Chimica organica - gli amminoacidi

Proprietà acido/base degli aminoacidi

Gli aminoacidi presentano proprietà acido/base a causa della presenza di gruppi funzionali ionizzabili. La forma zwitterionica (betaina) degli aminoacidi è una specie anfotera che può reagire sia con acidi che con basi.

La forma neutra degli aminoacidi è rappresentata dalla betaina, che reagisce con acidi per formare la forma anionica e con basi per formare la forma cationica.

Il pH isoelettrico degli aminoacidi è il valore di pH in cui è presente solo la forma betainica e l'aminoacido presenta il minimo di solubilità. Il pH isoelettrico può essere calcolato sommando i valori di pK₁ e pK₂ del gruppo carbossilico e del gruppo amminico.

La sintesi degli aminoacidi non è enantio-selettiva. Una delle sintesi più comuni è la sintesi di Strecker, che avviene tramite la reazione di un amminonitrile con NH₃ e HCN.

Un'altra sintesi comune è la sintesi di Hell-Vohlardt-Zelinsky, che evita la poli-alchilazione del gruppo amminico.

EFFETTO ELETTRON ATTRATTORE DEL GRUPPO CARBOSSILICO NON E' UN BUON NUCLEOFILO, PER LA SINTESI DELLE 3-AMMINE MEGLIO UTILIZZARE IL GRUPPO AZIDICO (N )

SINTESI A.A. NON ENANTIO-SELETTIVA

2. SINTESI DI HELL-VOHLARDT- ZELINSKY (MECCANISMO)

OHO OPBr3 RR R BrOH Br Br2 HO O OONH H O BrR R3 2 RROH OH BrBrNH Br Br2 BrRac SINTESI A.A. NON ENANTIO-SELETTIVA

3. SINTESI DI ERLENMEYER (VIA AZA-LATTONI)

HO O OO RHN CHC OH R H N ON OHO BACIDO IPPURICO H O2HO OH O H OR 21) H2H N H2 +2) H /H O OHO NH2R Rac

PRINCIPI DI SINTESI ASSIMETRICA

1. PER RISOLUZIONE: SEPARO IL RACEMO NEI SUOI 2 ENENTIOMERI

2. SINTESI ASIMMETRICA: RICORSO AD AUSILIARI O ACATALIZZATORI O A REATTIVI CHIRALI CHE "TRASFERISCONO" LA CHIRALITA' A COMPOSTI DI PARTENZA ACHIRALI

SINTESI A.A. ENANTIO-SELETTIVA

REAZIONE DI IDROGENAZIONE: ADDIZIONE DI H AD UN 2 DOPPIO LEGAME CATALIZZATA DA UN METALLO DI TRANSIZIONE H H REAZIONE IN FASE H2 ETEROGENEA NON ENANTIOSELETTIVA Pd (C) R R R R PER EFFETTUARE LA REAZIONE IN FASE OMOGENEA USO DEI SALI DI

METALLO CHE MI PORTANO INSOLUZIONE

CATALIZZATORE PIU' FAMOSO: CATALIZZATORE DI WILKINSON (TETRAKIS) + -[Rh(PPh₃)₃]

SINTESI A.A. ENANTIO-SELETTIVA

HRh-H Rh H Rh HH H H2Rh-H 2 2R RC CR R R R R R R R

ALTRI CATALIZZATORI CHIRALI

O PPh₂P P PPh₂O (R,R)-DIPAMP (R)-BINAP2+ [(R)-BINAP]Ru(OAc)[DIPAMP]RhL 2

SINTESI A.A. ENANTIO-SELETTIVA

R R H R HO O OP PHHN HN PHN2Rh Rh RhP P PHR R R2 2 2HR R R1 1 1R O PHN + RhH PH R2R1

SINTESI A.A. ENANTIO-SELETTIVA

HHPP HP ArArAr RhRh OH OO 2 HN CO CHNN 2 3HHH CO CHCO CH P 2 32 3

LA LIMITAZIONE NELL'USO DI QUESTI CATALIZZATORI COL RODIO E' CHE RICHIEDEDONO SUBSTRATI PARTICOLARI GRUPPO ELETTRONR 2 ATTRATTOREOR X EWATOMO CON GRUPPO 1 CARBONILICO PER COORDINARE IL METALLO

SINTESI A.A. ENANTIO-SELETTIVA

HHP HP ArArAr RhRh OH OO 2 HN CO CHNN 2 3HHH CO CHCO CH P 2 32 3

VELOCE

H PHPO HP ArAr Ar RhRh H O2 O HNH N H CO C N3 2H HH CO CH CO C P3 23 2

LENTA

SINTESI A.A. ENANTIO-SELETTIVA

SINTESI DELL'(S)-NAPROSSENE

HHCOOH H2 COOH[(S)BINAP]Ru(OAc)2O O

CITRONELLOLO HH2OH [(S)BINAP]Ru(OAc) OH2

CONDENSAZIONE CONTROLLATA A.A.A SECONDA DEL NUMERO DI A.A. PRESENTI IN UNA CATENA, LA STESSA VIENA DEFINITA IN MODO DIVERSO:

• A.A. <10 OLIGOPEPTIDI
• 10<A.A. >50 POLIPEPTIDI
• A.A. <50 PROTEINE

DUE STRATEGIE PER L'ALLUNGAMENTO DELLA CATENA:

• SINTESI IN SOLUZIONE
• SINTESI SU FASE SOLIDA

CONDENSAZIONE CONTROLLATA A.A.A.A. SONO MOLECOLE BIDENTATE:

PROBLEMA DELLA DIREZIONALITA' DELLA REAZIONE

PROBLEMA DELLA OLIGOMERIZZAZIONE SITO ELETTROFILO COOH

SITO NUCLEOFILO H N H2 R

SOLUZIONE: UTILIZZO DI GRUPPI PROTETTORI

CONDENSAZIONE CONTROLLATA A.A.O OH O OH

HH HO N H O N H

COOH R R1

H N H H N H H N H2 2 2

R R R1+ O OH

COOH HH O N HO N H

H N H2 R

R R1

CONDENSAZIONE CONTROLLATA A.A.

PROTEZIONE DEL GRUPPO AMMINICO COME URETANO O CARBAMMATO

PERDE IL SUO CARATTERE NUCLEOFILO

PERDE LE SUE CARATTERISTICHE BASICHE

E' NEUTRO

IL TALLONE D'ACHILLE E' L'INSTABILITA' INTRINSECA

DEL GRUPPO CARBAMMICO CHE

PORTA ALLALIBERAZIONE DI CO E DEL GRUPPO AMMINICO2O OR NH + R R R2 1 1X O N OHCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.NHO H N NHH N NH 2 22 2 GUANIDINAUREANH OO R1H N OH Cl OHO OH2 CLOROFORMIATOISOUREA ACIDO CARBONICO OO R R1N OCl Cl HCARBAMMATOFOSGENECONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.BOC= tert BUTILOSSICARBONILO O O OO O O O O O N N NBOC CARBONATO BOC AZIDEBOC O2 O OS N RX O N OHR NH2CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.BOC= tert BUTILOSSICARBONIL SBLOCCO+H HO OF C COOH3R RN O N OCH Cl2 2H HE 1CO2 OR NH R2 N OHHCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.FMOC= FLUORENILMETOSSICARBONILEpK =20aH O LABILE IN BASI PER LAPRESENZA DI UN PROTONEO ACIDO CHE PUO’Cl FACILMENTE DARE UNAREAZIONE DI ELIMINAZIONEDI TIPO 2FMOC-ClCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.FMOC= FLUORENILMETOSSICARBONILE SBLOCCONHH EO 2 R NH+ 2O RNH CO2DIBENZOFULVENECONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.CBZ= CARBOBENZILOSSILA DEPROTEZIONE AVVIENE PERCl IDROGENOLISIO GRUPPO MENO SENSIBILE AO CONDIZIONE ACIDE E BASICHECBZ-Cl R H /Pd (C)2NH H N R+ 2O O

CO2CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.Tert-BUTIL ESTERE: PROTEZIONE O OCOOH H SO2 4H N H + H N H2 2S 1NR RSBLOCCOO O COOHTFA H N H2H N H E2 1 RRCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.BENZIL ESTERE:CONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.ATTIVAZIONE GRUPPO CARBOSSILICO• EX SITU: ATTIVAZIONE DEL GRUPPO CARBOSSILICO CONUN GRUPPO USCENTE ABBASTANZA STABILE DA EVITARELA FORMAZIONE DI AZALATTONE, MA SENSIBILEALL’ATTACCO DA PARTE DI UN NUCLEOFILO: GRUPPOAMMINICO• IN SITU: MESCOLO CONTEMPORANEAMENTE LACOMPONENTE AMMINICA CON QUELLA CARBOSSILICA INPRESENZA DI UN AGENTE CONDENSANTE CHE FACILITALA FORMAZIONE DEL LEGAME PEPTIDICOCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.ATTIVAZIONE EX SITU: AZIDE O N3OCOOHH HP NCOB N H COB N H+ EtO 3OEtR ROR N N NN OHOCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.ATTIVAZIONE EX SITU: ANIDRIDE MISTA PIVALICAO OOCOOHH S a HNCOB N H COB N H O+ ClR RCARBONILE ATTIVATO VSL’ATTACCO DA PARTE DELGRUPPO AMMINICO O OHCOB N H OR CARBONILE POCO REATTIVO PERIMPEDIMENTO STERICO DOVUTOAL GRUPPO

tert-BUTILECONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.ATTIVAZIONE EX SITU: CARBONATO MISTOOCOOH O O OH S aNCOB N H + HCl O COB N H OR RIL GRUPPO AMMINICO NON ATTACCA IL CARBONILEDELL’ISOBUTILE PER MOTIVI ELETTRONICI: NON VI E’AMBIGUITA’ SUL SITO ELETTROFILO DA ATTACCARECONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.ATTIVAZIONE IN SITU:AGENTI CONDENSANTI SONO COMPOSTI IN GRADO DIATTIVARE IL GRUPPO CARBOSSILICO ANCHE IN PRESENZADI UN NUCLEOFILO PERMETTENDO LA FORMAZIONE DELLEGAME PEPTIDICOAGENTI CONDENSANTI CARBODIIMMIDICIN C NDCCDICICLOESILCARBODIIMIDECONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.OO DCC R1H N R+ R NR OH 2 1 HDCUON NH HDCUCONDENSAZIONECONTROLLATA A.A.N O NHO C CR O NNR O HH R N H1O OR +1R N N NH H HSINTESI PEPTIDICA SU FASESOLIDAIN SOLUZIONE CI SONO NUMEROSI PROBLEMI DIPURIFICAZIONE DEL PRODOTTOLA SINTESI PEPTIDICA HA BASSA EFFICIENZA ATOMICASOLUZIONE: FASE SOLIDA3 FASI DI SVILUPPPO1. CARICAMENTO O ATTACCO AL SUPPORTO2. CRESCITA ITERATIVA3. SBLOCCOSINTESI PEPTIDICA SU FASESOLIDASUPPORTO

SOLIDO: POLIMERO ORGANICO OTTENUTO DALLA POLIMERIZZAZIONE INCROCIATA FRA STIRENE E DIVINIL BENZENE

1,4-DIVINILBENZENE

STIRENE

RESINA DI MERRIFIELD

SINTESI PEPTIDICA SU FASE SOLIDA

ATTIVAZIONE DEL SUPPORTO SOLIDO: REAZIONE DI CLORO METILAZIONE SUI RESIDUI FENILICI

CH

O/

HCl

Cl