo di ossigeno:

L'ossigeno è più elettronegativo e quindi queste sono le forme di risonanza più significative

Cationi piccoli quali Li e K hanno maggior affinità per l'ossigeno che per il carbonio.

L'atomo di carbonio è più nucleofilo, e quindi è in questa posizione che le

reazioni avvegono preferenzialmente 32Cosa avviene se abbiamo un chetone non simmetrico?
Prodotto cinetico (minoringombro sterico)
Prodotto termodinamico(alchene più stabile)
Si possono formare due enolati: il primo è quello che si forma più velocemente (prodotto cinetico).
Il secondo è quello più stabile (prodotto termodinamico) (alchene tetrasostituito). Si forma principalmente se il sistema viene portato all’equilibrio. 

33S997 Prodotto cinetico vs. prodotto termodinamico
I protoni in posizione 6 sono meno ingombrati da un punto di vista sterico, per cui possono essere rimossi più facilmente se si utilizza una base stericamente ingombrata come l’LDA. Per cui, scegliendo le condizioni di reazione possiamo favorire la formazione del prodotto cinetico o del prodotto termodinamico. Se lavoriamo a bassa temperatura e con una base forte favoriamo il prodotto cinetico (diminuiamo l’energia dello stato di transizione); se lavoriamo a temperatura

più elevate, eccesso di chetone e con basi deboli favoriamo il prodotto termodinamico.

34S998 Prodotto cinetico vs. prodotto termodinamico

Controllo cinetico: base forte e ingombrata, bassa T

Controllo termodinamico: base meno forte e poco ingombrata, alta T

35S998 Esercizio: Razionalizzare la selettività di queste due reazioni.

Prodotto cinetico (meno ingombrato) (più stabile)

36S998 Reazione di un enolato con un alogenuro alchilico

Se si tratta un enolato con un alogenuro alchilico si ottiene il prodotto dialchilazione. La reazione procede con un tipico meccanismo S 2 se l’alogenuro è primario. Con alogenuri secondari e terziari i prodotti di eliminazione prevalgono poiché l’enolato è una base forte.

In realtà la reazione non si ferma a livello di mono alchilazione. Infatti l’enolato di partenza può agire da base e deprotonare nuovamente il prodotto mono-alchilato

37S999 Reazione di un enolato con

un alogenuro alchilico

Il nuovo enolato può nuovamente essere alchilato portando al derivato diachilato. Per cui si ottengono miscele di prodotti polialchilati.

In alcuni casi si possono ottenere selettivamente prodotti di mono-alchilazione.

Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un'alchilazione? Potete utilizzare composti organici fino a 8 atomi di carbonio e qualsiasi reagente inorganico.

X₂α CH₃

Alchilazione di un chetone via derivati enamminici

I problemi principali dell'alchilazione di composti carbonilici via formazione dell'enolato sono la polialchilazione e la scarsa regioselettività del processo.

Le ammine secondarie possono reagire con composti carbonilici generando un'enammina.

Alchilazione di un chetone: derivati enamminici

Le enammine sono nucleofili stabili, e possono reagire con alogenuri alchilici reattivi generando un ione imminio sostituito, che non ha più

carattere nucleofilo. Dopo idrolisi si ottiene il composto carbonilico di partenza mono-alchilato _42S1003 Alchilazione di un chetone: derivati enamminici

Il processo avviene solamente con alogenuri alchilici molto reattivi _43S1003 Carbanioni di chetimmine

Invece che un’enammina possiamo generare un carbanione di una chetimmina, che avrà un carattere nucleofilo maggiore. Molti chetoni condensano facilmente con ammine primarie come la cicloesilammina per generare l’immina corrispondente _44S1004 Carbanioni di chetimmine

Il trattamento dell’immina con un composto di Grignard genera un derivato molto simile ad un enolato, nel quale il metallo è probabilmente associato più fortemente con l’eteroatomo che con il α.carbonio in. In presenza di un alogenuro alchilico si ha la reazione di sostituzione _45S1004 Carbanioni di chetimmine

L’idrolisi porta alla rigenerazione della funzione carbonilica di partenza. L’anione di una chetimmina è un

utile nucleofilo poiché è stabile e regisce conelevate regioselezioni senza fornire prodotti di polialchilazione. Generalmente siottiene il prodotto di alchilazione al carbonio meno sostituito.

46S1005 Esercizio: I dimetil idrazoni possono essere usati al posto delle immine nellereazioni viste prima. Quale sarà il prodotto atteso dalla seguente serie direazioni? (il trattamento con sodio periodato idrolizza l’idrazone in condizioniblande)

O NNMe2Me NNH LDA2 2 NNMeNNMe 22 NaIOi-PrI 4O

47S1006 Carbanioni di immine ingombrate – enolati di aldeidiGli enolati delle aldeidi non hanno problemi di regiochimica nella reazione dialchilazione, ma sono molto reattivi e subiscono reazioni diautocondensazioneLa reazione di un aldeide con un’ammina primaria produce l’imminacorrispondente, che per trattamento con una base forte produce uncarbanione molto più stabile e meno tendente all’auto-condensazione

48S1006 Carbanioni di immine ingombrate

– enolati di aldeidi

Alchilazione e idrolisi acida che rigenera la funzione carbonilica di partenza

Possano anche essere usati reagenti di Grignard

Enolati di esteri e nitrili α

Il pK di un protone in di un estere (pK = 24-25) è 4-5 ordini di grandezzaa maggiore di quella di un chetone o un’aldeide (pK ca. 20).

Questo deriva dalla minore stabilizzazione dell’anione, poiché il sistema carbossilico è già parzialmente delocalizzato ancor prima della deprotonazione.

Una delle formule di risonanza pone una carica positiva sul carbonio carbonilico, aumentando per effetti α induttivi l’acidità dei protoni in

Una delle formule di risonanza pone la carica positiva sull’atomo di ossigeno estereo piuttosto che su quello carbonilico

Vi è comunque un elevato grado di stabilizzazione della carica negativa rispetto ad un alcano

Per i protoni legati al carbonio in α ad un nitrile,